| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma Double Refractory. |
| Mieloma Múltiple Doble Refractario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma Double Refractory. |
| Mieloma Múltiple Doble Refractario. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (MM) double refractory to bortezomib and lenalidomide in terms of overall response rate (ORR), including stringent complete response (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR) and partial response (PR). |
| Evaluar la eficacia de plitidepsin en combinación con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (MM) doble refractario a bortezomib y lenalidomida en función de la tasa de respuesta global (TRG), incluyendo respuesta completa estricta (RCe), respuesta completa (RC), muy buena respuesta parcial (MBRP) y respuesta parcial (RP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate time-to-event efficacy endpoints of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone, i.e., duration of response (DOR), time to progression (TTP), progression-free survival (PFS) and event-free survival (EFS).
•To evaluate overall survival (OS) and OS rate at 6 and 12 months (OS6 and OS12, respectively).
•To evaluate the safety and tolerability of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone.
•To study the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PDy) of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone.
•To obtain pharmacogenomic information (Pharmacogenomics [PGx]) on markers of response to plitidepsin and bortezomib treatment. |
•Valorar los criterios de evaluación de la eficacia del tiempo hasta el acontecimiento de plitidepsin en combinación con bortezomib y dexametasona, es decir, duración de la respuesta (DDR), tiempo hasta la progresión (TTP), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia libre de acontecimientos (SLA).
•Evaluar la supervivencia global (SG) y la tasa de SG a los 6 y 12 meses (SG6 y SG12, respectivamente).
•Valorar la seguridad y tolerabilidad de plitidepsin en combinación con bortezomib y dexametasona.
•Estudiar la farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) de plitidepsin en combinación con bortezomib y dexametasona.
•Obtener información farmacogenómica (Farmacogenómica [PGx]) sobre los marcadores de la respuesta al tratamiento con plitidepsin y bortezomib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacogenomic (PGX) Sub-Study. |
| Sub-estudio de farmacogenómica (PGx). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Patients must give written informed consent (IC) in accordance with institutional and local guidelines.
2)Age ≥ 18 years.
3)Patients must have a confirmed diagnosis of MM according to the Durie and Salmon criteria.
4)Patients must have measurable disease defined as any of the following:
a)Serum M-protein ≥ 0.5 g/dL or ≥ 0.2 g/24-h urine light chain (UFLC) excretion.
b)In patients who lack measureable M-protein in serum or urine, i.e., serum M-protein < 0.5 g/dL and urine M-protein < 0.2 g/24 h, serum free light chain (SFLC) levels are most informative. SFLC levels can be used only if the baseline SFLC ratio is abnormal (<0.26 or >1.65), indicating clonality. In addition, the baseline SFLC level must be ≥10 mg/dl of the appropriate involved light chain isotype.
c)When applicable, measurable soft tissue plasmacytoma ≥ 2 cm, by either physical examination and/or applicable radiological evaluation (i.e., magnetic resonance imaging [MRI], computed tomography [CT]-scan).
5)Prior autologous and/or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) patients are allowed. Patients must not have acute/chronic graft-versus-host disease (GVHD) or be receiving immunosuppressive therapy at least 90 days before the onset of treatment with the trial drug(s).
6)Patients must have received previous treatment with bortezomib and lenalidomide and be refractory to both.
7)Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 2.
8)Recovery to grade ≤ 1 from any non-hematological adverse event (AE) derived from previous treatment (if present, alopecia and peripheral neuropathy must be grade <1).
9)Laboratory data:
a)Hemoglobin ≥ 8 g/dL.
b)Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000 cells/mm3 (1.0 x 109/L) (≥ 0.5 x 109/L if due to extensive bone marrow [BM] involvement by ≥ 50% of plasma cells in BM biopsy). Screening of ANC should be independent of granulocyte- and granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (G-CSF and GM-CSF) support for at least one week and of pegylated G-CSF for at least two weeks.
c)Platelet count ≥ 50,000/mm3 (50.0 x 109/L) for patients in whom < 50% of the BM nucleated cells are plasma cells.
d)Platelet count ≥ 25,000/mm3 (25.0 x 109/L) for patients in whom ≥ 50% of BM nucleated cells are plasma cells.
e)Serum total bilirubin < 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) (except when Gilbert syndrome is clearly documented and other liver function tests are within normal levels).
f)Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) and ≤ 3.0 x institutional ULN and alkaline phosphatase (AP) ≤ 2.5 x institutional
ULN.
g)Creatinine clearance (CrCl) > 30 mL/min, measured or calculated according to Cockcroft and Gault’s formula.
h)Albumin ≥ 2.5 g/dl.
10)Evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential (WOCBP): WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test within seven days prior to enrolment and must agree to use a highly effective contraceptive measure throughout the trial and during six months after treatment discontinuation. Male patients enrolled in the study should also use contraceptive methods during and after treatment discontinuation.
11)Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 45%.
12)Patients must have a BM assessment within three weeks prior to enrolment. |
1)Los pacientes deben otorgar el consentimiento informado (CI) por escrito de conformidad con las guías institucionales y locales.
2)Edad ≥ 18 años.
3)Los sujetos deben presentar un diagnóstico confirmado de MM de acuerdo con los criterios de Durie y Salmon.
4)Los pacientes deben disponer de enfermedad medible que se define como cualquiera de las condiciones a continuación:
a)Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl o ≥ 0,2 g/24 h de excreción de cadena ligera en orina (CLLO).
b)En sujetos que carecen de proteína M medible en suero u orina, es decir, proteína M sérica < 0,5 g/dl y proteína M en orina < 0,2 g/24 h, los niveles de cadena ligera libre en suero (CLLS) se consideran datos muy informativos. Los niveles de CLLS solo se pueden utilizar si el cociente de CLLS basal es anómalo (< 0,26 o > 1,65), lo que indica clonalidad. Asimismo, el nivel de CLLS basal debe ser ≥ 10 mg/dl del isótopo de cadena ligera implicado apropiado.
c)Cuando sea aplicable, plasmocitoma de tejido blando ≥ 2 cm y medible mediante exploración física y/o evaluación radiológica aplicable (es decir, resonancia magnética [RM], tomografía computarizada [TC]).
5)Se permiten pacientes con trasplante previo de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo y/o alogénico. Los sujetos no deben presentar enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda/crónica o recibir tratamiento inmunosupresor al menos 90 días antes del inicio de la terapia con los fármacos del estudio.
6)Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con bortezomib y lenalidomida y ser refractarios a ambos fármacos.
7)Los sujetos deben disponer de un estado funcional (EF) en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8)Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier acontecimiento adverso (AA) no hematológico producido por un tratamiento previo (si estuvieran presentes, la alopecia y la neuropatía periférica deben ser de grado < 1).
9)Datos analíticos:
a)Hemoglobina ≥ 8 g/dl.
b)Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000 células/mm3 (1,0 x 109/l) (≥ 0,5 x 109/l si se debe a afectación extensa de médula ósea [MO] por ≥ 50% de células plasmática en biopsia de MO). La selección de RAN debe ser independiente del apoyo con factor estimulador de colonias de granulocitos y de granulocitos/macrófagos
(FEC-G y FEC-GM) durante, al menos, una semana y de FEC-G pegilado durante un mínimo de dos semanas.
c)Número de plaquetas ≥ 50.000/mm3 (50,0 x 109/l) para pacientes en los que < 50% de las células nucleadas de MO son células plasmáticas.
d)Número de plaquetas ≥ 25.000/mm3 (25,0 x 109/l) para pacientes en los que ≥ 50% de las células nucleadas de MO son células plasmáticas.
e)Bilirrubina total en suero < 1,5 x límite superior del valor normal (LSN) institucional (salvo cuando el síndrome de Gilbert se ha documentado claramente y otras pruebas de función hepática se sitúan en niveles normales).
f)Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN institucional y fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 x LSN institucional.
g)Aclaramiento de creatinina (ACr) > 30 ml/min, determinado o calculado conforme a la fórmula de Cockcroft y Gault.
h)Albúmina ≥ 2,5 g/dl.
10)Evidencias de un estado no fértil en mujeres en edad fértil (MEF): MEF deben presentar una prueba de embarazo en suero u orina con resultado negativo siete días antes de la inclusión y deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos de elevada eficacia a lo largo del ensayo y durante seis meses después de la suspensión del tratamiento. Los sujetos varones incluidos en el estudio también deben utilizar métodos anticonceptivos durante y después de interrumpir la terapia.
11)Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 45%.
12)Los pacientes deben someterse a una evaluación de MO en las tres semanas previas a la inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Previous treatment with plitidepsin.
2)Active or metastatic primary malignancy other than MM.
3)Serious concomitant systemic disorders that would compromise the safety of the patient or the patient’s ability to complete the trial, including the following specific conditions:
a)Uncontrolled psychiatric illness or medical illness that the Investigator feels will compromise the patient’s tolerance of the trial medication.
b)Significant non-neoplastic liver disease.
c)Uncontrolled endocrine diseases (i.e., requiring relevant changes in medication within the last month, or hospital admission within the last three months).
d)Uncontrolled systemic infection.
e)Acute infiltrative pulmonary and pericardial disease.
4)Other relevant cardiac conditions:
a)Symptomatic arrhythmia (excluding anemia-related grade ≤ 2 sinusal tachycardia) or any arrhythmia requiring ongoing treatment, and/or prolonged grade ≥ 2 QT-QTc; or presence of unstable atrial fibrillation (according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0). Patients on treatment for stable atrial fibrillation are allowed, provided they do not meet any other cardiac or prohibited drug exclusion criterion.
b)History or presence of unstable angina, myocardial infarction, valvular heart disease, cardiac amyloidosis or congestive heart failure within the last 12 months.
c)Uncontrolled arterial hypertension (≥ 150/100 mmHg) despite optimal medical therapy.
d)Previous treatment with doxorubicin at cumulative doses of
> 400 mg/m², or equivalent.
5)History of hypersensitivity reactions and/or intolerance to bortezomib, polyoxyl 35 castor oil, mannitol, boron or dexamethasone.
6)Myopathy or any clinical situation that causes significant and persistent elevation of creatine phosphokinase (CPK) (> 2.5 ULN) in two different determinations performed within one week of each other.
7)Grade ≥ 1 neuropathy (either bortezomib-related or not) according to NCI-CTCAE v4.0.
8)Any other major illness that, in the Investigator’s judgment, will substantially increase the risk associated with the patients’ participation in this trial.
9)Pregnant and/or lactating women.
10)Known active human immunodeficiency virus (HIV) infection (HIV testing is not required unless infection is clinically suspected).
11)Active hepatitis B or C virus (HBV or HCV) infection.
12)Treatment with any Investigational Medicinal Product (IMP) in the 30 days before inclusion in the trial.
13)Concomitant medications that include corticosteroids, chemotherapy (CT), or other therapy that is or may be active against myeloma. Concurrent corticosteroids are allowed as an equivalent to a prednisone dose of ≤ 10 mg daily, administered as an antiemetic or as premedication for blood products.
14)Wash-out periods after the end of the previous therapy:
a)Nitrosoureas must be discontinued six weeks prior to Cycle (C) 1, D1.
b)Thirty days for other CTs and 15 days for other biological agents prior to C1 D1.
c)Thirty days after the end of any prior radiation or radionuclide therapy (six weeks in the case of prior extensive external beam radiation, with more than 25% of BM distribution).
15)Plasma cell leukemia at the time of trial entry.
16)Disease-related symptomatic hypercalcemia despite optimal medical therapy.
17)Limitation of the patient’s ability to comply with the treatment or follow-up protocol.
18)Contraindication to use steroids. |
1)Tratamiento previo con plitidepsin.
2)Neoplasia maligna primaria metastásica o activa distinta de MM.
3)Trastornos sistémicos concomitantes graves que podrían afectar la seguridad del paciente o la capacidad del sujeto de completar el ensayo, incluyendo las siguientes condiciones específicas:
a)Afección médica o enfermedad psiquiátrica no controlada que el Investigador considera que comprometerá la tolerancia del paciente al tratamiento del ensayo.
b)Hepatopatía no neoplásica significativa.
c)Enfermedades endocrinas no controladas (es decir, que requieren cambios relevantes en el tratamiento en el último mes o ingreso hospitalario en los últimos tres meses).
d)Infección sistémica no controlada.
e)Enfermedad pericárdica y pulmonar infiltrativa aguda.
4)Otras afecciones cardiacas relevantes:
a)Arritmia sintomática (excluyendo taquicardia sinusal relacionada con anemia de grado ≤ 2) o cualquier arritmia que requiere un tratamiento continuo y/o QT-QTc de grado ≥ 2 prolongado o presencia de fibrilación auricular inestable (conforme a los Criterios de Terminología Común para la Clasificación de Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer de EE.UU. [NCI-CTCAE] v4.0). Se permiten pacientes que reciben tratamiento para fibrilación auricular estable siempre y cuando no cumplan ningún otro criterio de exclusión por motivos cardiacos o fármacos prohibidos.
b)Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, valvulopatía cardiaca, amiloidosis cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva en los últimos 12 meses.
c)Hipertensión arterial no controlada (≥ 150/100 mmHg) a pesar de una terapia médica óptima.
d)Tratamiento previo con doxorrubicina a dosis acumuladas de
> 400 mg/m², o equivalente.
5)Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad y/o intolerancia a bortezomib, aceite de ricino polioxil 35, manitol, boro o dexametasona.
6)Miopatía o cualquier situación clínica que produce una elevación significativa y persistente de creatinfosfoquinasa (CPK) (> 2,5 × LSN) en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia.
7)Neuropatía de grado ≥ 1 (relacionada o no con bortezomib) conforme a los criterios NCI-CTCAE v4.0.
8)Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del Investigador, pudiera aumentar de manera sustancial los riesgos derivados de la participación del paciente en el ensayo.
9)Mujeres embarazadas y/o en periodo de lactancia.
10)Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activa conocida (no se requiere un análisis de VIH a menos que exista una sospecha clínica de infección).
11)Infección por el virus de la hepatitis B o C activa (VHB o VHC).
12)Tratamiento con cualquier medicamento en fase de investigación (MFI) en los 30 días antes de la inclusión en el ensayo.
13)Fármacos concomitantes que incluyen corticoesteroides, quimioterapia (QT) u otro tratamiento que es o puede ser activo frente a mieloma. Se permiten corticoesteroides concurrentes como un equivalente a la dosis de prednisona de ≤ 10 mg al día, administrados como un antiemético o como premedicación para hemoderivados.
14)Periodos de reposo farmacológico después del final del tratamiento previo:
a)Se debe suspender la administración de nitrosoureas seis semanas antes del D1 Ciclo (C) 1.
b)Treinta días para otras QT y 15 días para otros agentes biológicos con anterioridad al D1 C1.
c)Treinta días después del final de cualquier tratamiento con radionucleidos o radioterapia previa (seis semanas en el caso de radioterapia de haz externo extensa previa, con más del 25% de distribución de MO).
15)Leucemia de células plasmáticas en el momento de inclusión en el ensayo.
16)Hipercalciemia sintomática relacionada con la enfermedad a pesar de una terapia médica óptima.
17)Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o seguir el protocolo.
18)El uso de corticoesteroides está contraindicado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall response rate (ORR), including Stringent complete response (sCR), complete response (CR), Very good partial response(VGPR) and Partial response (PR).
Clinical benefit rate, including Overall response rate (ORR) plus Minimal response (MR) plus Stable disease (SD). |
Tasa de respuesta global (TRG), incluyendo respuesta completa estricta (RCe), respuesta completa (RC), muy buena respuesta parcial (MBRP) y respuesta parcial (RP).
Tasa de beneficio clínico, incluyendo Tasa de respuesta global (TRG) más Respuesta mínima (Rmin) más Enfermedad estable (EE). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study. |
| A lo largo del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time-to-event efficacy endpoints of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone, i.e., DOR, TTP, PFS and EFS.
OS and OS rate at 6 and 12 months (OS6 and OS12).
Safety and tolerability of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone.
PK and PDy of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone.
PGx information on markers of response to plitidepsin and bortezomib treatment. |
Criterios de valoración de la eficacia del tiempo hasta el acontecimiento de plitidepsin en combinación con bortezomib y dexametasona, es decir, DDR, TTP, SLP y SLA.
SG y tasa de SG a los 6 y 12 meses (SG6 y SG12).
Seguridad y tolerabilidad de plitidepsin en combinación con bortezomib y dexametasona.
FC y FD de plitidepsin en combinación con bortezomib y dexametasona.
Información PGx sobre los marcadores de la respuesta al tratamiento con plitidepsin y bortezomib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study. |
| A lo largo del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Six months after the last patient’s treatment discontinuation (last patient-last visit), or nine months after accrual of the last evaluable patient, whichever occurs first. |
| Seis meses después de la interrupción del tratamiento del último paciente (último paciente-última visita) o nueve meses desde la inclusión del último paciente evaluable, lo que ocurra primero |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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