| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
ALK positive Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
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| Cancro Polmonare Non a piccole cellule ALK positivo localmente avanzato o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic or locally advanced non-small cell lung cancer |
| Tumore del Polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatizzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of the study is to compare the efficacy and safety of brigatinib to that of crizotinib in ALK+ locally advanced or metastatic NSCLC patients naive to ALK inhibitors, as evidenced by PFS.
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| L'obiettivo dello studio è comparare l'efficacia e la sicurezza di brigatinib a quella di crizotinib in soggetti affetti da NSCLC ALK+ localmente avanzato o metastatico, naive agli ALK-inibitori, misurando per Sopravvivenza esente da progressione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the efficacy of brigatinib to that of crizotinib, as evidenced by confirmed ORR, time to/duration of response, disease control rate (DCR), and Overall Survival (OS)
2. To compare the efficacy in the CNS of brigatinib to that of crizotinib, as evidenced by intracranial response and intracranial PFS in those patients with intracranial CNS metastases at baseline
3. To assess the safety and tolerability of brigatinib in comparison with crizotinib
4. To determine pharmacokinetic (PK) parameters of brigatinib through population PK modeling
5. To assess patient-reported symptoms and health-related quality of life (HRQoL) with the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 (v3.0) in patients treated with brigatinib compared to those treated with crizotinib
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1. confrontare l'efficacia di brigatinib a quella di crizotinib, misurando il tasso di risposta obbiettiva (Objective Response Rate) ORR, il tempo a e la durata della risposta, il tasso di controllo della malattia (DCR – Disease Control Rate), e la sopravvivenza globale (OS-Overall Survival)
2. confrontare l'efficacia brigatinib a quella di crizotinib nel sistema nervoso centrale di, misurando la Sopravvivenza esente da progressione per la risposta intracranica e la risposta intracranica in quei pazienti con metastasi intracraniche al basale
3. valutare la sicurezza e la tollerabilità di brigatinib in confronto a crizotinib
4. determinare i parametri di farmacocinetica di brigatinib attraverso il modeling della popolazione
5. valutare i sintomi riferiti dai pazienti e la qualità della vita collegata alla salute con i questionari HRQoL, EORTC, QLQ-C30 (v3.0) nei pazienti trattati con brigatinib rispetto a quelli trattati con crizotinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically or cytologically confirmed stage IIIB (and not a candidate for definitive multimodality therapy) or stage IV NSCLC.
2. Must have prior positive test results from an ALK test.
3. Have sufficient tumor tissue available for central analysis.
4. Have at least 1 measurable (i.e., target) lesion per RECIST v1.1.
5. Recovered from toxicities related to prior anticancer therapy to NCI CTCAE v 4.0 grade =1.
6. Are a male or female patient =18 years old.
7. Have adequate organ function, as defined by the study protocol.
8. Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <2.
9. Have normal QT interval on screening ECG evaluation, defined as QT interval corrected (Fridericia) (QTcF) of =450 milliseconds (msec) in males or =470 msec in females.
10. For female patients of childbearing potential, have a negative pregnancy test documented prior to randomization.
11. For female and male patients who are fertile, agree to use a highly effective form of contraception, as defined by the study protocol.
12. Provide signed and dated informed consent indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study, including the potential risks, and is willingly participating.
13 Have the willingness and ability to comply with scheduled visit and study procedures.
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1. NSCLC di stadio IIIB confermato istologicamente o citologicamente (e non candidati per la terapia multimodale definitiva) o di stadio IV.
2. Devono soddisfare almeno uno dei due seguenti criteri:
a. Documentazione del riarrangiamento di ALK, confermato da un esito positivo del Vysis® ALK Break-Apart FISH (ibridizzazione in situ in fluorescenza) Probe Kit o del Ventana ALK (D5F3) CDx Assay. Il test deve essere stato eseguito secondo le istruzioni per l'uso (IFU) del prodotto.
b. Documentazione del riarrangiamento di ALK con un test diverso e disponibilità di tessuto sufficiente per le analisi condotte dal laboratorio centrale mediante un test approvato dalla FDA. La conferma a livello centrale del risultato positivo del test non è necessaria prima della randomizzazione.
