| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adults who require regular Red Blood Cell (RBC) transfusions due to Beta-Thalassemia |
| Soggetti adulti che richiedono trasfusioni regolari di globuli rossi (red blood cells, RBC) perché affetti da beta-talassemia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adults who require regular Red Blood Cell (RBC) transfusions due to a blood disorder that reduces the production of healthy Red Blood Cells. |
| Soggetti adulti che richiedono trasfusioni regolari di globuli rossi (RBC) perché affetti da una malattia ematica che riduce la produzione dei globuli rossi sani |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054658 |
| E.1.2 | Term | Thalassemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is:
- To determine the proportion of subjects treated with luspatercept plus BSC versus placebo plus BSC who achieved erythroid response, defined as >= 33% reduction from baseline in transfusion burden (units RBCs /time) with a reduction of at least 2 units, from Week 13 to Week 24. |
L'obiettivo primario dello studio è:
- Determinare la percentuale di soggetti trattati con luspatercept associato alla miglior cura di supporto (best supportive care, BSC) rispetto al placebo associato a BSC che ottengono una risposta eritroide, definita come riduzione >= 33 % rispetto al basale del carico trasfusionale (unità di RBC/tempo), con una riduzione di almeno 2 unità, dalla Settimana 13 alla Settimana 24 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are:
- To evaluate the proportion of subjects who achieve >= 33% reduction from baseline in transfusion burden from Week 37 to Week 48 versus placebo
- To evaluate the proportion of subjects who achieve Z= 50% reduction from baseline in transfusion burden from Week 13 to Week 24 versus placebo
- To evaluate the proportion of subjects who achieve >= 50% reduction from baseline in transfusion burden from Week 37 and Week 48 versus placebo
- To evaluate the mean change from baseline in transfusion burden from Week 13 to Week 24
- To evaluate the mean change from baseline in liver iron concentration (LIC) versus placebo
- To evaluate the mean change from baseline in mean daily dose of iron chelation therapy (ICT) used versus placebo
- To evaluate the mean change from baseline in serum ferritin versus placebo
- To evaluate the effect of luspatercept on osteoporosis/osteopenia, total hip and lumbar spine measured by bone mineral density versus placebo |
Valutare la percentuale di sogg. che ottiene una riduzione >=33% risp. al basale del carico trasfusionale dalla Sett37 alla Sett48 risp. al pl.
Valutare la perc. di sogg. che ottiene una rid.>=50% risp. al basale del carico trasfusionale dalla Sett13 alla Sett24 risp. al pl.
Valutare la perc. di sogg. che ottiene una rid.>=50% risp. al basale del carico trasfusionale dalla Sett37 alla Sett48 risp. al pl.
Valutare la variazione media risp. al basale del carico trasfusionale dalla Sett13 alla Sett24
Valutare la variaz.media risp. al basale della concentrazione di ferro epatico (liver iron concentration, LIC) rispetto al pl.
Valutare la variaz.media risp. al basale nella dose media giornaliera di terapia ferrochelante (iron chelation therapy, ICT) usata risp. al pl.
Valutare la variaz.media risp. al basale nel ferro sierico risp. al pl.
Valutare l’effetto di luspatercept risp. al pl. su osteoporosi/osteopenia, anca totale e colonna lombare misurato dalla densità minerale ossea |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, at least 18 years of age at the time of signing the informed consent document (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule (eg,not scheduled to receive HSCT) and other protocol requirements.
4. Documented diagnosis of ß-thalassemia or Hemoglobin E/ß-thalassemia-(ß-thalassemia with mutation and/or multiplication of alpha globin is allowed)
5. Regularly transfused, defined as: 6-20 RBC units in the 24 weeks prior to randomization and no transfusion-free period for >= 35 days during that period.
6. Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0 or 1.
