| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) |
| Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Prostate Cancer |
| Carcinoma metastatico della prostata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1) Objective: To estimate the objective response rate (ORR) by RECIST 1.1 in subjects with measurable disease, assessed by central imaging vendor for Cohorts 1 and 2 combined and Cohort 1, Cohort 2 and Cohort 4. |
| 1) Obiettivo: confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST 1.1 in soggetti affetti da malattia misurabile, valutata dal centro preposto all'imaging centrale per le Coorti 1 e 2 combinate, Coorte 1, Coorte 2 e Coorte 4. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To determine the safety and tolerability of pembrolizumab for all cohorts combined (Cohorts 1, 2, 3, 4, and 5) and by each cohort.
2) To estimate disease control rate (DCR) and radiographic progression-free survival (rPFS) by PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor and PSA response rate, time to PSA progression, and OS for Cohorts 1 and 2 combined, Cohorts 1, 2, and 3 combined, Cohorts 4 and 5 combined, and by each cohort.
3)To estimate the duration of response (DOR) by PCWG3-modified RECIST1.1 in subjects with measurable disease assessed by central imaging vendor in Cohorts 1 and 2 combined, Cohort 1, Cohort 2, and Cohort 4.
4)To estimate DOR by RECIST1.1 in subjects with measurable disease assessed by central imaging vendor in Cohorts 1 and 2 combined, Cohort 1, Cohort 2, and Cohort 4
5) To estimate duration of PSA response, time to initiation of cytotoxicchemotherapy, time to new-anticancer therapy, and time to first skeletal-related event in Cohorts 4 and 5 |
1)Determinare sicurezza e tollerab di pembrolizumab per tutte le coorti combinate(1,2,3,4e5) e per ciascuna coorte. 2)Valut tasso controllo malattia(DCR)e sopravvivenza libera da progressione radiografica(rPFS)in base a criteriRECIST1.1 modificati secondoPCWG3, esaminati da centro radiologico centralizzato incaricato, tasso di risposta delPSA, tempo alla progressione delPSAe soprav globale(OS) per le Coorti1e2 comb, Coorte1,2e3comb, Coorte4e5comb,e per ciascuna coorte. 3)Valutare durata risposta(DOR)in base ai criteriRECIST1.1modificati secondoPCWG3in sog affetti da malattia misurabile valutata dal centro preposto a imaging centrale per Coorti1e2comb, Coorte1,2e4.
4)Valut DOR in base a criteriRECIST1.1in sog affetti da malattia misurabile valutata da centro preposto a imaging centrale per le Coorti1e2comb,coorte 1,2e4
5)Valut durata risposta delPSA,tempo inizio chemioterapia citotossica,tempo nuova terapia anti-tumorale, e tempo primo evento correlato a scheletro in coorti 4e5 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA and RNA (blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is
for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding
of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to
ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA ed RNA (estratti dal sangue e dai tessuti) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso.
L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano
scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i
soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
2. Be =18 years of age on day of signing informed consent.
3. Have histologically- or cytologically-confirmed adenocarcinoma of the prostate without small cell histology. Diagnosis must be stated in a pathology report and confirmed by the Investigator.
4.Have RECIST 1.1-measurable prostate cancer on computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scans (Cohorts 1, 2, and 4) or detectable bone metastases by whole body bone scintigraphy and no RECIST 1.1 -measurable tumors
(Cohorts 3 and 5), as determined by central review. Disease must be either metastatic or locally confined inoperable disease that cannot be treated with definitive intent.
5. Have supplied tumor tissue from either a newly obtained biopsy or an archival specimen
from a site not previously irradiated (tumors progressing in a prior site of radiation are
allowed for PD-L1 characterization; other exceptions may be considered after Sponsor
consultation). Adequacy of these specimens for PD-L1 biomarker analysis will be required by a central laboratory prior to enrollment. Subjects in Cohorts 1, 2, and 4 with visceral/measurable lesions must provide a newly obtained biopsy performed after the
last line of systemic therapy where safely available or alternatively an archival specimen, if available. Subjects in Cohort 3 must provide an archival specimen.
For Cohorts 1, 2, and 3 only:
6. Have been treated with:
a. At least one targeted endocrine therapy (defined as second generation antiandrogen therapies that include but are not limited to abiraterone acetate with prednisone, enzalutamide, and next generation targeted agents such as ARN-509).
b. At least one regimen / line of chemotherapy that contained docetaxel.
c. No more than two chemotherapy regimens.
d. No more than three regimens / lines of the aforementioned treatments ( having failed/progressed on chemotherapy and targeted endocrine therapy).
For Cohorts 4 and 5 only:
7. Failing or showing signs of failure on current pre-chemotherapy enzalutamide treatment
as defined by PCWG3 guidelines. Subjects can have failed prior abiraterone treatment before current enzalutamide treatment. Subjects must have had a clinically meaningful response to enzalutamide treatment.
