Clinical Trial Results:
PINIT Study - An immune efficacy study for primary prevention using intranasal insulin therapy in islet autoantibody negative children at high risk for type 1 diabetes
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Summary
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EudraCT number |
2015-003379-31 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
07 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Apr 2022
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First version publication date |
02 Apr 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
808040015
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03182322 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Technical University Munich, represented by the School of Medicine
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Sponsor organisation address |
Ismaninger Str. 22, München, Germany, 81675
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Public contact |
Prof. Dr. med. Peter Achenbach, Forschergruppe Diabetes, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, 0049 8931872896, peter.achenbach@helmholtz-muenchen.de
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Scientific contact |
Prof. Dr. med. Peter Achenbach, Forschergruppe Diabetes, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, 0049 8931872896, peter.achenbach@helmholtz-muenchen.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Feb 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Jun 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether intranasal administration of 440 IU insulin to children with high genetic risk for T1D will induce likely protective IgG or IgA antibody responses to insulin, and/or T-cell responses to insulin and/or proinsulin.
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Protection of trial subjects |
Local anesthetics (EMLA) to reduce pain during blood draws
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 May 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 38
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Worldwide total number of subjects |
38
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EEA total number of subjects |
38
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
12
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Children (2-11 years) |
26
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were recruited through a (at that time) newly launched newborn T1D risk screening program in Saxony and by study team making contact with T1D families through clinics/diabetes educators/diabetologists. | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Autoantibody negative children, aged 1 year to 7 years, with the HLA DR3/4-DQ8 genotype or with a first degree relative with T1D and at least one HLA DR4-DQ8 haplotype and no protective HLA DR-DQ alleles or haplotypes. | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Intranasal Insulin | |||||||||||||||
Arm description |
IMP: Recombinant Human Insulin, 1100IU/ml (40mg/ml manufacturing formulation) Application: intranasal Dosing: once daily for 7 consecutive days, and one day per week thereafter for a period of 6-month. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant Human Insulin, 1100IU/ml
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Nasal spray
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Routes of administration |
Nasal use
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Dosage and administration details |
Recombinant human insulin provided as bulk crystals (28.7 IU/mg) formulated in a carrier solution of water with 0.072 mg/ml benzalkonium chloride and 16 mg/ml glycerol.
Insulin at a dose of 1100 IU/ml, which equals 40 mg/ml manufacturing formulation, was administered intranasally as four 50 µl spray doses per nostril equivalent to a total dose of 440 IU.
Multi-dose nasal spray with actuator was used.
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Placebo will be the insulin carrier solution Water with 0.072 mg/ml benzalkonium chloride and 16 mg/ml glycerol | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Nasal spray
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Routes of administration |
Nasal use
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Dosage and administration details |
Reference placebo will be the insulin carrier solution (water with 0.072 mg/ml benzalkonium chloride and 16 mg/ml glycerol).
Placebo was administered intranasally as four 50 µl spray doses per nostril.
Multi-dose nasal spray with actuator was used.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Intranasal Insulin
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Reporting group description |
IMP: Recombinant Human Insulin, 1100IU/ml (40mg/ml manufacturing formulation) Application: intranasal Dosing: once daily for 7 consecutive days, and one day per week thereafter for a period of 6-month. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo will be the insulin carrier solution Water with 0.072 mg/ml benzalkonium chloride and 16 mg/ml glycerol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Intranasal Insulin
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Reporting group description |
IMP: Recombinant Human Insulin, 1100IU/ml (40mg/ml manufacturing formulation) Application: intranasal Dosing: once daily for 7 consecutive days, and one day per week thereafter for a period of 6-month. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo will be the insulin carrier solution Water with 0.072 mg/ml benzalkonium chloride and 16 mg/ml glycerol | ||
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End point title |
Primary Outcome: Primary Immune Efficacy | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, 3 months or 6 months’ visits
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Statistical analysis title |
Full Analysis | |||||||||
Comparison groups |
Placebo v Intranasal Insulin
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Number of subjects included in analysis |
38
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|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.3201 [1] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
CI | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - The difference in the frequency of observed positive outcomes between the two treatment arms was not significant. |
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Statistical analysis title |
Sensitivity Analysis | |||||||||
Statistical analysis description |
After excluding one child who experienced positive GAD autoantibodies (The child was in the placebo group), the primary efficacy analysis was also conducted separately in the 37 children that did not show signs of treatment failure.
