Clinical Trial Results:
A Phase 3 Multicenter Open-label Study of Brigatinib (AP26113) versus Crizotinib in Participants with ALK-positive Advanced Lung Cancer
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2015-003447-19 |
Trial protocol |
GB AT DE NL FI SE NO DK ES CZ PT FR IT |
Global end of trial date |
29 Jan 2021
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Aug 2021
|
First version publication date |
12 Aug 2021
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
AP26113-13-301
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02737501 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1210-4363 | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
ARIAD Pharmaceuticals
|
||
Sponsor organisation address |
40 Lansdowne Street, Cambridge, MA, United States, 02139
|
||
Public contact |
Study Director, Takeda, +1 877-825-3327, TrialDisclosures@takeda.com
|
||
Scientific contact |
Study Director, Takeda, +1 877-825-3327, TrialDisclosures@takeda.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
29 Jan 2021
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
29 Jan 2021
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
The main objective of this trial is to compare the efficacy of brigatinib to that of crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK) plus locally advanced or metastatic non–small-cell lung cancer (NSCLC) participants naive to ALK inhibitors, as evidenced by PFS.
|
||
Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 May 2016
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 57
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 21
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 17
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 38
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Luxembourg: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 31
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 23
|
||
Worldwide total number of subjects |
275
|
||
EEA total number of subjects |
124
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
188
|
||
From 65 to 84 years |
84
|
||
85 years and over |
3
|
||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
Participants took part in the study at 92 investigative sites in Australia, Hong Kong, Singapore, South Korea, Taiwan, Austria, Denmark, France, Germany, Italy, Luxembourg, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, Canada, and the United States of America from 26 May 2016 to 29 January 2021. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
ALK+NSCLC participants who had not received ALK-targeted tyrosine kinase inhibitor(TKI)enrolled(1:1ratio) to receive brigatinib 90mg for 7 days followed by180mg or crizotinib250mg.Crizotinib arm participants with progressive disease(PD) or received radiotherapy to brain(Randomized Phase) were crossed over to brigatinib90mg/180mg(Crossover Phase). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Randomized Phase
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily (QD) for first 7 days followed by 180 mg, orally, QD, in each 28-day cycle until disease progression (PD), intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 34.86 months). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brigatinib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Brigatinib tablets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Crizotinib 250 mg, tablets, twice daily (BID) in each 28-day cycle until disease progression, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 9.26 months). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crizotinib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Crizotinib tablets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Crossover Phase
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Crossover Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 mg QD | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who experienced PD as assessed by the blinded Independent Review Committee (BIRC) or received radiotherapy to the brain while on ‘Crizotinib 250 mg BID’ therapy in Randomized Phase were crossed over. Following 10-day washout period, crossover participants received brigatinib 90 mg, tablets, orally, QD for first 7 days followed by 180 mg, tablets, orally, QD in each 28-day cycle up to end of the study (The median duration of exposure was 17.25 months). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brigatinib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Brigatinib tablets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Participants from crizotinib arm who experienced progressive disease (PD) or received radiotherapy to the brain in Randomized Phase crossed over to brigatinib in the Crossover Phase. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily (QD) for first 7 days followed by 180 mg, orally, QD, in each 28-day cycle until disease progression (PD), intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 34.86 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Crizotinib 250 mg, tablets, twice daily (BID) in each 28-day cycle until disease progression, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 9.26 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Subject analysis sets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, QD for first 7 days followed by 180 mg, orally, QD, in each 28-day cycle until PD, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 34.86 months). Intent-to-treat (ITT) Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Number analyzed is number of participants with data available for global health status/QoL at Baseline.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Crizotinib 250 mg, tablets, BID in each 28-day cycle until disease progression, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 9.26 months). Intent-to-treat (ITT) Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Number analyzed is number of participants with data available for global health status/QoL at Baseline.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD
|
||
Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily (QD) for first 7 days followed by 180 mg, orally, QD, in each 28-day cycle until disease progression (PD), intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 34.86 months). | ||
Reporting group title |
Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||
Reporting group description |
Crizotinib 250 mg, tablets, twice daily (BID) in each 28-day cycle until disease progression, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 9.26 months). | ||
Reporting group title |
Crossover Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 mg QD
|
||
Reporting group description |
Participants who experienced PD as assessed by the blinded Independent Review Committee (BIRC) or received radiotherapy to the brain while on ‘Crizotinib 250 mg BID’ therapy in Randomized Phase were crossed over. Following 10-day washout period, crossover participants received brigatinib 90 mg, tablets, orally, QD for first 7 days followed by 180 mg, tablets, orally, QD in each 28-day cycle up to end of the study (The median duration of exposure was 17.25 months). | ||
Subject analysis set title |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, QD for first 7 days followed by 180 mg, orally, QD, in each 28-day cycle until PD, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 34.86 months). Intent-to-treat (ITT) Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Number analyzed is number of participants with data available for global health status/QoL at Baseline.
|
||
Subject analysis set title |
Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Crizotinib 250 mg, tablets, BID in each 28-day cycle until disease progression, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 9.26 months). Intent-to-treat (ITT) Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Number analyzed is number of participants with data available for global health status/QoL at Baseline.
