| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non transfusion dependent ß-thalassemia |
| beta-talassemia non trasfusione-dipendente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood disorder that reduces the production of healthy red blood cells |
| malattia del sangue che riduce la produzione di globuli rossi sani |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074356 |
| E.1.2 | Term | Non-transfusion dependent thalassemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on anemia, as measured by mean hemoglobin concentration in the absence of transfusions over a continuous 12-week interval, from Week 13 to Week 24, compared to baseline |
| • valutare l’effetto di luspatercept rispetto al placebo sull’anemia, misurato tramite la concentrazione di emoglobina in assenza di trasfusioni nel corso di un intervallo continuato di 12 settimane, dalla Settimana 13 alla Settimana 24, rispetto alla baseline. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on ß-thalassemia related symptoms, as measured by non transfusion dependent ß-
thalassemia-patient reported outcome(NTDT-PRO) over a continuous 12-week interval
-To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on functional and health-related quality of life (QoL) as measured by SF-36 and FACIT-F
questionnaires
-To evaluate the long-term effect of luspatercept versus placebo on anemia, as measured by mean hemoglobin concentration in the absence of transfusions over a continuous 12-week interval
-To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on iron overload, as measured by liver iron concentration (LIC) and iron chelation therapy
(ICT) daily dose
- To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on iron overload, as measured by serum ferritin
-To evaluate the duration of erythroid response
-To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on physical activity measured by 6-minute walk test (6MWT) |
• valutare l’effetto di luspatercept rispetto al placebo sui sintomi correlati alla beta-talassemia, misurato tramite l’esito riportato dai pazienti affetti da beta-talassemia non trasfusione-dipendenti (NTDT-PRO) nel corso di un intervallo continuato di 12 settimane (dalla Settimana 13 alla 24 e dalla Settimana 37 alla 48) rispetto alla baseline
• valutare l’effetto di luspatercept rispetto al placebo sulla qualità della vita (QoL) funzionale e correlata alla stato di salute, misurato tramite il Questionario breve per lo studio degli esiti medici a 36 voci (SF-36) e il Questionario di valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche - Affaticamento (FACIT-F)
• valutare l’effetto a lungo termine di luspatercept rispetto al placebo sull’anemia, misurato tramite la concentrazione di emoglobina in assenza di trasfusioni nel corso di un intervallo continuato di 12 settimane, dalla Settimana 37 alla Settimana 48, rispetto alla baseline
• valutare l'effetto di luspatercept risp |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must be = 18 years of age at the time of signing the (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule (eg,not scheduled to receive hematopoietic stem cell transplantation) and
other protocol requirements.
4. Subject must have documented diagnosis of ß-thalassemia or hemoglobin E/ ß-thalassemia. Concomitant alpha globin mutation and/or duplication are allowed.
5. Subject must be non transfusion dependent, defined as 0 to 5 units of RBCs received during the 24-week period prior to randomization. Note: 1
unit defined for this entry criterion as approximately 200 to 350 mL of transfused packed RBCs.
6. Subject must not be on a regular transfusion program and must be RBC transfusion-free for at least = 8 weeks prior to randomization
7. Subject must have mean baseline hemoglobin = 10 g/dL, based on a minimum of 2 measurements = 1 week apart within 4 weeks prior to randomization; hemoglobin values within 21 days post-transfusion will be excluded.
8. Subject must have performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score of 0 to 1.
9. A female of childbearing potential (FCBP) for this study is defined as a female who: 1) has achieved menarche at some point, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months). A FCBP participating in the study must:
a. Have 2 negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence from eterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented). If a FCBP
engages in sexual activity that may result in a pregnancy, she must agree to use, and be able to comply with, effective contraception without
interruption, 28 days prior to starting IP, during the study therapy (including dose interruptions), and for 12 weeks (approximately 5 times the mean terminal half-life of luspatercept based on multiple-dose pharmacokinetics [PK] data) after discontinuation of study therapy.
