Clinical Trial Results:
A Phase 2, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Multicenter Study to Determine the Efficacy and Safety of Luspatercept (ACE-536) Versus Placebo in Adults With Non-Transfusion Dependent Beta (β)-Thalassemia (The BEYOND™ Study)
Summary
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EudraCT number |
2015-003225-33 |
Trial protocol |
GB GR IT |
Global end of trial date |
28 Nov 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Dec 2023
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First version publication date |
14 Dec 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ACE-536-B-THAL-002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussee de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
EU Study Start-Up Unit, Bristol-Myers Squibb International Corporation, Clinical.Trials@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, Clinical.Trials@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Feb 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Nov 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the effect of luspatercept versus placebo on anemia, as measured by mean Hb values in the absence of transfusions over continuous 12-week intervals, from Week 13 to Week 24, compared to baseline
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial participants were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Feb 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
3 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 43
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 6
|
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Worldwide total number of subjects |
145
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EEA total number of subjects |
79
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
140
|
||
From 65 to 84 years |
5
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
145 subjects were treated | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Blinded Treatment Phase
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Luspatercept | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Luspatercept was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose level was 1.00 mg/kg and could be escalated to 1.25 mg/kg and/or reduced to 0.80, 0.60, and 0.45 mg/kg. Participants were treated for a minimum of 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Luspatercept
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection once every 3 weeks for at least 48 weeks. Starting dose 1.00 mg/kg
|
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo (0.9% sodium chloride for injection) was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle) for a minimum of 48 weeks. Eligible participants entered an open-label phase and started Luspatercept treatment for up to approximately 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection of 0.9% sodium chloride once every 3 weeks for at least 48 weeks.
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Period 2
|
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Period 2 title |
Open-Label Phase
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo (0.9% sodium chloride for injection) was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle) for a minimum of 48 weeks. Eligible participants entered an open-label phase and started Luspatercept treatment for up to approximately 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Luspatercept
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection once every 3 weeks for at least 48 weeks. Starting dose 1.00 mg/kg
|
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: All participants in the Luspatercept arm completed treatment but participants in the placebo arm were eligible to receive Luspatercept treatment |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Luspatercept
|
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Reporting group description |
Luspatercept was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose level was 1.00 mg/kg and could be escalated to 1.25 mg/kg and/or reduced to 0.80, 0.60, and 0.45 mg/kg. Participants were treated for a minimum of 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Placebo (0.9% sodium chloride for injection) was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle) for a minimum of 48 weeks. Eligible participants entered an open-label phase and started Luspatercept treatment for up to approximately 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Luspatercept
|
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Reporting group description |
Luspatercept was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose level was 1.00 mg/kg and could be escalated to 1.25 mg/kg and/or reduced to 0.80, 0.60, and 0.45 mg/kg. Participants were treated for a minimum of 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Placebo (0.9% sodium chloride for injection) was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle) for a minimum of 48 weeks. Eligible participants entered an open-label phase and started Luspatercept treatment for up to approximately 24 months. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Placebo (0.9% sodium chloride for injection) was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle) for a minimum of 48 weeks. Eligible participants entered an open-label phase and started Luspatercept treatment for up to approximately 24 months. |
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Erythroid Response (Week 13 to Week 24) | ||||||||||||
End point description |
Erythroid Response is defined as an increase from baseline ≥1.0 g/dL in mean of hemoglobin values over a continuous 12-week interval from Weeks 13 to 24 of treatment in the absence of transfusions. Baseline hemoglobin (Hb) is the average of 2 or more Hb measurements at least 1 week apart within 4 weeks prior to Dose 1.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From Week 13 to Week 24 of study treatment
