| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment-resistant Major Depression |
| Depresión mayor resistente al tratamiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Depression is a mental disorder characterized by low mood and/or loss
of interest or pleasure in nearly all activities. |
| La depresión es un trastorno mental que se caracteriza por un bajo estado de ánimo y/o pérdida de interés o placer en casi todas las actividades. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057840 |
| E.1.2 | Term | Major depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the safety and tolerability of intranasal esketamine in subjects with TRD, with special attention to the following:
•Potential long term effects on cognitive function
•Treatment-emergent adverse events (TEAEs), including TEAEs of special interest
•Post dose effects on heart rate, blood pressure, respiratory rate and blood oxygen saturation
•Potential effects on suicidal ideation/behavior |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esketamina intranasal en pacientes con DRT, prestando una atención especial a lo siguiente:
• Posibles efectos a largo plazo en la función cognitiva
• Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), incluidos los AAST de interés especial
• Efectos posteriores a la dosis en la frecuencia cardiaca, la presión arterial, la frecuencia respiratoria y la saturación sanguínea de oxígeno
• Posibles efectos en la ideación/comportamiento suicida |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to assess long-term efficacy, including effects on:
•Depressive symptoms (clinician and self-reported),
•Overall severity of depressive illness,
•Functioning and associated disability,
•Health related quality of life and health status |
El objetivo secundario es evaluarla eficacia a largo plazo, incluidos los efectos en lo siguiente:
• Síntomas depresivos (observados por el médico y comunicados por el paciente),
• Gravedad general de la enfermedad depresiva,
• Funcionamiento y discapacidad asociada,
• Calidad de vida relacionada con la salud y estado de salud, |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Based on the prior study the participant is entering 54135419TRD3008 from: a) From ESKETINTRD3001 (NCT02417064) or
ESKETINTRD3002 (NCT02418585) study: Participant has completed the induction phase and 6-month follow up phase;
b) From ESKETINTRD3003 (NCT02493868) study: (1) Participant relapsed during the maintenance phase; or (2) Participant was in the induction phase of the ESKETINTRD3003 study when the study was terminated and, after completion of the induction phase, was determined to be a responder; or (3) Participant was in the optimization or maintenance phases at the time the study was terminated;
c) From ESKETINTRD3004 (NCT02497287) study: (1) Participant completed the
ESKETINTRD3004 study (that is, Week 52 of the optimization/maintenance phase and the follow up phase); or (2) Participant was in the induction phase of the ESKETINTRD3004 study when the study was terminated and, after completion of the induction phase, was determined to be a responder; or (3) Participant was in the optimization/maintenance phase at the time the study was terminated;
d) From ESKETINTRD3005 (NCT02422186) study: Participant was in the induction phase of the ESKETINTRD3005 study at the time enrollment into the ESKETINTRD3004 study was closed and, after completion of the induction phase, was determined to be a responder or a non-responder.
-Participant must be medically stable on the basis of physical examination, vital signs, pulse oximetry, and 12-lead Electrocardiogram (ECG) performed predose on the day of the first intranasal treatment session. If there are any abnormalities that are not specified in the inclusion and exclusion criteria, their
clinical significance must be determined by the investigator and recorded in the participant's source documents and initialed by the investigator
-Participant must be medically stable on the basis of clinical laboratory tests performed predose on the day of the first intranasal treatment session. If the results of the serum chemistry panel, hematology, or urinalysis are outside the normal reference ranges, the participant may be included only if the investigator judges the abnormalities or deviations from normal to be not clinically significant or to be appropriate and reasonable for the population under study. This determination must be recorded in the participant's source documents and initialed by the investigator
-A woman of childbearing potential must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [b-hCG]) predose on the day of the first intranasal treatment session
-During the study (that is, from the first intranasal treatment session) and for a minimum of 1 spermatogenesis cycle (defined as approximately 90 days) after receiving the last dose of intranasal study medication, in addition to the user independent highly effective method of contraception, a man a) who is sexually active with a woman of childbearing potential must agree to use a doublebarrier method of contraception (example, diaphragm or cervical/vault caps plus condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository); b) who is sexually active with a woman who is pregnant must use a condom; c) must agree not to donate sperm. Alternatively female partners of childbearing potential may be practicing a highly effective method of birth control, example, established use of oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception; placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS); or male partner sterilization. |
Basándose en el estudio anterior, el paciente se incorpora al estudio 54135419TRD3008 procedente de: a) Estudios ESKETINTRD3001 o ESKETINTRD3002: Paciente que haya completado la fase de inducción y la fase de seguimiento de 6 meses. b) Estudio ESKETINTRD3003: (1) Paciente que haya recaído durante la fase de mantenimiento; o
(2) El paciente se encontraba en la fase de inducción al terminar el estudio ESKETINTRD3003 y, después de completar dicha fase, se determinó que era respondedor; o (3) El paciente se encontraba en las fases de optimización o mantenimiento al terminar el estudio.
c) Estudio ESKETINTRD3004: (1) El paciente ha completado el estudio ESKETINTRD3004 (es decir, semana 52 de la fase de optimización/mantenimiento y la fase de seguimiento); o
(2) El paciente se encontraba en la fase de inducción al terminar el estudioESKETINTRD3004 y, después de completar dicha fase, se determinó que era respondedor; o (3) El paciente se encontraba en la fase de optimización/mantenimiento al terminar el estudio
d) Estudio ESKETINTRD3005: El paciente se encontraba en la fase de induccióndel estudio ESKETINTRD3005 al cerrarse el reclutamiento en el estudio ESKETINTRD3004 y, tras completar la fase de inducción, se determinó que era un respondedor o un no respondedor.
-El paciente debe encontrarse médicamente estable según la exploración física, las constantes vitales (incluida la presión arterial), la pulsioximetría y el ECG de 12 derivaciones realizados antes de la dosis el día de la primera dosis de tratamiento intranasal. Si hay anomalías no especificadas en los criterios de inclusión y exclusión, el investigador debe determinar su importancia clínica y registrarla con sus iniciales en la historia médica del paciente.
-El paciente debe encontrarse médicamente estable según los análisis clínicos efectuados antes de la dosis el día de la primera dosis de tratamiento intranasal. Si los resultados de bioquímica sérica, hematología y análisis de orina se encuentran fuera del rango de
referencia normal, se podrá incluir al paciente únicamente si el investigador considera que las anomalías o desviaciones de la normalidad no son clínicamente importantes o son apropiadas y razonables para la población estudiada. Esta decisión deberá registrarse en la historia médica del paciente con las iniciales del investigador.
-Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero (beta-gonadotropina coriónica humana [b-hCG]) antes de la dosis el día de la primera dosis de tratamiento intranasal.
En el transcurso del estudio (es decir, desde la primera dosis de tratamiento intranasal) y durante un mínimo de un ciclo de espermatogénesis (definido como 90 días aproximadamente) después de recibir la última dosis de la medicación intranasal del estudio, además del método anticonceptivo muy eficaz independiente del usuario, los varones a) sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera (p. ej., diafragma o capuchón cervical/vaginal más preservativo con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida) b) sexualmente activos con mujeres embarazadas deben usar un preservativo c) deben comprometerse a no donar semen. De manera alternativa, las parejas femeninas con capacidad de procrear pueden utilizar un método anticonceptivo muy eficaz, por ejemplo, uso establecido de anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU); o esterilización de la pareja masculina |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-The evaluation of the benefit versus risk of continued intranasal esketamine treatment is not favorable for the participant in the opinion of the investigator
-Since the last study visit in the participant’s prior study, participant has
suicidal ideation with intent to act per the investigator’s clinical judgment or based on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) [corresponding to a response of “Yes” on Item 4 (active suicidal ideation with some intent to act,
without specific plan) or Item 5 (active suicidal ideation with specific plan and
intent) in the suicidal ideation module of the C-SSRS] or suicidal behavior per the investigator’s clinical judgment or based on the C-SSRS (corresponding to any score higher than 0 in the suicidal behavior module of the C-SSRS)
-Participant has positive test result(s) for drugs of abuse (including arbiturates,
methadone, opiates, cocaine, phencyclidine, and amphetamine/methamphetamine) predose on the day of the first intranasal treatment session
-Participant has any anatomical or medical condition that, per the investigator’s clinical judgment based on assessment, may impede delivery or
absorption of intranasal study drug
-Participant has taken any prohibited therapies that would not permit
administration of the first intranasal treatment session |
-La evaluación de la relación beneficio-riesgo del tratamiento continuo con esketamina no es favorable para el paciente en opinión del investigador.
-Desde la última visita del estudio anterior del paciente, este ha tenido ideación suicida con intención de suicidarse según el criterio clínico del investigador o basándose en la C-SSRS [correspondiente a una respuesta afirmativa a la pregunta 4 (ideación suicida activa con algún intento de suicidarse, sin plan específico) o la pregunta 5 (ideación suicida activa con plan específico e intento de suicidio) en el módulo de ideación suicida de la C-SSRS] o comportamiento suicida según el criterio clínico del investigador o basándose en la C-SSRS (correspondiente a cualquier puntuación superior a 0 en el módulo de comportamiento suicida de la C-SSRS).
-Resultados positivos en un análisis toxicológico (barbitúricos, metadona, opioides, cocaína, fenciclidina y anfetamina/metanfetamina) antes de la dosis el día de la primera dosis de tratamiento intranasal.
-Trastorno anatómico o médico que, en opinión clínica del investigador basada en la evaluación, puede impedir la liberación o absorción del fármaco intranasal del estudio.
-El paciente ha recibido algún tratamiento prohibido que impide la administración de la primera dosis de tratamiento intranasal, |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.) Number of Participants With Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs)
2.) Change From Baseline in Systolic and Diastolic Blood Pressure
3.) Change From Baseline in Heart Rate
4.) Change From Baseline in Blood Oxygen Saturation
5.) Change From Baseline in Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation (MOAAS) Scale Score
6.) Change from Baseline in Electrocardiogram (ECG) intervals
7.) Change From Baseline in Computerized Cognitive Battery Domain Score and Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R) Score
8.) Change From Baseline in Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS)
Score
9.) Changes From Baseline Over Time in Clinical Laboratory Tests
10.) Time to Discharge Readiness Using the Clinical Global Assessment of Discharge Readiness (CGADR) |
1.) Número de participantes con acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST)
2.) Cambio respecto al momento basal en la presión arterial (sistólica y diastólica)
3.) Cambio respecto al momento basal en la frecuancia cardiaca
4.) Cambio respecto al momento basal en la saturación sanguínea de oxígeno
5.) Cambio respecto al momento basal en la evaluación de la alerta/sedación por el observador modificada (MOAA/S)
6.) Cambio respecto al momento basal en los intervalos de Electrocardiograma (ECG)
7.) Cambio respecto al momento basal en la batería cognitiva computarizada y prueba del aprendizaje verbal de Hopkins-Modificada
(HVLT-R)
8.) Cambio respecto al momento basal en la escala de valoración de la gravedad del comportamiento suicida de Columbia (C-SSRS)
9.) Cambio respecto al momento basal en los resultados de los análisis clínicos
10.) Tiempo transcurrido hasta la preparación para el alta, utilizando la evaluación clínica global de la preparación para el alta (CGADR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.) Up to End of Study (approximately 5 years 3 months)
2./3./4./6.) Baseline of each dosing session (predose) up to the last post-dose measurement from the start of Induction Phase to End of Optimization/Maintenance Phase (approximately 5 years 3 months)
5.) 1 hour post-dose from the start of Induction Phase to End of
Optimization/Maintenance Phase (approximately 5 years 3 months)
7./8./9./10.) From the start of Induction Phase to End of Optimization/Maintenance Phase (approximately 5 years 3 months) |
1.) Hasta final de estudio (Aproximadamente 5 años y 3 meses)
2./3./4./6.) Momento basal de cada sesión de dosificación (Predosis) hasta la última medición de la última dosis desde el comienzo de la fase de inducción hasta el final de la fase de Optimización/Mantenimiento (aproximadamente 5 años y 3 meses)
5.) 1 hora después de la dosis desde el comienzo de la fase de inducción hasta el final de la fase de Optimización/Mantenimiento (aproximadamente 5 años y 3 meses)
7./8./9./10.) Desde el comienzo de la fase de inducción hasta el final de la fase de Optimización/Mantenimiento (aproximadamente 5 años y 3 meses) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.) Change From Baseline in Participant-Reported Depressive Symptoms Using the Patient Health Questionnaire - 9 (PHQ-9) Total Score
2.) Change From Baseline in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
score
3.) Change From Baseline in Participant-Reported Functioning and Associated Disability as Assessed by the Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score
4.) Change From Baseline in Participant-Reported Health-related Quality of Life and Health Status as Assessed by EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L)
5.) Change From Baseline in Participant- Reported Health Related Quality of Life Using the Quality of Life in Depression Scale (QLDS) |
1.) Cambio respecto al momento basal en lo sintomas depresivos comunicados por el paciente empleando el cuestionario de salud
cumplimentado por el paciente de 9 ítems (PHQ-9)
2.) Cambio respecto al momento basal en la puntuación de la Impresión clínica global – Gravedad (CGI-S)
3.) Cambio respecto al momento basal en el funcionamiento y la discapacidad asociada, usando la escala de la discapacidad de Sheehan (SDS)
4.) Cambio respecto al momento basal en la calidad de vida relacionada con la salud y el estado de salud, empleando el cuestionario del European Quality of Life (EuroQol) Group, de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L)
5.) Cambio respecto al momento basal en la calidad de vida relacionada con la salud, utilizando la escala de calidad de vida en la depresión (QLDS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1./2./3./4./5.) From the start of Induction Phase to End of Optimization/Maintenance Phase (approximately 5 years 3 months) |
| 1./2./3./4./5.) Desde el comienzo de la fase de inducción hasta el final de la fase de Optimización/Mantenimiento (aproximadamente 5 años y 3 meses) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 19 |
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