10. Male subjects must:
a. Practice true abstinence (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 12 weeks (approximately 5
times the mean terminal half-life of luspatercept based on multiple-dose PK data) following IP discontinuation, even if he has undergone a
successful vasectomy |
1.I sog devono avere >/= 18 anni al momento della sottoscrizione del ICF2.Il sog deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che sia effettuata qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.3.Il sog intende ed è in grado di attenersi al programma di visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.4.Il sog deve presentare diagnosi documentata di beta-talassemia o emoglobina E/beta-talassemia. Sono consentite la mutazione e/o la duplicazione concomitante dell’alfa globina.5.Il sog nn deve essere dipendente dalle trasfusioni, definite come da 0 a 5 unità di RBC ricevute durante il periodo di 24 sett precedenti la random.Nota: 1 unità viene definita ai fini di questo criterio d’ ingresso come trasfusione di circa 200 fino a 350 ml di RBC concentrati6.Il sog nn deve partecipare ad un programma di trasfusioni regolari e nn deve ricevere trasfusioni di RBC da almeno=8 sett prima della random7.Il sog deve presentare un livello medio di Hb alla baseline di = 10 g/dl, sulla base di minimo 2 misurazioni a distanza di=1 sett entro le 4 sett precedenti la random; i valori dell’Hb entro i 21 giorni successivi alla trasfusione saranno esclusi.8Il sog deve presentare uno stato di performance:Punteggio di performance ECOG da 0 a 1. 9.Una donna in età fertile per il presente studio è definita come una donna che: 1) ha raggiunto il menarca in un dato momento, 2) nn è stata sottoposta a isterectomia o a ooforectomia bilaterale oppure 3) nn si trova in stato di post-menopausa naturale da almeno 24 mesi consecutivi.Una FCBP che partecipa allo studio deve:a.Presentare due test di gravidanza negativi verificati dallo Sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio.Accettare di sottoporsi a test di gravidanza continuativi nel corso dello studio e dopo la conclusione del trattamento in studio.Questo vale anche nel caso in cui il sog pratichi l'astinenza totale*dal contatto eterosessuale.b.Impegnarsi all'astinenza totale* da contatti eterosessuali.Se una FCBP ha rapporti sessuali che possono dare inizio ad una gravidanza, deve accettare di usare ed essere in grado di attenersi a un metodo di contraccezione efficace**, senza interruzione, 28 giorni prima di iniziare il trattamento con il prodotto sperimentale, durante la terapia in studio e per 12 set dopo l'interruzione della terapia in studio.10.I sog di sesso maschile devono:a.Praticare l'astinenza totale o accettare di utilizzare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna in gravidanza o con una donna in età fertile** nel corso del periodo di partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 set dopo l'interruzione del trattamento con il prodotto sperimentale, anche se sono stati sottoposti a intervento riuscito di vasectomia*L'astinenza totale è accettabile quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del sog.[L'astinenza periodica (come i metodi del calendario, dell’ovulazione, sintotermico, post-ovulazione) e il coito interrotto non sono considerati metodi contraccettivi accettabili.]** Impegno a utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci che, singolarmente o in combinazione, hanno una percentuale di insuccesso in base all'indice di Pearl inferiore all'1% annuo quando vengono utilizzati in modo coerente e corretto per tutta la durata dello studio.Tali metodi includono: Contraccezione ormonale combinata:Os; endovaginale; transdermica; Contraccezione ormonale basata solo su progestinici associata a inibizione dell'ovulazione:Os; contraccezione ormonale iniettabile; contraccezione ormonale impiantabile posizionamento di un dispositivo intrauterino; posizionamento di un sistema a rilascio ormonale intrauterino;occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; astinenza sessuale.