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Erythroid Response | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Erythroid Response | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||
Point estimate |
77.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
68.7 | ||||||||||||
upper limit |
85.5 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Erythroid Response | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportions | ||||||||||||
Point estimate |
77.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
63.4 | ||||||||||||
upper limit |
87 |
|
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End point title |
Mean Change From Baseline in Non-Transfusion Dependent β-thalassemia-Patient Reported Outcome (NTDT-PRO) Tiredness and Weakness (T/W) Domain Score (Week 13 to Week 24) | ||||||||||||
End point description |
The NTDT-PRO assesses the severity of anemia-related symptoms with a daily recall of symptoms composed of 6 items: 1. Tiredness (lack of energy) when not doing physical activity 2. Tiredness when doing physical activity 3. Weakness (lack of strength) when not doing physical activity 4. Weakness when doing physical activity 5. Shortness of breath when not doing physical activity 6. Shortness of breath when doing physical activity. The Tiredness/Weakness (T/W) domain score is the average score of items 1 through 4 above. T/W domain score ranges from 0 (best outcome, no tiredness/weakness) to 10 (worst outcome, extreme tiredness/weakness). Weekly T/W Scores are the average of daily scores for that week. The mean of weekly scores over a continuous 12-week period (from Week 13 to Week 24) are compared to the T/W Domain Score at baseline. Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered in Week 13.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 13 through week 24)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
NTDT-PRO T/W | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
142
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0924 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.48
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.03 | ||||||||||||
upper limit |
0.08 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Hemoglobin Values in the Absence of Transfusion (Week 13 to Week 24) | ||||||||||||
End point description |
Mean change from baseline in mean of hemoglobin (Hb) values over a continuous 12-week interval from Week 13 to Week 24 in the absence of transfusions. Baseline was defined as the average of 2 or more Hb measurements at least 1 week apart within 4 weeks before Dose 1 Day 1.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 13 through week 24)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Hemoglobin | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
143
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
1.42
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.16 | ||||||||||||
upper limit |
1.67 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Erythroid Response (Week 37 to Week 48) | ||||||||||||
End point description |
Erythroid Response is defined as an increase from baseline ≥1.0 g/dL in mean of hemoglobin values over a continuous 12-week interval from Weeks 37 to 48 of treatment in the absence of transfusions. Baseline hemoglobin (Hb) is the average of 2 or more Hb measurements at least 1 week apart within 4 weeks prior to Dose 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Assessed over a continuous 12 week period (from week 37 through week 48)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Erythroid Response | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
68.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
54.3 | ||||||||||||
upper limit |
80.4 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Non-Transfusion Dependent β-thalassemia-Patient Reported Outcome (NTDT-PRO) Shortness of Breath (SoB) Domain Score (Week 13 to Week 24) | ||||||||||||
End point description |
The NTDT-PRO V2.1 assess the severity of anemia-related symptoms associated with NTD β-thalassemia. It is a daily electronic diary with recall of symptoms during the past 24 hours, composed of 6 items: 1. Tiredness (lack of energy) when not doing physical activity 2. Tiredness (lack of energy) when doing physical activity 3. Weakness (lack of strength) when not doing physical activity 4. Weakness (lack of strength) when doing physical activity 5. Shortness of breath when not doing physical activity 6. Shortness of breath when doing physical activity. The Shortness of Breath (SoB) domain score represents the average score of items 5 and 6 above. SoB domain score ranges from 0 (best outcome, no shortness of breath) to 10 (worst outcome, extreme shortness of breath). Weekly SoB Scores represent the average of daily scores for that week. The mean of weekly scores over a continuous 12 week period (from Week 13 to Week 24) are compared to the SoB Domain Score at baseline.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 13 through week 24)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
NTD-PRO | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
142
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0721 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.49
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.02 | ||||||||||||
upper limit |
0.04 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Change from Baseline in Mean Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) Fatigue Subscale Score (Week 13 to Week 24) | ||||||||||||
End point description |