|
||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) | ||||||||||||||||
End point description |
PFS as assessed by Blinded Independent Review Committee (BIRC), per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1, was defined as the time interval from the date of randomization until the date of the PFS event. The data was censored for participants without a PFS event. ITT Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to end of study (Up to 56 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for PFS | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD v Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.481
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.35 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.66 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - The hazard ratio was obtained using a Cox proportional hazards model with randomization stratification factors (current) as covariates. [2] - P-values are from a log-rank test stratified by randomization stratification factors (current; presence of intracranial central nervous system (iCNS) metastases at baseline and prior chemotherapy for locally advanced or metastatic disease). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Confirmed Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as percentage of participants who achieved Complete response (CR) or Partial responses (PR) using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v). 1.1 criteria. CR is defined as disappearance of all extranodal target and non-target lesions. All pathological lymph nodes must have decreased to less than (<) 10 mm in short axis for target lesions and all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm short axis), normalization of tumor marker level for non-target lesions. PR is at least a 30% decrease in SLD of target lesions, taking as reference baseline sum diameters. ITT Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to end of treatment (Up to 36 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for ORR | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD v Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.033 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.74
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.04 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.91 | ||||||||||||||||
| Notes [3] - Odds ratios and p-values were from a Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by presence of intracranial central nervous system (iCNS) metastases at Baseline, and prior chemotherapy for locally advanced or metastatic disease (current strata). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Confirmed Intracranial ORR (iORR) | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as percentage of participants who achieved CR or PR in the central nervous system (CNS) in randomized participants with intracranial CNS metastasis at baseline. CR is defined as disappearance of all extranodal target and non-target lesions. All pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis for target lesions and all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm short axis), normalization of tumor marker level for non-target lesions. PR is at least a 30% decrease in the SLD of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ITT Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Overall number of participants analyzed are the participants with data available for analyses.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to end of treatment (Up to 36 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for iORR | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD v Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
96
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
13.56
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
4.7 | ||||||||||||||||
upper limit |
39.11 | ||||||||||||||||
| Notes [4] - Odds ratios and p-values were from a Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by presence of prior chemotherapy for Locally advanced or metastatic disease at study entry (current strata). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Intracranial Progression Free Survival | ||||||||||||||||
End point description |
Intracranial PFS as assessed by BIRC, is defined as the time from randomization until first CNS PD is documented, or death due to any cause. PD is SLD increased by at least 20% from the smallest value on study (including baseline, if that is the smallest), the SLD must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm, and unequivocal progression of existing non-target lesions. ITT Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Overall number of participants analyzed are the participants with data available for analyses. 99999 indicates upper limit of 95% confidence interval (CI) was not estimable due to low number of participants with events.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to end of study (Up to 56 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for Intracranial PFS | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD v Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
96
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.293
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.17 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.51 | ||||||||||||||||
| Notes [5] - The hazard ratio was obtained using a Cox proportional hazards model with prior chemotherapy for locally advanced or metastatic disease (current strata) as covariate. [6] - P-values are from a log-rank test stratified by randomization stratification factors (current; presence of iCNS metastases at baseline and prior chemotherapy for locally advanced or metastatic disease). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from randomization until death due to any cause.ITT Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. 99999 indicates that median and 95% CI was not estimable due to fewer number of participants with events. 999999 indicates upper limit of 95% CI was not estimable due to fewer number of participants with events.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to end of study (Up to 56 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||||||
End point description |
DOR as assessed by BIRC:time interval from date that criteria are first met for CR/PR(whichever is first recorded)until first date that progressive disease(PD)is objectively documented.CR:disappearance of all extranodal target and non-target lesions.All pathological lymph nodes must have decreased to<10mm in short axis for target lesions,all lymph nodes must be non-pathological in size(<10mm short axis),normalization of tumor marker level for non-target lesions.PR:>=30%decrease in SLD of target lesions,taking as reference baseline sum diameters.PD:SLD increased by>=20%from smallest value on study(including baseline,if that is smallest),SLD must also demonstrate absolute increase of>=5mm,for non-target lesions,unequivocal progression of existing non-target lesions.ITT Population:all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to assigned dose.Only responders were reported for this outcome measure.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to end of study (Up to 56 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Time to Response (TTR) | ||||||||||||||||
End point description |
Time to response as assessed by BIRC, assessment and is defined as the time interval from the date of randomization until the initial observation of CR or PR. CR is defined as disappearance of all extranodal target and non-target lesions. All pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis for target lesions and all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm short axis), normalization of tumor marker level for non-target lesions. PR is at least a 30% decrease in the SLD of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ITT Population included all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Only responders were reported for this outcome measure.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to end of treatment (Up to 36 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Disease Control Rate (DCR) | ||||||||||||||||