Vedi protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject has any significant medical condition,laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.3. Subject has any conCV) infection as demonstrated by apositive HCV-RNA test of sufficient sensitivity, or active infectioushepatitis B as demonstrated by the dition that confounds the ability to interpret data from the study.4 Subject has a diagnosis of hemoglobin S/ß-thalassemia or alpha (a)-thalassemia.5. Subject has active hepatitis C (Hpresence of hepatitis B surface antigen (HBsAG) and/or hepatitis B virus DNA (HBV-DNA) positive, or known positive HIV. Note: Subjects receiving antiviral therapies should have 2 negative HCVRNA test 3 months apart before ICF signature, ie, one test at the end of the anti-viral therapy and second test 3 months following the first test.6.Subject had deep vein thrombosis (DVT) or stroke requiring medical intervention=24 weeks prior to randomization.7.Subjects on chronic anticoagulant therapy are excluded, unless they stopped the treatment at least 28 days prior to randomization.Anticoagulant therapies for prophylaxis and for surgery or high risk procedures as well as low molecular weight heparin forsuperficial vein thrombosis (SVT) and chronic aspirin are allowed before and during the study.8. Subject has received treatment with another investigational drug or device = 28 days prior to randomization.9. Subject had prior exposure to sotatercept or luspatercept.10. Subject has platelet count > 1000 x 10^9/L11. Subjects on iron chelation therapy at the time of ICF signature must have initiated the treatment with ICT at least 24 weeks before the predicted randomization date. ICT can be initiated at any time during treatment and should be used according to the label.12. Subject had Hydroxyurea and ESA treatment = 24 weeks prior to randomization, and no prior gene therapy13. Subject is pregnant or a lactating female.14. Subject has uncontrolled hypertension. Controlled hypertension for this protocol is considered = Grade 1 according to National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events version 4.0 .15. Subject has major organ damage, including:a. Liver disease with ALT>3xupper limit of normal or history/evidence of cirrhosis, as well as presence of masses/tumor detected by ultrasound at screening.b. Heart disease, heart failure as classified by the New York Heart Association classification 3 or higher, or significant arrhythmia requiring treatment, or recent myocardial infarction (MI) within 6 months of randomization.c. Severe lung disease, including pulmonary fibrosis or pulmonary hypertension, ie, =G3 NCI CTCAE version 4.0 (current active minor version).d. eGFR< 60 ml/min/1.73 m2.16. Subject has received chronic systemic glucocorticoids = 12 weeks prior to randomization17. Subject had major surgery = 12 weeks prior to randomization (subjects must have completely recovered from any previous surgery prior to randomization).18. Subject has history of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in the investigational product.19. Subject has received immunosuppressants = 28 days prior to randomization.20. Subject has history or current malignancies unless the subject has been free of the disease for = 5 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:• Basal or squamous cell carcinoma of the skinCarcinoma in situ of the cervix• Carcinoma in situ of the breast• Incidental histologic finding of prostate cancer, nodes, metastasis clinical staging system.
See protocol |
1.Il sog presenta una condizione medica significativa, valori di laboratorio anormali o una malattia psichiatrica di entità tale da impedirgli di partecipare allo studio.2.Il sog presenta una qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che lo/la espone a rischi inaccettabili qualora dovesse partecipare allo studio.3Il sog presenta una condizione che interferisce con la capacità di interpretare i dati dello studio.4.Il sog presenta diagnosi di emoglobina S/beta-talassemia o alfa (a)-talassemia. 5.Il sog presenta infezione attiva da HCV come dimostrato da esame HCV-RNA positivo di sensibilità sufficiente, o infezione attiva da epatite B come dimostrato dalla presenza di antigene di superficie dell’epatite (HBsAG) e/o DNA del virus dell’epatite B (HBV-DNA) positivo, o nota positività al virus dell'HIV.Nota:I sog che ricevono terapie antivirali dovranno presentare 2 esami HCV-RNA negativi a distanza di 3 mesi prima della firma del modulo di consenso informato, ossia un esame alla fine della terapia antivirale e un secondo esame 3 mesi dopo il primo esame.6.Il sog presenta TVP o ictus che richiedono intervento medico = 24 sett prima della random.7.I sogg che ricevono terapia anticoagulante cronica sono esclusi, a meno che non interrompano il trattamento almeno 28 giorni prima della randomizzazione. Prima e durante lo studio sono consentite le terapie anticoagulanti per la profilassi e per interventi chirurgici o procedure ad alto rischio, così come l’LMW per la TVS e l’assunzione cronica di aspirina.8.Il sog ha ricevuto trattamento con un altro farmaco o dispositivo sperimentale = 28 giorni prima della randomizzazione.9.Il sog è stato precedentemente esposto a sotatercept o luspatercet.10.Il sog presenta conta piastrinica >1000 x 109/l.11.I sog che ricevono terapia ferro-chelante al momento della firma del Modulo di consenso informato devono aver iniziato il trattamento con ICT almeno 24 settimane prima della data prevista per la randomizzazione. L’ICT può essere iniziata in qualsiasi momento durante il trattamento e dovrà essere utilizzata secondo quanto indicato nell’etichetta. 