The FACIT-F is a multidimensional, self-report quality of life instrument which includes the Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) questionnaire (27 items over 4 different domains), and the Fatigue subscale (FS) component (13 items). FACIT-F version 4 has been used for this study. For the Fatigue subscale, each of the 13 items is scored from 0 (“not at all”) to 4 (“very much”). The scores from individual items are summed to generated the final FS score, which ranges from 0 (best outcome) to 52 (worst outcome). The questionnaire is completed every other dose, and the mean of FS scores from Week 13 to Week 24 is compared to the FS score at baseline (last score available before start of study treatment). Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered in Week 13.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 13 through week 24)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
FACT-IF | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
133
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2641 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
1.39
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.06 | ||||||||||||
upper limit |
3.83 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Change from Baseline in Mean Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) Fatigue Subscale Score (Week 37 to Week 48) | ||||||||||||
End point description |
The FACIT-F is a multidimensional, self-report quality of life instrument which includes the Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) questionnaire (27 items over 4 different domains), and the Fatigue subscale (FS) component (13 items). FACIT-F version 4 has been used for this study. For the Fatigue subscale, each of the 13 items is scored from 0 (“not at all”) to 4 (“very much”). The scores from individual items are summed to generated the final FS score, which ranges from 0 (best outcome) to 52 (worst outcome). The questionnaire is completed every other dose, and the mean of FS scores from Week 37 to Week 48 is compared to the FS score at baseline (last score available before start of study treatment). Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered in Week 37.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 37 through week 48)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
FACT-IF | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
116
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0959 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
2.19
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.39 | ||||||||||||
upper limit |
4.78 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Hemoglobin Values in the Absence of Transfusion (Week 37 to Week 48) | ||||||||||||
End point description |
Mean change from baseline in mean of hemoglobin (Hb) values over a continuous 12-week interval from Week 37 to Week 48 in the absence of transfusions. Baseline was defined as the average of 2 or more Hb measurements at least 1 week apart within 4 weeks before Dose 1 Day 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 37 through week 48)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Hemoglobin values | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
125
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
1.49
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.2 | ||||||||||||
upper limit |
1.79 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Non-Transfusion Dependent β-thalassemia-Patient Reported Outcome (NTDT-PRO) Tiredness and Weakness (T/W) Domain Score (Week 37 to Week 48) | ||||||||||||
End point description |
NTDT-PRO V2.1 assess the severity of anemia-related symptoms. It's a daily recall of symptoms during the past 24 hours, composed of 6 items: 1. Tiredness (lack of energy) when not doing physical activity 2. Tiredness when doing physical activity 3. Weakness (lack of strength) when not doing physical activity 4. Weakness when doing physical activity 5. Shortness of breath when not doing physical activity 6. Shortness of breath when doing physical activity. The Tiredness/Weakness (T/W) domain score represents the average score of items 1 through 4 above. T/W domain score ranges from 0 (best outcome, no tiredness/weakness) to 10 (worst outcome, extreme tiredness/weakness). Weekly T/W Scores represent the average of daily scores for that week. The mean of weekly scores over a continuous 12-week period (from Week 37 to Week 48) are compared to the T/W Domain Score at baseline. Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered in Week 37.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 37 through week 48)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
NTD-PRO | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.051 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.79
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.58 | ||||||||||||
upper limit |
0 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Non-Transfusion Dependent β-thalassemia-Patient Reported Outcome (NTDT-PRO) Shortness of Breath (SoB) Domain Score (Week 37 to Week 48) | ||||||||||||
End point description |
NTDT-PRO V2.1 assess the severity of anemia-related symptoms. It is a daily recall of symptoms during the past 24 hours, composed of 6 items: 1. Tiredness (lack of energy) when not doing physical activity 2. Tiredness when doing physical activity 3. Weakness (lack of strength) when not doing physical activity 4. Weakness when doing physical activity 5. Shortness of breath when not doing physical activity 6. Shortness of breath when doing physical activity. The Shortness of Breath (SoB) domain score represents the average score of items 5 and 6 above. SoB domain score ranges from 0 (best outcome, no shortness of breath) to 10 (worst outcome, extreme shortness of breath). Weekly SoB Scores represent the average of daily scores for that week. The mean of weekly scores over a continuous 12-week period (from Week 37 to Week 48) are compared to the SoB Domain Score at baseline. Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered in Week 37.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 37 through week 48)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
NTD-PRO SOB | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0047 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-1.07