7. A female of childbearing potential (FCBP) for this study is defined as a female who: 1) has achieved menarche at some point, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months). FCBP participating in the study must: a. Have two negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual contact. b. Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) If a FCBP engages in sexual activity that may result in pregnancy, she must or agree to use, and be able to comply with, effective contraception without interruption, 28 days prior to starting investigational product, during the study therapy (including dose interruptions), and for 12 weeks (approximately five times the mean terminal half-life of luspatercept based on multiple-dose PK data) after discontinuation of study therapy
8. Male subjects must:
a. Practice true abstinence (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 12 weeks (approximately five times the mean terminal half-life of luspatercept based on multiple-dose PK data) following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy |
1. Sesso maschile o femminile di età > o =18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga svolta qualsiasi valutazione/procedura relativa allo studio
3. Il soggetto è disponibile a e in grado di ottemperare al programma delle visite dello studio (ad es. non ha in programma un trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) e ad altri requisiti del protocollo
4. Diagnosi documentata di ß-talassemia o emoglobina E/ß-talassemia-(è consentita ß-talassemia con mutazione e/o moltiplicazione dell’alfa globina)
5. Trasfusioni regolari, definite come: 6-20unità di RBC*nelle 24settimane precedenti la randomizzazione e nessun periodo libero da trasfusione >=35giorni in quell’arco di tempo
* Nel presente protocollo, 1unità indica una quantità di RBC concentrati ricavata da circa 400-500ml di sangue donato
6. Stato della prestazione: punteggio pari a0o1secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG)
7. Ai fini di questo studio, è definita potenzialmente fertile (FCBP) una donna che: 1) ha raggiunto il menarca a un dato momento, 2) non si è sottoposta a isterectomia o ooforectomia bilaterale, oppure 3) non è in post-menopausa naturale (l’amenorrea successiva alla terapia antitumorale non esclude la fertilità) da almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire che ha avuto il ciclo mestruale in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le FCBP che partecipano allo studio devono: a.sottoporsi a due test di gravidanza che diano risultato negativo, verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio. La donna deve acconsentire a sottoporsi a test di gravidanza durante lo studio e dopo la fine del trattamento in studio, anche nel caso in cui il soggetto pratichi l’astinenza completa** dal contatto eterosessuale. b.impegnarsi all’astinenza completa**dal contatto eterosessuale(da controllare con cadenza mensile e registrare nella documentazione originale). Se una FCBP ha rapporti sessuali che possono dare inizio ad una gravidanza, deve acconsentire a ed essere in grado di utilizzare senza interruzione un metodo contraccettivo efficace, 28giorni prima di iniziare ad assumere il prodotto sperimentale, durante la terapia in studio (compresi i periodi di interruzione della somministrazione) e per 12settimane(all’incirca5volte l’emivita terminale media di luspatercept in base ai dati farmacocinetici [PK] con dosi multiple) dopo l’interruzione della terapia in studio
8. I soggetti di sesso maschile devono: a.praticare l’astinenza completa**(da controllare con cadenza mensile)oppure acconsentire a utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna fertile, nel periodo di partecipazione allo studio, comprese le interruzioni della somministrazione della dose e per almeno12settimane(all’incirca5volte l’emivita terminale media di luspatercept in base ai dati PK con dosi multiple)dopo l’interruzione del prodotto sperimentale, anche se si è sottoposto a vasectomia eseguita con successo.**L’astinenza completa è accettabile quando in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.(L’astinenza periodica [ad es. metodo del calendario, ovulatorio, sintotermico, post-ovulatorio] e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
2. Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
3. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
4. A diagnosis of Hemoglobin S/ß-thalassemia or alpha (a)-thalassemia (eg, Hemoglobin H); ß-thalassemia combined with a-thalassemia is allowed.
5. Evidence of active hepatitis C (HCV) infection as demonstrated by a positive HCV-RNA test of sufficient sensitivity, or active infectious hepatitis B as demonstrated by the presence of HBsAg and/or HBVDNA positive, or known positive human immunodeficiency virus (HIV).
6. DVT or stroke requiring medical intervention <= 24 weeks prior to randomization.
7. Chronic anticoagulant therapy as demonstrated by the presence of HBsAg and/or HBVDNA positive28 days prior to randomization.Anticoagulant therapies used for prophylaxis for surgery or high risk procedures as well as low molecular-weight(LMW)heparin for superficial venous thrombosis SVT and chronic aspirin are allowed.
8. Platelet count > 1000 x 109/L
9. Poorly controlled diabetes mellitus within 24 weeks prior to randomization as defined by short term (eg, hyperosmolar or ketoacidotic crisis) and/or history of diabetic cardiovascular complications (eg, stroke or myocardial infarction).
10. Treatment with another investigational drug or device <= 28 days prior to randomization.
11. Prior exposure to sotatercept (ACE-011) or luspatercept (ACE-536).
12. Use of an erythropoiesis-stimulating agent (ESA) <= 24 weeks prior to randomization.
13. Iron chelation therapy, if initiated <= 24 weeks prior to randomization (allowed if initiated > 24 weeks before or during treatment).
