Clinical Trial Results:
An Open-label, Multi-Center Phase 1b/2a Trial Investigating Different Doses of Sym004 in Combination with FOLFIRI in Patients with Metastatic Colorectal Cancer Progressing after First-Line Therapy
Summary
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EudraCT number |
2015-003047-19 |
Trial protocol |
ES |
Global end of trial date |
05 May 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Mar 2019
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First version publication date |
30 Mar 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Sym004-09
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02568046 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Symphogen A/S
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Sponsor organisation address |
Pederstrupvej 93, Ballerup, Denmark, 2750
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Public contact |
Chief Scientific Officer, Symphogen A/S, +45 88382600, info@symphogen.com
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Scientific contact |
Chief Scientific Officer, Symphogen A/S, +45 88382600, info@symphogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 May 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 May 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Objective of Dose-Escalation Phase (Phase 1b):
To determine the MTD and RP2D of Sym004 when administered by intravenous (IV) infusion every second week in combination with a standard dosing regimen of FOLFIRI to patients with locally advanced or metastatic colorectal cancer (CRC).
Primary Objective of Dose-Expansion Phase (Phase 2a):
To evaluate the antineoplastic effect of Sym004 when administered at the RP2D in combination with FOLFIRI to patients with locally advanced or metastatic CRC.
In January 2017, the trial was terminated during Phase 1b and enrollment was prematurely discontinued. The primary objective changed to assess the safety of the treatment combination; collection of data for secondary and exploratory objectives was omitted.
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Protection of trial subjects |
The potential to slow infusions, interrupt dosing, decrease the doses administered, and to discontinue administration of Sym004 in the event of specific AEs was outlined. In addition, steps to prevent infusion reactions and measures to intervene in the event of electrolyte imbalances and cutaneous toxicities were specified. Furthermore, prophylactic treatment for FOLFIRI-induced diarrhea and vomiting according to institutional standards was required.
Sym004 infusions were administered under the close supervision of an experienced physician in an environment where full resuscitation facilities were immediately available. At the end of each infusion, the IV line remained in place for at least 1 hour to allow administration of IV drugs, if necessary. Patients were carefully observed for a minimum of 2 hours following completion of the first administration of Sym004 and a minimum of 1 hour following completion of subsequent
administrations.
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Background therapy |
All patients received a standard dosing regimen of FOLFIRI. The standard regimen consists of Irinotecan (180 mg/m^2 IV, infused over 60-90 minutes) concurrently with Folinic Acid (400 mg/m^2 IV, infused over 120 minutes) followed by 5-FU (400 mg/m^2 IV bolus, then 2400 mg/m^2 infused over 46 hours). | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Mar 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 5
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
5
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
5
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From 65 to 84 years |
5
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The first patient was enrolled in March 2016. In January 2017, the trial was terminated early and enrollment was prematurely discontinued. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Male or female, 18 years of age at the time of informed consent. ECOG PS of 0 or 1. Histologically or cytologically confirmed, locally advanced or metastatic CRC documented to be without KRAS or NRAS gene mutations. Failed treatment for locally advanced or metastatic disease. Eligible for FOLFIRI. Measurable disease according to RECIST v1.1. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Sym004, 12 mg/kg + FOLFIRI | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level 1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
Sym004 was diluted in saline in an infusion bag prior to administration. The infusion had to be completed within 12 hours of preparation of the infusion bag.
All patients were given IV infusions of Sym004, administered every second week (Day 1 and Day 15 of each 28 day cycle ±2 days) through a peripheral line or indwelling catheter, and with the use of an infusion pump and an inline filter. Sym004 was dosed according to body weight. The allocated dose level was confirmed in writing by Sponsor or designee on an allocation form.
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Arm title
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Sym004, 9 mg/kg + FOLFIRI | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level -1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
Sym004 was diluted in saline in an infusion bag prior to administration. The infusion had to be completed within 12 hours of preparation of the infusion bag.
All patients were given IV infusions of Sym004, administered every second week (Day 1 and Day 15 of each 28 day cycle ±2 days) through a peripheral line or indwelling catheter, and with the use of an infusion pump and an inline filter. Sym004 was dosed according to body weight. The allocated dose level was confirmed in writing by Sponsor or designee on an allocation form.
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Period
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Sym004, 12 mg/kg + FOLFIRI | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level 1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
Sym004 was diluted in saline in an infusion bag prior to administration. The infusion had to be completed within 12 hours of preparation of the infusion bag.