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.8 | ||||||||||||
upper limit |
-0.33 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with an Increase from Baseline ≥ 3 in Mean Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) Fatigue Subscale Score (Week 13 to Week 24) | ||||||||||||
End point description |
The FACIT-Fatigue, is a multidimensional, self-report quality of life instrument. It consists of 27 core items, the Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) questionnaire, which assesses patient function in 4 domains: Physical, Social/Family, Emotional, and Functional well-being, which is further supplemented by a 13-item measure designed to capture cancer-related fatigue, the Fatigue subscale (FS). The items are measured on a response scale with five options (0 = not at all to 4 = very much). Participants completed the questionnaire at screening and every other dose. Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered in Week 13. Score is calculated by multiplying the sum of item scores by the n of items in the scale, then divided by n of items answered.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 13 through week 24)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
FACT-IF | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
141
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1359 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
4 |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in the Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) Scores of the Medical Outcomes Study 36-Item Short Form (SF-36) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The SF-36v2 is a 36-item generic PRO questionnaire used to assess patient-reported outcomes. The SF-36 yields scores for 8 domains of health: Physical Functioning (PF), Role-Physical (RP), Bodily Pain (BP), General Health (GH), Vitality (VT), Social Functioning (SF), Role Emotional (RE), and Mental Health (MH) as well as physical component summary (PCS) and mental component summary (MCS) scores. Scores from each of the 8 domains of health are first normalized based on US general population means, then aggregated and transformed so that the scores from each of the 8 domains of health will contribute differently to the determination of PCS and MCS summary scores. PCS and MCS scores range from 0 to 100, with higher scores indicating a better quality of life. Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline to Week 24 and from baseline to Week 48 of study treatment
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PCS | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in SF-36 PCS to Week 24
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
113
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0847 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.39
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.19 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.96 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PCS | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in SF-36 PCS to Week 48
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
113
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0712 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.75
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.15 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.65 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MCS | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in SF-36 MCS to Week 24
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
113
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1633 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.54
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.63 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.72 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MCS | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in SF-36 MCS to Week 48
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
113
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0469 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.7
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.04 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.36 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with an Increase from Baseline ≥ 3 in Mean Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) Fatigue Subscale Score (Week 37 to Week 48) | ||||||||||||
End point description |
The FACIT-Fatigue, is a multidimensional, self-report quality of life instrument. It consists of 27 core items, the Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) questionnaire, which assesses patient function in 4 domains: Physical, Social/Family, Emotional, and Functional well-being, which is further supplemented by a 13-item measure designed to capture cancer-related fatigue, the Fatigue subscale (FS). The items are measured on a response scale with five options (0 = not at all to 4 = very much). Participants completed the questionnaire at screening and every other dose. Baseline is defined as the last value taken on or before the first dose of study drug administered in Week 37. Score is calculated by multiplying the sum of item scores by the n of items in the scale, then divided by n of items answered.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and over a continuous 12 week period (from week 37 through week 48)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
FACT-IF | ||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
141
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0657 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.9 | ||||||||||||
upper limit |
5.4 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Improvement of Iron Overload | ||||||||||||||||||
End point description |