14. Hydroxyurea treatment <= 24 weeks prior to randomization.
15. Pregnant or lactating females.
16. Uncontrolled hypertension. Controlled hypertension for this protocol is considered <= Grade 1 according to NCI CTCAE version 4.0 (current active minor version).
17. Major organ damage, including:
a. Liver disease with alanine aminotransferase (ALT) > 3 x the upper limit of normal (ULN) or history of evidence of cirrhosis;
b. Heart disease, heart failure as classified by the New York Heart Association (NYHA) classification 3 or higher, or significant arrhythmia requiring treatment, or recent myocardial infarction within 6 months of randomization.
c. Lung disease, including pulmonary fibrosis or pulmonary hypertension which are clinically significant; ie >= Grade 3 NCI CTCAE version 4.0 (current active minor version).
d. Creatinine clearance < 60 mL/min (per Cockroff-Gault method).
18. Proteinuria >= Grade 3 according to NCI CTCAE version 4.0 (current active minor version).
19. Chronic systemic glucocorticoids <= 12 weeks prior to randomization (physiologic eplacement therapy for adrenal insufficiency is allowed). Single day glucocorticoid reatment (eg, for prevention or treatment of transfusion reactions, is allowed).
20. Major surgery <= 12 weeks prior to randomization (subjects must have completely recovered from any previous surgery prior to randomization).
21. History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in the investigational product (see Investigator Brochure).
22. Cytotoxic agents, immunosuppressants <= 28 days prior to randomization (ie, anti-thymocite globulin (ATG) or cyclosporine)
23. History of malignancy with the exception of: e. Curatively resected nonmelanoma skin cancer; f. Curatively treated cervical carcinoma in situ; g. Other solid tumor with no known active disease in the opinion of the investigator |
1. Qualsiasi patologia medica significativa, anomalia negli esami di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio
2. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie negli esami di laboratorio, che esponga il soggetto a un rischio inaccettabile in caso di partecipazione allo studio
3. Qualsiasi condizione che comprometta la possibilità di interpretare i dati dello studio
4. Diagnosi di emoglobina S/ß-talassemia o alfa (a)-talassemia (ad es. emoglobina H); è consentita la diagnosi di ß-talassemia combinata con a-talassemia
5. Evidenza di infezione in fase attiva da virus dell’epatiteC(HCV)come dimostrato da esame HCV-RNA positivo di sensibilità sufficiente, o da virus dell’epatite B come dimostrato dalla presenza di HBsAg e/o HBV DNA positivo, oppure positività nota per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
6. TVP o ictus con necessità di intervento medico=24sett. prima della randomizzazione
7. Terapia anticoagulante cronica è escluso, a meno che il trattamento sia stato interrotto almeno28giorni prima della randomizzazione. Sono consentite le terapie anticoagulanti utilizzate nella profilassi per interventi chirurgici o procedure ad alto rischio così come l’eparina a basso peso molecolare (LMW) per la trombosi venosa superficiale e l’assunzione cronica di aspirina
8. Conta piastrinica>1000x109/l
9. Diabete mellito non adeguatamente controllato entro24settimane prima della randomizzazione come definito dal breve termine(ad es., chetoacidosi o crisi iperosmolare)e/o anamnesi di complicanze cardiovascolari del diabete(ad es., ictus o infarto miocardico)
10. Trattamento con un altro farmaco o dispositivo sperimentale <= 28 giorni prima della randomizzazione
11. Precedente esposizione a sotatercept(ACE-011) o luspatercept(ACE-536)
12. Uso di un agente stimolante l’eritropoiesi(ESA)<=24settimane prima della randomizzazione
13. Terapia ferrochelante, se avviata<=24settimane prima della randomizzazione(consentita se avviata>24settimane prima, o durante il trattamento)
14. Trattamento con idrossiurea<=24settimane prima della randomizzazione
15. Donne in gravidanza o allattamento
16. Ipertensione non controllata. Ai fini del presente protocollo, si considera controllata un’ipertensione di grado<=1in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi(CTCAE) dell’Istituto oncologico nazionale (NCI) statunitense, v4.0(attuale versione minore attiva)
17. Danno a organi maggiori, tra cui: a.epatopatia con alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x il limite superiore alla norma(ULN)anamnesi di evidenza di cirrosi; b.cardiopatia, insufficienza cardiaca di classe3o superiore secondo la classificazione della Associazione dei cardiologi newyorkesi(NYHA)o aritmia significativa con necessità di trattamento o recente infarto miocardico, entro 6 mesi dalla randomizzazione; c.pneumopatia, incluse fibrosi polmonare o ipertensione polmonare clinicamente significative, ossia>=Grado3in base ai criteri NCI CTCAE v4.0 (attuale versione minore in uso); d. clearance della creatinina<60ml/min(in base al metodo di Cockroff-Gault)
18. Proteinuria di grado>=3in base alla v4.0 dei CTCAE del NCI (attuale versione minore attiva)
19. Uso cronico di glucocorticoidi sistemici<=12 settimane prima della randomizzazione(è consentita la terapia di sostituzione con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica).Trattamento con glucocorticoidi in un singolo giorno(ad es., per la prevenzione o il trattamento di reazioni alle trasfusioni è consentito)
20. Intervento chirurgico importante <= 12 settimane prima della randomizzazione (i soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi intervento chirurgico precedente prima della randomizzazione).
21. Anamnesi di reazioni allergiche o anafilattiche gravi o ipersensibilità a proteine ricombinanti o ad eccipienti presenti nel prodotto sperimentale (consultare il Dossier per lo sperimentatore).
please see protocol for Exclusion Criteria nr.22and23 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Proportion of subjects with hematological improvement, defined as >= 33% reduction from baseline in RBC transfusion burden with a reduction of at least 2 units from Week 13 to Week 24 compared to the 12-week interval prior to randomization for luspatercept plus BSC versus placebo plus BSC |
| 1. Percentuale di soggetti che ottiene un miglioramento a livello ematico, definito come riduzione >= 33 % rispetto al basale del carico trasfusionale RBC, con una riduzione di almeno 2 unità dalla Settimana 13 alla Settimana 24, rispetto all’intervallo di 12 settimane precedente la randomizzazione per luspatercept associato a BSC rispetto al placebo associato a BSC. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of subjects with hematological improvement, defined as >= 33% reduction from baseline in RBC transfusion burden with a reduction of at least 2 units from Week 37 to Week 48 compared to the 12-week interval prior to randomization for luspatercept plus BSC versus placebo plus BSC.
2. Proportion of subjects with >= 50% reduction from baseline in RBC transfusion burden with a reduction of at least 2 units from Week 13 to Week 24 compared to the 12-week interval prior to randomization for luspatercept plus BSC versus placebo plus BSC
3. Proportion of subjects >= 50% reduction from baseline in RBC transfusion burden with a reduction of at least 2 units from Week 37 to Week 48 compared to the 12-week interval prior to randomization for
luspatercept plus BSC versus placebo plus BSC
4. Mean change from baseline in transfusion burden (RBC units) from Week 13 to Week 24 |
Percentuale di soggetti che ottiene un miglioramento a livello ematico, definito come riduzione >= 33 % rispetto al basale del carico trasfusionale RBC, con una riduzione di almeno 2 unità dalla Settimana 37 alla Settimana 48, rispetto all'intervallo di 12 settimane precedente la randomizzazione per luspatercept associato a BSC rispetto al placebo associato a BSC.
2. Percentuale di soggetti con riduzione >= 50 % rispetto al basale del carico trasfusionale RBC, con una riduzione di almeno 2 unità dalla Settimana 13 alla Settimana 24, rispetto all'intervallo di 12 settimane precedente la randomizzazione per luspatercept associato a BSC rispetto al placebo associato a BSC
3. Percentuale di soggetti con riduzione >= 50 % rispetto al basale del carico trasfusionale RBC, con una riduzione di almeno 2 unità dalla Settimana 37 alla Settimana 48, rispetto all'intervallo di 12 settimane precedente la randomizzazione per luspatercept associato a BSC rispetto al placebo associato a BSC
4. Variazione media rispetto al basale del carico trasfusionale (in unità di RBC) dalla Settimana 13 alla Settimana 24 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 48
2. Week 24
3. Week 48
4. Week 24 |
1. Settimana 48
2. Settimana 24
3. Settimana 48
4. Settimana 24
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Taiwan |
| Thailand |
| Tunisia |
| Turkey |
| United States |
| Bulgaria |
| France |
| Greece |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary, and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or Statistical Analysis Plan (SAP), whichever is the later date |
| L’ultima visita dell’ultimo soggetto (Last visit of the last subject, LVLS) o la data di ricezione dell’ultimo punto di dati relativo all’ultimo soggetto, che si richiede per eseguire l’analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come prestabilito nel protocollo e/o nel Piano di analisi statistica (Statistical Analysis Plan, SAP), a seconda di quale dei due eventi si verifichi più tardi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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