All patients were given IV infusions of Sym004, administered every second week (Day 1 and Day 15 of each 28 day cycle ±2 days) through a peripheral line or indwelling catheter, and with the use of an infusion pump and an inline filter. Sym004 was dosed according to body weight. The allocated dose level was confirmed in writing by Sponsor or designee on an allocation form.
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Arm title
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Sym004, 9 mg/kg + FOLFIRI | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level -1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
Sym004 was diluted in saline in an infusion bag prior to administration. The infusion had to be completed within 12 hours of preparation of the infusion bag.
All patients were given IV infusions of Sym004, administered every second week (Day 1 and Day 15 of each 28 day cycle ±2 days) through a peripheral line or indwelling catheter, and with the use of an infusion pump and an inline filter. Sym004 was dosed according to body weight. The allocated dose level was confirmed in writing by Sponsor or designee on an allocation form.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Sym004, 12 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level 1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sym004, 9 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level -1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Sym004, 12 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level 1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | ||
Reporting group title |
Sym004, 9 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level -1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | ||
Reporting group title |
Sym004, 12 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level 1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | ||
Reporting group title |
Sym004, 9 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level -1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 non-overlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) |
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End point title |
Number of Participants With Adverse Events (AEs) by Nature, Severity, and Occurrence Measured From Baseline to End of Trial Participation, as Assessed by the Common Terminology Criteria for AEs (Version 4.03) (CTCAE v4.03). [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs were coded according to the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) classification. The incidence and type of AEs (e.g., treatment-emergent AE [TEAE]) were summarized according to MedDRA system organ classes and preferred terms. An AE was considered as treatment-emergent if it occurred after the first treatment administration. All safety analyses were conducted using the Full Analysis Set (FAS) population, defined as all patients who received at least 1 dose of trial treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
15 Months
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Because the trial was discontinued prematurely for business reasons, no formal efficacy analyses were conducted. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The adverse event data collection period was 15 months.
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Adverse event reporting additional description |
AEs were collected from the signing of informed consent and continued 1 month (i.e., at least 28 days) after the last administration of treatment (i.e., after both Sym004 and FOLFIRI were discontinued). After the decision was made to prematurely discontinue the trial, collection of AEs continued 1 month after the last administration of Sym004.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Sym004, 12 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level 1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 nonoverlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sym004, 9 mg/kg + FOLFIRI
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Reporting group description |
Phase 1b, Dose-Escalation: Dose Level -1 IMP: Sym004, a 1:1 mixture of 2 monoclonal antibodies (mAbs) which bind specifically to 2 nonoverlapping epitopes of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Background Therapy: FOLFIRI (standard regimen) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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09 Nov 2015 |
1. Increased the blood volume collected for the biomarker samples. A larger volume of blood, and subsequent plasma, was needed for biomarker analysis when using Next-Generation Sequencing (NGS).
2. Timing for collection of AEs and SAEs was extended to allow total safety surveillance to include analysis of unanticipated problems having to do with overall trial conduct. This would include any adverse effects that may occur from protocol-specific investigations at screening. |
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05 Aug 2016 |
1. Added additional dose levels to facilitate further exploration of the safety and tolerability of Sym004.
2. Initiated mandatory prophylaxis for diarrhea in Cycle 1 with potential to continue in later cohorts.
3. Modified the inclusion and exclusion criteria section to allow enrollment of patients who progressed > 3 months after last dose and to allow enrollment of patients treated with drugs that potentially could cause QT prolongation.
4. Removed Sym004 dose-adjustment for obese patients.
5. Clarification of biomarker testing from collected tumor biopsies and revision of the tumor marker section to only collect CEA.
6. Modified the statistical section to clarify the number of patients required and added relevant references.
7. Specified grading of adverse events when there are changes in severity. |
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22 Feb 2017 |
1. Explanation included for prematurely discontinuing trial enrollment.
2. Changed the visit schedule for treatment and follow-up to apply only until Sym004 has been discontinued.
3. Omitted collection of non-safety related assessments and modified the statistical section to further reduce the collection of data to information needed for safety reporting required by authorities.
4. Revised the AE/SAE reporting requirements for progression of disease. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
The trial was terminated as development of Sym004 in combination with FOLFIRI was discontinued. The primary objective changed to assess the safety of the treatment combination; collection of data for secondary and exploratory objectives was omitted. |