Iron overload was measured by Liver Iron Concentration (LIC) and Iron Chelation Therapy (ICT) daily dose. Improvement is defined as: - For participants with baseline LIC ≥3 mg/g: ≥20% reduction in LIC or ≥ 33% decrease in ICT daily dose - For participants with baseline LIC <3 mg/g: no increase in LIC >1 mg/g and not starting treatment with ICT, or no increase in ICT daily dose ≥ 33% (if on ICT at baseline)
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24 and Week 48 of study treatment
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
LIC/ICT | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of participants with improvement of iron overload (LIC/ICT responders) at Week 24
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4787 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-4.2
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-21.4 | ||||||||||||||||||
upper limit |
13 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
LIC/ICT | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of participants with improvement of iron overload (LIC/ICT responders) at Week 48
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0827 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-14.6
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-31.5 | ||||||||||||||||||
upper limit |
2.4 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Serum Ferritin | ||||||||||||||||||
End point description |
Baseline mean serum ferritin is calculated during the 24 weeks on or prior to dose 1 day 1. Post-baseline mean serum ferritin is calculated as mean of ferritin values during the last 24 weeks on or prior to the end date of the first 24 week or 48 week treatment
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24 and Week 48 of study treatment
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Serum Ferritin | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in serum ferritin at Week 48
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3454 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
13.46
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-61.01 | ||||||||||||||||||
upper limit |
87.93 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Serum Ferritin | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in serum ferritin at Week 24
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5949 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
27.14
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-46.77 | ||||||||||||||||||
upper limit |
101.06 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Liver Iron Concentration (LIC) | ||||||||||||||||||
End point description |
LIC was measured by Magnetic Resonance Imaging (MRI). Baseline is defined as the last value on or before the first dose of study drug is administered; Postbaseline is defined as the closest visit at Week 24 or Week 48. Participants with LIC value >43 are not included in the analysis.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24 and Week 48 of study treatment
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
LIC | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in LIC at Week 48
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0859 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.66
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.09 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.42 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
LIC | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in LIC at Week 24
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6628 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.09
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.47 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.3 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who are Transfusion-Free Over 48 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Transfusion free is defined as the absence of any transfusion during Week 1-48 of study treatment. Participants who discontinued treatment prior to Week 48 were not considered as transfusion free during Week 1-48.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first dose to Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Transfusion-Free | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants Who are Transfusion-Free Over 48 Weeks
|
||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
37.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
20.9 | ||||||||||||
upper limit |
53 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who are Transfusion-Free Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Transfusion free is defined as the absence of any transfusion during Week 1-24 of study treatment. Participants who discontinued treatment prior to Week 24 were not considered as transfusion free during Week 1-24.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first dose to Week 24
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Tranfusion Free | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of participants who were transfusion free over 24 weeks
|
||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0013 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
22.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
5 | ||||||||||||
upper limit |
38.6 |
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of the Mean Hemoglobin Increase From Baseline ≥1.0 g/dL | ||||||||||||
End point description |
This outcome measure is the cumulative mean of the duration of hemoglobin response for the ≥ 1.0 g/dL during any 12-week rolling period. Any hemoglobin values within 21 days after a transfusion were excluded from the analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From baseline up to approximately 56 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in the 6-Minute Walk Test (6MWT) Distance | ||||||||||||||||||
End point description |