End point description |
Disease control as assessed by BIRC:percentage of randomized participants who have achieved CR,PR,or stable disease(SD)after randomization.CR:disappearance of all extranodal target and non-target lesions. All pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis for target lesions and all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm short axis), normalization of tumor marker level for non-target lesions. PR: >=30% decrease in SLD of target lesions, taking as reference baseline sum diameters. SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD. PD:SLD increased by >=20% from the smallest value on study, SLD must also demonstrate an absolute increase of >=5 mm, and unequivocal progression of existing non-target lesions. ITT Population:all participants randomized to each regimen regardless of whether they tested ALK+, or whether they received study drug or adhered to assigned dose.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to end of treatment (Up to 36 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for DCR | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD v Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.822 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.93
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.82 | ||||||||||||||||
| Notes [7] - Odds ratios and p-values were from a Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by presence of iCNS metastases at Baseline, and prior chemotherapy for locally advanced or metastatic disease (current strata). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant. An AE can be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product whether or not considered related to the medicinal product. Any worsening of a preexisting condition which is temporally associated with the use of the study drug (i.e., occurs after the first dose of study drug) is also an AE. TEAEs are defined as AEs starting/worsening on or after the first dose of study treatment and no later than the earliest of 30 days after the last dose of the treatment to which the participant was assigned, or the day before start of brigatinib therapy in crossover participant. Treated Population included all participant who received ≥at least 1 dose of study drug and served as basis of safety analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From first dose up to 30 days after last dose of study drug (Up to approximately 37 months)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in Global Health Status/Quality of Life as Assessed by EORTC QLQ-C30 (Version 3.0) | ||||||||||||
End point description |
HRQoL:perceived quality of participant’s life,includes self-reported multidimensional measures of physical,mental health.Patient-reported symptoms(PROs)and HRQoL-collected by administering european organisation for research and treatment of cancer(EORTC)quality of life(QLQ)-C30questionnaire,which contains 30 items across 5 functional scales(physical,role,cognitive,emotional,social),9 symptom scales(fatigue,nausea and vomiting,pain,dyspnea,sleep disturbance,appetite loss,constipation,diarrhea,financial difficulties),global health status/QOL scale.30 items have 4 response levels(not at all,a little,quite a bit,very much),2 questions rely on7-point numeric rating scale.Raw scores converted into overall score of 0-100,where lower scores=better QOL.A negative change from Baseline=improvement.ITT Population:all participants randomized regardless of ALK+ status/received study drug/adhered to assigned dose.Overall number of participants analyzed:participants with data available for analyses.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Month 36
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for HRQoL | ||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD v Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [8] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0295 [9] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
5.79
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||
upper limit |
11 | ||||||||||||
| Notes [8] - A mixed effect model is used with an unstructured covariance matrix. [9] - p-values were obtained using mixed effects models stratified by presence of iCNS metastases at study entry, prior chemotherapy at Baseline. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
All-Cause Mortality - Up to 56 months; Serious and other adverse events - From first dose up to 30 days after last dose of study drug (Up to approximately 37 months)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
All Cause-mortality:ITT Population[participants randomized regardless of-ALK+status/received study drug/took assigned dose:N=137,138,65].Serious+other(Nonserious):Treated Population(participants who had≥1dose,included in safety analysis).Crossover Population:‘Crizotinib 250mgBID’participants who crossed over to brigatinib after BIRC-assessed PD.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 QD
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, QD for first 7 days followed by 180 mg, orally, QD, in each 28-day cycle until PD, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 34.86 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Crossover Phase: Brigatinib 90 mg QD/180 mg QD
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants who experienced PD as assessed by the BIRC or received radiotherapy to the brain while on ‘Crizotinib 250 mg BID’ therapy in Randomized Phase were crossed over. Following 10-day washout period, crossover participants received brigatinib 90 mg, tablets, orally, QD for first 7 days followed by 180 mg, tablets, orally, QD in each 28-day cycle up to end of the study (The median duration of exposure was 17.25 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Phase: Crizotinib 250 mg BID
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Crizotinib 250 mg, tablets, BID in each 28-day cycle until disease progression, intolerable toxicity, consent withdrawal, or death (The median duration of exposure was 9.26 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
17 Mar 2018 |
Amendment 2.0: The primary purpose of this amendment was to make following changes: The primary reason for this amendment was to remove hormonal contraception methods from permitted treatment/therapy and from the definition of highly effective contraceptive methods. The rationale for this change was based on in vitro Cytochrome P450 (CYP3A) induction observed with brigatinib, which may decrease concentrations of CYP3A substrates, including hormonal contraceptives. Coadministration of brigatinib with hormonal contraceptives can result in decreased concentrations and loss of efficacy of hormonal contraceptives. Additional protocol deviation language was added per the sponsor’s updated template. |
||
12 May 2020 |
Amendment 3.0: The primary purpose of this amendment was to make following changes: The primary reasons for this amendment are to update the “final statistical analysis” and “End-of Study” due to achievement of the primary efficacy endpoint at the pre-planned interim analysis. The approximate duration of patient participation is 4 years which was added. Also that the primary analysis of the primary endpoint will be performed at the End-of-Study if the study ended before 198 events progression-free survival (PFS) events were observed. The analysis of the final assessment of overall survival (OS) was added and will also be performed at the end of the study. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