3. Disponibilità di tessuto tumorale sufficiente per le analisi a livello centrale (vedere il Manuale di riferimento dello studio (Study Reference Manual) per i requisiti minimi).
4. Almeno una lesione misurabile (cioè target) in base a RECIST v1.1
5. Recupero da tossicità derivanti da terapia antitumorale precedente al grado =1 secondo NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology for Adverse Events) versione 4.0.
6. Paziente di sesso maschile o femminile di età =18 anni.
7. Funzionalità d'organo adeguata, stabilita come segue:
a. ALT/AST =2,5 × limite superiore della norma (ULN); è accettabile un valore =5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
b. Bilirubinemia totale =1,5 x ULN (<3,0 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert)
c. Creatininemia =1,5 × ULN
d. Lipasi/amilasi sierica =1,5 × ULN
e. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 × 109/l
f. Conta piastrinica =75 × 109/l
g. Emoglobina =10 g/dl
8. Stato prestazionale dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).<2
9. Intervallo QT normale alla valutazione dell’ECG di screening, definito come intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) =450 millisecondi (msec) negli uomini o =470 msec nelle donne.
10. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, documentazione di un test di gravidanza negativo prima della randomizzazione.
11. I pazienti di entrambi i sessi, in età fertile, devono accettare l'utilizzo di un metodo contraccettivo efficace con i propri partner durante l'intera partecipazione allo studio (sezione 14.3.1).
12. Consenso informato firmato e datato a conferma che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti inerenti lo studio, inclusi i rischi potenziali, e che partecipa volontariamente.
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite pianificate e le procedure dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previously received an investigational antineoplastic agent for NSCLC.
2. Previously received any prior TKI, including ALK-targeted TKIs.
3. Previously received more than 1 regimen of systemic anticancer therapy for locally advanced or metastatic disease.
4. Received chemotherapy or radiation within 14 days of first dose of study drug, except stereotactic radiosurgery (SRS) or stereotactic body radiation therapy (SBRT).
5. Received anti-neoplastic monoclonal antibodies within 30 days of the first dose of study drug.
6. Had major surgery within 30 days of the first dose of study drug, minor surgical procedures such as catheter placement or minimally invasive biopsies are allowed.
7. Have been diagnosed with another primary malignancy other than NSCLC, except for adequately treated non-melanoma skin cancer or cervical cancer in situ; definitively treated non-metastatic prostate cancer; or patients with another primary malignancy who are definitively relapse-free with at least 3 years elapsed since the diagnosis of the other primary malignancy.
8. Have symptomatic CNS metastases (parenchymal or leptomeningeal) at screening or asymptomatic disease requiring an increasing dose of corticosteroids to control symptoms within 7 days prior to randomization.
9. Have current spinal cord compression (symptomatic or asymptomatic and detected by radiographic imaging). Patients with leptomeningeal disease and without cord compression are allowed.
10. Be pregnant, planning a pregnancy, or breastfeeding
11. Have significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease, as defined by the study protocol.
12. Have uncontrolled hypertension.
13. Have a history or the presence at baseline of pulmonary interstitial disease, drug-related pneumonitis, or radiation pneumonitis.
14. Have an ongoing or active infection.
15. Have a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
16. Have a known or suspected hypersensitivity to brigatinib or its excipients
17. Have a known or suspected hypersensitivity to crizotinib or its excipients.
18. Have malabsorption syndrome or other gastrointestinal (GI) illness or condition.
19. Have any condition or illness that, in the opinion of the investigator, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the study drug. |
1. Trattamento precedente con un agente antineoplastico sperimentale per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
2. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi (TKI), inclusi gli inibitori mirati della tirosin-chinasi ALK.
3. Trattamento precedente con più di un regime di terapia antitumorale sistemica per la patologia localmente avanzata o metastatica.
4. Chemioterapia o radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della radiochirurgia stereotassica (SRS) o della radioterapia stereotassica corporea (SBRT).
5. Trattamento con anticorpi monoclonali anti-neoplastici entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
6. Intervento chirurgico importante entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio; gli interventi chirurgici di minore entità come il posizionamento di cateteri o le biopsie minimamente invasive sono consentiti.
7. Aver ricevuto la diagnosi di un’altra malignità primaria, diversa dal carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), tranne il tumore cutaneo non-melanoma o il cancro cervicale in situ adeguatamente trattati, il cancro alla prostata non metastatico trattato definitivamente, o pazienti con un’altra malignità primaria che non abbiano tassativamente accusato ricadute essendo trascorsi almeno 3 anni dalla diagnosi dell’altra malignità primaria.
8. Metastasi sintomatiche a livello del SNC (parenchimali o leptomeningee) allo screening o malattia asintomatica con necessità di dosi crescenti di corticosteroidi per controllare i sintomi nei 7 giorni antecedenti la randomizzazione.
9. Attuale compressione del midollo spinale (sintomatica o asintomatica e rilevata da immagini radiografiche). Sono ammessi i pazienti con patologia leptomeningea e senza compressione midollare.
10. Stato di gravidanza, attuale o programmata, o allattamento.
11. Patologia cardiovascolare significativa, non controllata, o attiva, tra cui in particolare, a titolo esemplificativo:
a. Infarto miocardico (IM) nei 6 mesi antecedenti la prima dose del farmaco in studio
b. Angina instabile nei 6 mesi antecedenti la prima dose del farmaco in studio
c. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) nei 6 mesi antecedenti la prima dose del farmaco in studio
d. Precedenti clinicamente significativi di aritmia atriale (compresa la bradiaritmia clinicamente significativa), come determinato dal medico curante
e. Qualsiasi precedente di aritmia ventricolare
f. Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi antecedenti la prima dose del farmaco in studio
12. Ipertensione non controllata. Nel caso di pazienti ipertesi, all’ingresso nello studio deve essere in corso il trattamento per il controllo della pressione arteriosa.
13. Precedenti o presenza al basale di malattia polmonare interstiziale, polmonite indotta da farmaci o polmonite da radiazioni.
14. Infezione in corso o attiva, tra cui, a titolo esemplificativo, l'obbligo di antibiotici per via endovenosa (EV).
15. Precedenti noti di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). In assenza di precedenti non è necessario effettuare il test.
16. Ipersensibilità nota o sospetta a brigatinib o ai relativi eccipienti.
17. Ipersensibilità nota o sospetta a crizotinib o ai relativi eccipienti.
18. Sindrome da malassorbimento o altra patologia o disturbo gastrointestinale (GI) che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco in studio.
19. Qualsiasi condizione o patologia che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione del farmaco in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) as assessed by a blinded Independent Review Committee |
| Sopravvivenza esente da progressione misurata da un Review Board indipendente in cieco. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At least up to 36 months |
| Almeno fino a 36 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ORR; Intracranial ORR; Progression Free Survival; Overall survival; Duration of response; Time to response; Disease Control Rate; Safety and tolerability; Change from baseline scores in global health status/quality of life (QOL) assessed with the EORTC QLQ-C30 (v3.0), and time-to-deterioration in dyspnea assessed with the EORTC QLQ-LC13 (v3.0) |
| ORR; ORR intracranico; Sopravvivenza esente da progressione; Sopravvivenza totale; Durata della risposta; Tempo alla risposta; Tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate); Sicurezza e tollerabilità; Variazione rispetto ai valori basali nello stato di salute globale e nella qualità della vita (QOL), valutati mediante il questionario (QLQ)-C30 (v3.0) dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) e il tempo di peggioramento della dispnea valutato mediante il questionario QLQ-LC13 (v3.0) dell’EORTC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at least up to 36 months; At least up to 36 months; at least up to 36 months; at least up to 36 months; at least up to 36 months; at least up to 36 months; at least up to 36 months; at least up to 36 months; Up to 30 days after the last dose of the study treatment |
| almeno fino a 36 mesi; Almeno fino a 36 mesi; almeno fino a 36 mesi; almeno fino a 36 mesi; almeno fino a 36 mesi; almeno fino a 36 mesi; almeno fino a 36 mesi; almeno fino a 36 mesi; Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To evaluate exploratory biomarkers |
| Valutare bio-marcatori esplorativi |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 82 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Luxembourg |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last visit after treatment with interventional therapy is completed prior to entering long term follow-up for survival.
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| La visita effettuata dopo il trattamento con la terapia interventistica prima di entrare nel periodo di follow up per la sopravvivenza. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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