The 6MWT is typically used to objectively assess functional exercise capacity and response to medical interventions in patients with various moderate to severe diseases. Particiapnts are asked to walk as quickly as possible without running along a 30-meter corridor for six minutes, and the total distance covered during that time is measured. Baseline is defined as the last value on or before the first dose of study drug is administered. Postbaseline is defined as the closest visit at Week 24 or Week 48.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline to Week 24 and from baseline to Week 48 of study treatment
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
6MWT | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in 6MWT distance at Week 48
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2011 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
12.44
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-6.72 | ||||||||||||||||||
upper limit |
31.59 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
6MWT | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mean change from baseline in 6MWT distance at Week 24
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1466 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
16.15
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-5.73 | ||||||||||||||||||
upper limit |
38.04 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with an Increase From Baseline ≥1.5 g/dL in Mean Hemoglobin Values in the Absence of Transfusion | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who have an increase from baseline ≥1.5 g/dL in mean of hemoglobin (Hb) values over a continuous 12-week interval from Week 13 to Week 24 in the absence of transfusions. Baseline was defined as the average of 2 or more Hb measurements at least 1 week apart within 4 weeks before Dose 1 Day 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Week 13 to Week 24 of study treatment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Hemoglobin Values | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants with an Increase From Baseline ≥1.5 g/dL in Mean Hemoglobin Values in the Absence of Transfusion
|
||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
52.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
36.2 | ||||||||||||
upper limit |
66.2 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With a Decrease From Baseline ≥ RD (= 1) in the Non-Transfusion Dependent β-thalassemia-Patient Reported Outcome (NTDT-PRO) Tiredness and Weakness (T/W) Domain Score | ||||||||||||||||||
End point description |
The responder definition (RD) threshold is the individual participant score change over a predetermined time period that will be interpreted as a treatment benefit. The RD for the NTDT-PRO T/W domain score was defined as ≥ 1-point decrease (ie, RD = -1) from baseline over the time from Week 13 to Week 24 or from Week 37 to Week 48. Participants with missing NTDT-PRO T/W scores at the indicated 12-week period are classified as non-responders in the analysis.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Week 13 to Week 24 and from Week 37 to Week 48 of study treatment
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
NTDT-PRO | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With a Decrease From Baseline ≥ RD (= 1) in the Non-Transfusion Dependent β-thalassemia-Patient Reported Outcome (NTDT-PRO) Tiredness and Weakness (T/W) Domain Score Week 37 to Week 48
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
145
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0733 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
2.1
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.9 | ||||||||||||||||||
upper limit |
5 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
NTDT-PRO | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With a Decrease From Baseline ≥ RD (= 1) in the Non-Transfusion Dependent β-thalassemia-Patient Reported Outcome (NTDT-PRO) Tiredness and Weakness (T/W) Domain Score Week 13 to Week 24
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Comparison groups |
Luspatercept v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
145
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.1989 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.7
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.8 | ||||||||||||||||||
upper limit |
3.7 |
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End point title |
Number of Participants Experiencing Adverse Events | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An Adverse Event (AE) is defined as any new untoward medical occurrence or worsening of a pre-existing medical condition in a clinical investigation participant administered study treatment and that does not necessarily have a causal relationship with this treatment. Adverse events are graded on a scale from 1 to 5, with Grade 1 being mild and asymptomatic; Grade 2 is moderate requiring minimal, local or noninvasive intervention; Grade 3 is severe or medically significant but not immediately life-threatening; Grade 4 events are usually severe enough to require hospitalization; Grade 5 events are fatal.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to 63 days after last dose (up to approximately 56 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Anti-drug Antibody (ADA) Positive Test for Luspatercept | |||||||||
End point description |
Presence of anti-drug (ACE-536/Luspatercept) antibodies was assessed every 24 weeks from serum samples. A participant is counted as ‘positive’ if there is any positive result captured during the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose and up to 2 years following last dose, up to approximately 56 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration From Steady State (Cmax,ss) of Luspatercept [1] | ||||||||
End point description |
Maximum Concentration From Steady State (Cmax,ss) of Luspatercept
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Doses 1 to 16: at predose (must be collected before first dose), Dose 2 Day 1, Dose 4 Day 1, Dose 6 Day 1, Dose 8 Day 1, Dose 12 Day 1, Dose 16 Day 1, Dose 6 Day 8, Dose 6 Day 15, and every 6 doses (at Dose 22, 28, etc.), up to approx. 48 months