12.I sog presentavano idrossiurea e trattamento con ESA = 24 sett prima della random, e assenza di terapia genica precedente.13.Il sog è una donna in stato di gravidanza o allattamento. 14.Il sog presenta ipertensione non controllata. Ai fini del presente protocollo l’ipertensione controllata è definita da = Grado 1 in base ai Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi dell'Istituto Nazionale dei Tumori versione 4.0.15.Il sog presenta danni degli organi principali, inclusi:a.Malattia epatica con livelli di alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN) o anamnesi/evidenza di cirrosi, così come presenza di masse/tumori identificati mediante ecografia allo screening. b.Malattia cardiaca, insufficienza cardiaca di classe 3 o superiore in base alla classificazione della New York Heart Association (NYHA), o aritmia significativa che richiede trattamento, o infarto miocardico recente (MI) entro 6 mesi dalla random.c.Malattia polmonare grave, inclusa fibrosi polmonare o ipertensione polmonare, ossia =G3 in base ai criteri NCI CTCAE versione 4.0 (attuale versione minore in uso).d. eGFR< 60 ml/minuto/1,73 m2.16.Il sog ha ricevuto somministrazione cronica di glucocorticoidi sistemici=12 sett prima della random.17.Il sog si è sottoposto a intervento chirurgico importante=12 sett prima della random.18.Il sog presenta anamnesi di reazione allergica grave o reazioni anafilattiche o d’ipersensibilità alle proteine ricombinanti o agli eccipienti presenti nel prodotto sperimentale.19.Il sog ha ricevuto immunosoppressori=28 giorni prima della random.20.Il sog ha o presenta anamnesi di tumori maligni,a meno che il soggetto sia libero dalla malattia da = 5 anni. Sono tuttavia ammessi i soggetti con anamnesi/condizioni concomitanti seguenti:•Carcinoma della pelle a cellule basali o cellule squ
Vedi protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects who have an increase from baseline =1.0 g/dL in mean of hemoglobin values over a continuous 12-week interval from Week 13 to Week 24 in the absence of transfusions |
| Proporzione dei soggetti con un aumento rispetto alla baseline di =1,0 g/dl nella media dei valori dell’emoglobina nel corso di un intervallo continuato di 12 settimane dalla Settimana 13 alla 24 di trattamento in assenza di trasfusioni. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on ß-thalassemia related symptoms, as measured by non transfusion dependent ß-thalassemia-patient reported outcome (NTDT-PRO) over a continuous 12-week intervals (from Weeks 13 to 24 and from Weeks 37 to 48) compared to baseline
• To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on functional and health-related quality of life (QoL) as measured by Medical Outcomes Study 36-Item Short Form (SF-36) and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) questionnaires
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• valutare l’effetto di luspatercept rispetto al placebo sui sintomi correlati alla beta-talassemia, misurato tramite l’esito riportato dai pazienti affetti da beta-talassemia non trasfusione-dipendenti (NTDT-PRO) nel corso di un intervallo continuato di 12 settimane (dalla Settimana 13 alla 24 e dalla Settimana 37 alla 48) rispetto alla baseline
• valutare l’effetto di luspatercept rispetto al placebo sulla qualità della vita (QoL) funzionale e correlata alla stato di salute, misurato tramite il Questionario breve per lo studio degli esiti medici a 36 voci (SF-36) e il Questionario di valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche - Affaticamento (FACIT-F)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Lebanon |
| Thailand |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The End of Trial is defined as the date all subjects complete at least 48 weeks in this study from the first dose of IP, or discontinue earlier, or,
the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary, and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| La Fine della sperimentazione è definita come la data in cui tutti i soggetti hanno completato almeno 48 settimane in questo studio a partire dalla prima dose di IP o hanno interrotto anticipatamente, o la data di ricezione dell'ultimo dato dall'ultimo soggetto, dato necessario per un'analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come preliminarmente specificato nel protocollo, a seconda di quale delle due date sia la più recente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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