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Comparison groups |
Intranasal Insulin v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
38
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.1837 [2] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
CI | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [2] - A comparison between both arms did not show any significant difference regarding immune response. |
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End point title |
Primary Outcome: Additional Analysis on Primary Immune Efficacy / Serum IgG Response to Insulin | |||||||||
End point description |
Serum IgG binding to insulin.
A positive response was defined as a >10 counts per minute (cpm) increase over the baseline value at any of the 3 months or 6 months’ visits.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, 3 months or 6 months’ visits
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Statistical analysis title |
Full Analysis | |||||||||
Comparison groups |
Intranasal Insulin v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
38
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.224 [3] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
CI | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [3] - The difference in the frequency of observed positive outcomes between the two treatment arms was not significant. |
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End point title |
Primary Outcome: Additional Analysis on Primary Immune Efficacy / Salivary IgA Response to Insulin | |||||||||
End point description |
Salivary IgA binding to insulin.
Results were expressed as background - corrected cpm and then as a ratio to the baseline value. A saliva sample from a control subject was used to define the background cpm in the saliva IgA-insulin assay. A positive response was defined as a background - corrected cpm value that is > (mean + 2SD) of untreated children with a >3-fold increase over the background-corrected cpm baseline value (ratio >3) at any of the 3 months or 6 months’ visits.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, 3 months or 6 months’ visits
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Statistical analysis title |
Subset Analysis | |||||||||
Comparison groups |
Intranasal Insulin v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
36
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.6843 [4] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
CI | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [4] - The difference in the frequency of observed positive outcomes between the two treatment arms was not significant. |
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End point title |
Primary Outcome: Additional Analysis on Primary Immune Efficacy / CD4 T-Cell Response to Insulin | |||||||||
End point description |
CD4+ T cell response to insulin.
A positive response was defined as a stimulation index (SI) >3 and a >2-fold increase over the baseline SI value at any of the 3 months or 6 months’ visits.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, 3 months or 6 months’ visits
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Statistical analysis title |
Subset Analysis | |||||||||
Comparison groups |
Intranasal Insulin v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
34
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
≥ 0.9999 [5] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
CI | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [5] - The difference in the frequency of observed positive outcomes between the two treatment arms was not significant. |
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End point title |
Safety and Tolerability | |||||||||
End point description |
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Complete study duration
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Statistical analysis title |
Safety Analysis | |||||||||
Comparison groups |
Intranasal Insulin v Placebo
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|||||||||
Number of subjects included in analysis |
38
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.1673 [6] | |||||||||
Method |
Kaplan-Meier Method | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [6] - Comparing the event probabilities between the two groups resulted in non-significant |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were recorded throughout the study in which the study participants received the treatment ; documentation and assessment of AEs and SAEs occurred during 3 monthly visits (Baseline Visit / 3 Month Visit / 6 Month Visit).
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Adverse event reporting additional description |
AEs were collected via eCRF
SAEs were collected via paper form
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Verum
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Reporting group description |
IMP: Recombinant Human Insulin, 1100IU/ml (40mg/ml manufacturing formulation) Application: intranasal Dosing: once daily for 7 consecutive days, and one day per week thereafter for a period of 6-month. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Reference Placebo: Insulin carrier solution (water with 0.072 mg/ml benzalkonium chloride and 16 mg/ml glycerol) Application: intranasal Dosing: once daily for 7 consecutive days, and one day per week thereafter for a period of 6-month. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Sep 2020 |
Substancial Amendments to Protocol / Version 2.2 to 2.3
New definition of study end (updated to reflect real dates for FPFV and LPLV and change of definition of end of study)
A redefinition of the end of the study was necessary because the performance of the required mechanistic assays could only be started after the LPLV.
The measurement of all laboratory values relevant for the evaluation, including the very complex T-cell stimulation assay, took some time.
Thus, the study could not be considered complete until the above measurements were completed and the results were available to be entered into the database.
Therefore, the end of the study was redefined accordingly. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