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetic data can not be assessed for the placebo arm. Thus, no data was evaluate for the placebo arm, nor was it ever planned to be according to the protocol |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration (Cmax) of Luspatercept [2] | ||||||||
End point description |
Maximum Concentration (Cmax) of Luspatercept
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Doses 1 to 16: at predose (must be collected before first dose), Dose 2 Day 1, Dose 4 Day 1, Dose 6 Day 1, Dose 8 Day 1, Dose 12 Day 1, Dose 16 Day 1, Dose 6 Day 8, Dose 6 Day 15, and every 6 doses (at Dose 22, 28, etc.), up to approx. 48 months
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetic data can not be assessed for the placebo arm. Thus, no data was evaluate for the placebo arm, nor was it ever planned to be according to the protocol |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Reach Maximum Concentration (Tmax) of Luspatercept [3] | ||||||||
End point description |
Time to Reach Maximum Concentration (Tmax) of Luspatercept
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Doses 1 to 16: at predose (must be collected before first dose), Dose 2 Day 1, Dose 4 Day 1, Dose 6 Day 1, Dose 8 Day 1, Dose 12 Day 1, Dose 16 Day 1, Dose 6 Day 8, Dose 6 Day 15, and every 6 doses (at Dose 22, 28, etc.), up to approx. 48 months
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetic data can not be assessed for the placebo arm. Thus, no data was evaluate for the placebo arm, nor was it ever planned to be according to the protocol |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Volume of Distribution of the Central Compartment (V1/F) of Luspatercept [4] | ||||||||
End point description |
Apparent Volume of Distribution of the Central Compartment (V1/F) of Luspatercept
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Doses 1 to 16: at predose (must be collected before first dose), Dose 2 Day 1, Dose 4 Day 1, Dose 6 Day 1, Dose 8 Day 1, Dose 12 Day 1, Dose 16 Day 1, Dose 6 Day 8, Dose 6 Day 15, and every 6 doses (at Dose 22, 28, etc.), up to approx. 48 months
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetic data can not be assessed for the placebo arm. Thus, no data was evaluate for the placebo arm, nor was it ever planned to be according to the protocol |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Clearance (CL/F) of Luspatercept [5] | ||||||||
End point description |
Apparent Clearance (CL/F) of Luspatercept
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Doses 1 to 16: at predose (must be collected before first dose), Dose 2 Day 1, Dose 4 Day 1, Dose 6 Day 1, Dose 8 Day 1, Dose 12 Day 1, Dose 16 Day 1, Dose 6 Day 8, Dose 6 Day 15, and every 6 doses (at Dose 22, 28, etc.), up to approx. 48 months
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetic data can not be assessed for the placebo arm. Thus, no data was evaluate for the placebo arm, nor was it ever planned to be according to the protocol |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Curve From Steady State (AUCss) of Luspatercept [6] | ||||||||
End point description |
Area Under the Curve From Steady State (AUCss) of Luspatercept
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Doses 1 to 16: at predose (must be collected before first dose), Dose 2 Day 1, Dose 4 Day 1, Dose 6 Day 1, Dose 8 Day 1, Dose 12 Day 1, Dose 16 Day 1, Dose 6 Day 8, Dose 6 Day 15, and every 6 doses (at Dose 22, 28, etc.), up to approx. 48 months
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetic data can not be assessed for the placebo arm. Thus, no data was evaluate for the placebo arm, nor was it ever planned to be according to the protocol |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose to 63 days after last dose (up to approximately 56 months)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Luspatercept
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Reporting group description |
Luspatercept was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose level was 1.00 mg/kg and could be escalated to 1.25 mg/kg and/or reduced to 0.80, 0.60, and 0.45 mg/kg. Participants were treated for a minimum of 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Luspatercept
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Reporting group description |
Open-label phase in which participants switched from placebo and started Luspatercept treatment for up to approximately 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo (0.9% sodium chloride for injection) was administered as subcutaneous injection once every 3 weeks (administered on Study Day 1 of each 21-day treatment cycle) for a minimum of 48 weeks. Eligible participants entered an open-label phase and started Luspatercept treatment for up to approximately 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Dec 2018 |
Added additional criteria for dose modification; description of TRV and EMH masses measurements have been clarified for consistency; exclusion criterion clarified. |
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12 Jun 2020 |
Open-Label Phase (OLP) added to study design; modification to PRO Minimum Clinical Important Difference (MCID) and Responder Definition (RD)Thresholds); Table of Events, Treatment Schedule and Procedures was updated to include the OLP; rationale for the key secondary endpoints were
updated; clarified use of the Quality of Life questionnaire; monitoring of thromboembolic events has been added as event of interest; correction of typos. |
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27 Apr 2022 |
Updated morbidity-free parameters; changed open-label duration; added COVID-19 guidelines; modify medical monitor; added modification of monitoring extramedullary masses. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |