| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) |
| Sindromi mielodisplastiche (MDS) e leucemia mieloide acuta (AML) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
MDS: disorders where bone marrow produces fewer/immature blood cells
AML: cancer of the white blood cells (myeloid cells) |
MDS: disturbi in cui il midollo osseo produce cellule ematiche in numero inferiore/immature
AML: tumore dei globuli bianchi (cellule mieloidi) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of subcutaneous (sc) azacitidine in combination with durvalumab as compared with subcutaneous azacitidine alone in the defined study population. |
| Valutare l¿efficacia di azacitidina sottocutanea (SC) somministrata in combinazione con durvalumab rispetto ad azacitidina sottocutanea somministrata in monoterapia nella popolazione di studio definita. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety: Assess the safety and tolerability of subcutaneous (sc) azacitidine in combination with durvalumab compared with subcutaneous azacitidine alone in the defined study population.
Pharmacokinetics: To assess the pharmacokinetics (PK) of durvalumab when given in combination with subcutaneous azacitidine in the defined study population. |
Sicurezza: Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di azacitidina sottocutanea (SC) somministrata in combinazione con durvalumab rispetto ad azacitidina sottocutanea somministrata in monoterapia nella popolazione di studio definita.
Farmacocinetica: Valutare la farmacocinetica (PK) di durvalumab quando somministrato in combinazione con azacitidina sottocutanea nella popolazione di studio definita. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For both cohorts:
1. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
2. Have an ECOG performance status of 0, 1, or 2.
3. Female subjects of childbearing potential may participate, providing they meet the following conditions:
a. Have 2 negative pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting any IP therapy: serum pregnancy test at screening and negative serum or urine pregnancy test (investigator’s discretion) within 72 hours prior to starting treatment with IP (Cycle 1, Day 1). They must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study (before beginning each subsequent cycle of treatment), and after the last dose of any IP. This applies even if the subject practices complete abstinence from heterosexual contact.
b. Agree to practice true abstinence (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use at least two effective methods of contraception (eg, oral, injectable, or implantable hormonal contraceptive; tubal ligation; intra-uterine device; barrier contraceptive with spermicide; true abstinence; or vasectomized partner) from 28 days prior to starting durvalumab or azacitidine, and must agree to continue using such precautions while taking durvalumab or azacitidine (including dose interruptions) and for 90 days after the last dose of durvalumab or azacitidine. Cessation of contraception after this point should be discussed with a responsible physician.
c. Agree to abstain from breastfeeding during study participation and for at least 90 days after the last dose of IP.
d. Refrain from egg cell donation while taking durvalumab and for at least 90 days after the last dose of durvalumab.
4. Male subject must:
a. Either practice true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use male condom plus spermicide during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential (even if he has undergone a successful vasectomy) from starting dose of IP (Cycle 1 Day 1), including dose interruptions through 90 days after receipt of the last dose of durvalumab or azacitidine.
b. Refrain from semen or sperm donation while taking IP and for at least 90 days after the last dose of IP.
5. Understand and voluntarily sign a biomarker-specific component of the informed consent form prior to any study-related procedures conducted.
6. Willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
MDS Cohort:
7. Age = 18 years at the time of signing the informed consent form.
8. Central confirmation of diagnosis of previously untreated primary or secondary MDS as per WHO classification. Results of central pathology review are required prior to receiving the first dose of IP.
9. Central confirmation of the categorization of the MDS risk classification, as per the IPSS-R Intermediate risk with >10% blasts or poor or very poor cytogenetics, or IPSS-R High or Very High risk (Results of central pathology review required prior to receiving the first dose of IP).
AML Cohort:
10. Age = 65 years at the time of signing the informed consent form (ICF).
For other criteria please refer to the Protocol. |
Per entrambe le coorti:
1. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. Presentare uno stato della prestazione secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
3. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili hanno la possibilità di partecipare purché soddisfino le seguenti condizioni:
a. Presentare 2 test di gravidanza negativi verificati dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia con il prodotto sperimentale (IP): test di gravidanza sul siero al momento dello screening e test di gravidanza sulle urine o sul siero negativi (a discrezione dello sperimentatore) nelle 72 ore precedenti all’inizio del trattamento con l’IP (Ciclo 1, Giorno 1). Accettare di sottoporsi a test di gravidanza nel corso dello studio (prima di iniziare ogni ciclo successivo di trattamento) e dopo l’ultima dose di ogni IP. Questo vale anche se il soggetto esercita la completa astinenza da contatto eterosessuale.
b. Accettare di esercitare vera astinenza (che deve essere esaminata su base mensile e sulla base di documenti originali) o accettare di usare almeno due metodi efficaci di contraccezione (ad es., metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; astinenza vera; o vasectomia del compagno) a partire da 28 giorni prima dell’inizio della somministrazione di durvalumab o azacitidina e devono accettare di continuare a usare tali precauzioni nel corso dell’assunzione di durvalumab o azacitidina (comprese le interruzioni della dose) e per 90 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab o azacitidina. L’interruzione della contraccezione dovrà essere discussa con un medico responsabile.
c. Accettare di astenersi dall’allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose dell’IP.
d. Astenersi dalla donazione di ovociti durante l’assunzione di durvalumab e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab.
4. I soggetti di sesso maschile devono:
a. Praticare vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere esaminata su base mensile) o accettare di utilizzare un preservativo maschile in aggiunta a spermicida durante il rapporto sessuale con una donna in gravidanza o in età fertile (anche nel caso in cui sia stato sottoposto a vasectomia completa) dall’avvio della dose di IP (Giorno 1 del Ciclo 1), comprese le interruzioni della dose, fino a 90 giorni dopo aver ricevuto l’ultima dose di durvalumab o azacitidina.
b. Astenersi dalla donazione di liquido seminale o sperma durante l’assunzione dell’IP e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose dell’IP.
5. Comprendere e firmare volontariamente una parte specifica per i biomarcatori del modulo di consenso informato, prima che venga condotta qualsiasi procedura relativa allo studio.
6. Essere disposti ed essere in grado di rispettare il programma di visite previste dallo studio e altri requisiti contenuti nel protocollo.
Coorte MDS:
7. Età = 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
8. Conferma centrale della diagnosi di MDS primaria o secondaria precedentemente non trattata, in base alla classificazione dell’OMS. Sono necessari i risultati dell’esame della patologia centrale prima di ricevere la prima dose di IP.
9. Conferma centrale della categorizzazione della classificazione del rischio di MDS, rischio intermedio secondo il Sistema internazionale di classificazione prognostica revisionato (IPSS-R), con il 10% di blasti o citogenetica scarsa o molto scarsa, oppure rischio IPSS-R alto o molto alto (i risultati della revisione della patologia centrale richiesti prima di ricevere la prima dose dell’IP).
Coorte AML:
10. Età = 65 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
Per ulteriori criteri fare riferimento al protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For both cohorts:
1. Prior hematopoietic stem cell transplant.
2. Considered eligible for hematopoietic stem cell transplant (allogeneic or autologous).
3. Prior exposure to azacitidine, decitabine or prior exposure to the investigational oral formulation of decitabine, or other oral azacitidine derivative.
4. Inaspirable bone marrow.
5. Use of any of the following within 28 days prior to the first dose of IP:
· Thrombopoiesis-stimulating agents
· Any hematopoietic growth factors
· Any investigational agents within 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) of initiating study treatment
6. Prior history of malignancies, (except MDS for AML subjects), unless the subject has been free of the disease for = 2 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:
· Basal or squamous cell carcinoma of the skin
· Carcinoma in situ of the cervix
· Carcinoma in situ of the breast
· Incidental histologic finding of prostate cancer.
7. Pregnant or breast-feeding females or females who intend to become pregnant during study participation.
8. Subject has active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders within the past 3 years prior to the start of treatment. The following are exceptions to this criterion:
· Subjects with vitiligo or alopecia;
· Subjects with hypothyroidism stable on hormone replacement for = 3 months prior to signing the ICF; or
· Subjects with psoriasis not requiring systemic treatment
9. Significant active cardiac disease within the previous 6 months prior to signing the ICF
10. Uncontrolled intercurrent illness.
11. Known HIV or HCV infection, or evidence of active HBV infection.
12.Known or suspected hypersensitivity to azacitidine, mannitol, or durvalumab, its constituents, or to any other humanized mAb.
13. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
14. Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
15. Prior anti-CTLA-4, PD-1, or PD-L1 or other immune checkpoint mAb exposure.
16. Other investigational mAbs within 6 months prior to first dose of IP.
17. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days prior to the first dose of IP. The following are exceptions:
· Intranasal, inhaled, topical, or local steroid injections
· Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent
· Steroids as premedication for hypersensitivity reactions
18. History of primary immunodeficiency.
19. Receipt of live, attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP.
20. Unwilling or unable to complete subject reported outcome assessments without assistance or with minimal assistance from trained site personnel and/or caregiver.
21. Subjects who have had clinical evidence of CNS or pulmonary leukostasis, disseminated intravascular coagulation, or CNS leukemia.
22. Presence of advanced malignant hepatic tumors.
23. Any of the following laboratory abnormalities:
· AST/SGOT or ALT/SGPT > 2.5 × ULN
· Serum total bilirubin > 1.5 × ULN. Higher levels are acceptable if these can be attributed to active red blood cell precursor destruction within the bone marrow. Subjects are excluded if there is evidence of autoimmune hemolytic anemia manifested as a corrected reticulocyte count of > 2% with either a positive Coombs’ test or over 50% of indirect bilirubin
· Serum creatinine > 2.5 × ULN.
For others criteria refer to the Protocol |
Per entrambe le coorti:
1. Prec.trapianto di cell.staminali emopoietiche.
2. Sogg.considerato id.per il trap. di cell. staminali emopoietiche (allog. o autol.).
3. Prec.espos.ad azacitidina, decitabina o prec. esp.alla formulazione orale sper.di decitabina o altro derivato orale di azacitidina.
4. Midollo osseo non aspirabile.
5. Uso di uno quals.dei seg. nei 28 giorni precedenti alla prima dose di IP:
· Agenti stimolanti della trombopoiesi
· Qualsiasi fatt.di crescita emopoietico
· Qualsiasi ag.sperimentale nei 28 giorni o 5 emivite (in base alla maggior durata) prima dell’inizio del trattamento.
6. Prec.anamnesi di tumori maligni, (diversa dalla MDS per i soggetti con AML), eccetto il caso in cui il soggetto sia libero dalla patologia da = 2 anni. Tuttavia sono ammessi i soggetti con la/e seguente/i anamnesi/condizioni concomitanti:
· Carc.della pelle a cellule basali o squamose
· Carc.in situ della cervice
· Carc.mammario in situ
· Occas.scoperte istologiche di carcinoma prostatico.
7. Sogg.di sesso femm.in gravidanza, in allatt.al seno o che intendono intrapr.una gravidanza durante la part.allo studio.
8. Sogg.con patologie autoimmuni o infiammatorie documentate, attive o pregresse nei 3 anni precedenti all’inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:
· Soggetti con vitiligine o alopecia;
· Soggetti con ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva per = 3 mesi prima della firma dell’ICF; o
·Soggetti con psoriasi che non richiede un trattamento sistemico.
9. Patologie cardiache signific.nei 6 mesi che precedono la firma dell’ICF.
10. Malattia intercorrente non controllata.
11. Inf.nota da virus dell’immunod. umana (HIV) o dell’epatite C (HCV) o evidenza di infezione attiva da virus dell’epatite B (HBV).
12. Ipersens.nota o sospetta ad azacitidina, mannitolo o durvalumab, suoi costituenti, o a qualsiasi altro mAb umanizzato.
13. Qualsiasi cond.medica significativa, anomalia di lab.o patologia psich.che potrebbe impedire al sogg.di partecipare allo studio.
14. Qualsiasi condiz., compresa la presenza di anomalie di lab., che esponga il soggetto a un rischio inacc.qualora partecipi allo studio.
15. Esposizione precedente a mAB diretti contro CTLA-4, PD-1, o PD L1 o altri checkpoint immunitari.
16. Altri mAb sperimentali nei 6 mesi che precedono la prima dose di IP.
17. Impiego attuale o pregresso di farmaci immunosoppr.nei 14 giorni che precedono la prima dose di IP. Con le seguenti ecc.:
·Steroidi somm.via intranasale, inalat., topica o mediante iniezioni locali.
·Corticosteroidi per via sistemica a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
·Steroidi come premedic.per le reazioni da ipersensibilità
18. Anamnesi di immunodeficienza primaria.
19. Trattamento con vaccino vivo attenuato nei 30 giorni che precedono la prima dose di IP.
20. Sogg.non disposti o non in grado di completare le valutazioni sull’esito riferite dal soggetto, senza assistenza o con assistenza minima da parte del personale formato del centro e/o del caregiver.
21. Sogg.che abbiano presentato evidenza clinica di leucostasi polmonare o del SNC, coagulazione intravasale disseminata, o leucemia del SNC.
22. Presenza di tumori epatici maligni in stato avanzato.
23. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
·AST/SGOT o ALT/SGPT >2,5 ×ULN
·Bilirubina sierica totale >1,5 xULN. Livelli sup.sono accett.se questi possono essere attrib.a distr.attiva del precursore dei globuli rossi nel midollo osseo.I sogg.sono esclusi nel caso di evidenza di anemia emolitica autoimm.manifestata come una corretta conta reticolocitaria pari a > 2% con un test di Coombs positivo o con oltre il 50% di bilirubina indir.
· Creatinina nel siero>2,5xULN.
Per altri criteri si rimanda al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| MDS Cohort:Overall response rate (defined as CR, PR, mCR and/or HI) using the IWG 2006 response criteria for MDS;AML Cohort:Overall response rate (CR or CRi) based on modified IWG 2003 response criteria for AML |
| Coorte MDS:Tasso di risposta complessiva (definita come CR, PR, MCR e/o HI) determinato utilizzando i criteri di risposta del Gruppo internazionale di lavoro (IWG) 2006 per le MDS; Coorte AML:Il tasso di risposta complessiva (CR o CRi), in base ai criteri di risposta IWG 2003 modificati per l’AML. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| IWG Response Assessment based on IWG criteria for MDS and modified IWG criteria for AML is to be performed every 3 cycles of treatment during the first 6 treatment cycles. Subjects who continue beyond Cycle 6 will have IWG response assessment following every 3 treatment cycles. The assessment must be performed prior to beginning Day 1 procedures for the subsequent treatment cycle (Cycle 4, 7, 10, etc). |
| Durante i primi 6 cicli di trattamento, la valutazione della risposta IWG in base ai criteri IWG per la MDS e ai criteri IWG modificati per l’AML, deve essere svolta ogni 3 cicli di trattamento. In seguito, i soggetti che continuano oltre il Ciclo 6 avranno la valutazione della risposta IWG ogni 3 cicli di trattamento. La valutazione deve essere svolta prima di iniziare le procedure del Giorno 1 per il ciclo di trattamento successivo (ciclo 4, 7, 10, ecc.). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
MDS Cohort:
1- Time to response
2- Relapse-free survival
3- Cytogenetic response
4- Progression-free survival (PFS)
5- Duration of response
6- Time to AML transformation 7- Transformation to AML
AML Cohort:
1- Time to response
2- Relapse-free survival
3- Complete cytogenetic response (CyCR)
4- Hematologic Improvement Rate
5- Duration of response
Phase 2: Both Cohorts:
1- Safety
2- Overall survival
3- One-year survival
4- PK parameters |
Coorte MDS:
1- Tempo alla risposta
2- Sopravvivenza libera da recidive
3- Risposta citogenetica
4- Sopravvivenza senza progressione (PFS)
5- Durata della risposta
6- Tempo alla trasformazione in AML
7- Trasformazione in AML
Coorte AML:
1- Tempo alla risposta
2- Sopravvivenza libera da recidive
3- Risposta citogenetica completa (CyCR)
4- Tasso di miglioramento ematologico
5- Durata della risposta
Fase 2: Entrambe le coorti:
1- Sicurezza
2- Sopravvivenza globale
3- Sopravvivenza di un anno
4- Parametri di PK |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the Protocol |
| Fare riferimento al Protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity analysis, Biomarker analysis |
| Analisi di immunogenicit¿, analisi dei biomarcatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of LSLV for the completion of posttreatment follow-up, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is later The extension phase will be considered complete when the last patient included in this phase completes their last treatment cycle and has been followed-up as per the site standard of care. |
| La fine della sperim. è definita come la data della LPLV per il completamento del FU post trattamento o la data di ricevimento dell'ultimo punto dei dati dell'ultimo soggetto,necessario per le analisi primarie,secondarie e/o esplorative,come specificato nel protocollo, in base a quale si verifica più tardi.La fase di estensione sarà considerata completa quando l’ultimo pz.incluso in questa fase avrà completato il suo ultimo ciclo di trattamento,sia stato seguito in base alle pratiche del centro |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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