For Cohorts 1, 2, 3, 4, and 5:
8. Have ongoing androgen deprivation with total serum testosterone < 50 ng/dL (< 2.0 nM). If the subject is currently being treated with LHRH agonists (subjects who have not undergone an orchiectomy), this therapy must have been initiated at least 4 weeks prior to first dose of trial treatment. This treatment must be continued throughout the study.
9. Subjects receiving bone resorptive therapy (including but not limited to bisphosphonate or RANK-L inhibitor) must have been on stable doses for = 4 weeks prior to first dose of trial treatment.
10. Have a performance status of 0, 1 or 2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
11. Male subjects of reproductive potential must agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy.
12. Demonstrate adequate organ function as defined in protocol
13. Demonstrate adequate organ function as defined in protocol |
1Essere disp e in grado di fornire un consenso informato scritto allo stu. Il sogg può anche decidere di dare il cons. per la riceerca biom. fut. Tuttavia, il soggetto può partecipare allo stu princ. senza prendere parte alla ricerca biom. futura.
2Avere =18 anni di età alla data della firma del consenso informato.
3avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma prostatico senza istologia a piccole cellule. La diagnosi deve essere dichiarata in un referto istopatologico e confermata dallo sperimentatore.
4avere carcinoma prostatico misurabile con i criteri RECIST1.1 tramite scansioni di tomografia computerizzata (TAC) o risonanza magnetica (RM) (Coorti 1, 2 e 4) o metastasi ossee rilevabili mediante scintigrafia ossea totale e nessun tumore misurabile con i criteri RECIST1.1(Coorti 3 e 5), come determ dalla rev cent. La malattia deve essere o metastatica o confinata loc e inoperabile, che non può essere trattata con intento radicale.
5Ha fornito tess tum prelev da una biopsia eseguita di recente o da un campione di tess conservato in archivio di una lesione tumorale non preced irradiata (i tum in progres in una sede preced di irradiaz sono ammessi per la caratterizzazione del PD-L1, altre eccez possono essere prese in considerazione previo consulto con lo sponsor). L’adeguatezza dei questi campioni per l’analisi del biomarcatore PD-L1 sarà richiesta da un lab cent prima dell’arruolamento. I sogg. nelle Coorti 1, 2 e 4 con lesioni viscerali misurabili devono fornire una nuova biopsia eff dopo l’ultima linea di terapia sistemica dove disponib in sicurezza o in alternativa un campione archiviato, se a disposizione. I sogg nella Coorte 3 devono fornire un campione conservato.
Soltanto per le Coorti 1,2 e 3:
6Sono stati trattati con:
aAlmeno una terapia endocrina mirata (definita come terapie antiandrogeniche di 2 generaz che includono ma non si limitano ad abiraterone acetato con prednisone, enzalutamide e agenti mirati di prossima generazione quali l’ARN-509).
bAlmeno un regime/una linea di chemioterapia che conteneva docetaxel.
cNon più di 2regimi di chemioterapia.
dNon più di3 regimi/linee di trattamenti summenzionati (avendo fallito o progredito con chemioterapia e terapia endocrina mirata).
Soltanto per le Coorti 4 e 5:
7Presenza o assenza di segni di fallimento del precedente trattamento pre-chemioterapico con enzalutamide , come definito dalle linee guida PCWG3. I sogg possono aver fallito un precedente trattamento con abiraterone prima del corrente trattamento con enzalutamide. I sogg devono aver avuto una risposta clinica significativa al trattamento con enzalutamide.
Per le Coorti 1,2,3,4 e 5:
8Presenta una deprivazione androgenica in corso con testosterone sierico totale <50 ng/dl (<2.0 nM). Se il soggetto è trattato al momento con agonisti dell’LHRH (sogg che non si sono sottoposti a orchiectomia), questa terapia deve essere iniziata almeno 4 settimane prima della somministrazione della prima dose di trattam in stu. Questo trattam deve essere continuato per l’intera durata dello stu.
9sogg che ricevono una terapia ossea riassorbitiva (incluso ma non limitato ai bifosfonati o inibitori di RANK-L) devono essersi mantenuti a dosi stabili per=4 settimane prima della prima dose del trattam in stu.
10Avere uno stato della prestazione di 0, 1 o 2 in base alla Scala della prestazione del gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, (ECOG)
11I sogg di sesso maschile in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, come descritto nella Sez 5.7.2 – Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia dello stu fino a 120 giorni dopo l’ultima dose della stessa.
12Dimostrare un’adeguata funz. organica come da protoc
13Dimostrare l’adeguata funzione d’organo come definito nel protoc |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Is currently participating and receiv study ther or has particip in a study of an investigat agent and received study ther or used an investigation device within4weeks of the first dose of trial treatm
2Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid ther or any other form of immunosuppressive ther within 7 days prior to the first dose of trial treatment. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor (replacement ther for adrenal insufficiency is permitted).
3Has had a prior anti-cancer monoclonal antibody (mAb) within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment or who has not recovered (=Grade 1 or at baseline) from adverse events due to mAbs administered more than 4 weeks earlier.
4Has had prior chemother, targeted small molecule ther, or external beam radiation ther within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment or who has not recovered (=Grade 1 or baseline) from adverse events due to a previously administered agent. Treatment with Radium223 is allowed as long as the last dose has been administered no less than4weeks prior to the first dose.
5Has a known additional malignancy that has had progression or has required active treatment in the last 3 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin and squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative ther or in situ cervical cancer.
6Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous
meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate
provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to the first dose of trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
7Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement ther (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement ther for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
8Has evidence of interstitial lung disease and/or a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids, or current pneumonitis.
9Has an active infection requiring systemic ther.
10Has history or current evidence of any condition, ther, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating Investigator.
11Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
12. Has previously participated in any other pembrolizumab (MK-3475) trial, or received prior ther with an anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-PD-L2 (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways).
13Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
14Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
15Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study ther. Additionally, applies to Cohorts 4 and 5 only
16. Has received prior chemother (docetaxel) for mCPRC.
17. Has any condition (cardiac, neurologic, absorption) other than clinically failing or
showing signs of failure on enzalutamide treatment that would require imminent discontinuation of enzalutamide treatment. |
1Sta partecip a uno stu e sta ricevendo terap dello stu,o ha partecipato a uno stu condotto su un agente sperim e ha ricevuto terap dello stu,o ha utilizzato un dispositivo sperim nelle sett che precedono prima dose del tratt sperimentaz.
2Ha una diagn immunodef o sta assumendo una terap con steroidi sistemici o altra forma terap immunosoppressiva nei7gg preced la prima dose del tratt sperim.uso di dosi fisiol di corticosteroidi può essere approvato previa consulenza con sponsor (è consentita una terap sostitutiva insuff surrenalica)
3Ha già assunto un anticorpo monoclonale(mAb)antitumorale nelle 4 sett preced la prima dose del tratt in stu o ha avuto una ripresa non completa(o grado=1o al basale)da eventi avversi dovuti ai mAb somministrati più d4sett prima.
4È stato già sottoposto a chemioterap, terap mirata a picc molecole o radioterap a fasci esterni nelle 4 sett che precedono la prima dose del farmaco in stu e ha avuto una ripresa non completa (o grado=1 o al basale)da eventi avversi dovuti a un agente precedent somministrato.Il tratt con Radio223 è permesso finchè ultima dose è stata somministrata non meno4 sett preced prima dose.
5Ha ulteriore neoplasia maligna nota che ha avuto una progressione o che ha rich un tratt attivo negli ultimi3anni.Le eccez comprendono il carcinoma cutaneo basocellul e carcinoma cutaneo squamocellul sottoposto a terap potenzialm curativa o il carcinoma in situ della cervice.
6Ha metastasi attive al sist nervoso cent (SNC)note e/o meningite carcinomatosa. I sogg con metastasi cerebrali già trattate in precedenza possono partecipare purché siano stabili (senza evidenza di progressione diagnostica per immagini almeno4sett prima della somministraz della prima dose del tratt sperim e purché qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al valore basale),non abbiano evidenze di metastasi cerebrali nuove o ingrossate e non assumano steroidi da almeno7gg prima del tratt sperim. Questa eccez non comprende la meningite carcinomatosa che è esclusa a prescinderestabilità clinica.
7Ha una malattia autoimmune in fase attiva che richiesto un tratt per via sistemica negli ultimi2anni (vale a dire,con impiego di agenti modificanti il decorso della malattia,corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)La terap di sostituzione(es terap di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insuff surrenalica o ipofisaria)non è considerata una forma di tratt sistemico.
8Ha evidenze di malattia polmonare interstiziale e/o anamnesi polmonite(non infettiva)che ha richiesto uso di steroidi,o polmonite attiva.
9Ha infezione attiva che richiede una terap per via sistemica.
10Ha anamnesi o attuale evidenza qualsiasi condiz, terap o anomalia di lab che potrebbe inficiare risultati dello stu o interferire con la partecipaz del sogg per tutta la durata dello stu,o partecipare non è nel miglior interesse del sogg,a giudizio dello sperimentatore respo del tratt.
11Ha disturbi psichiatrici o da abuso sostanze noti che interferirebbero con la collaboraz agli obblighi posti dallo stu.
12Ha partecip precmente a qualsiasi altro stu con pembrolizumab(MK-3475)o ha ricevuto una prec terap a base antiPD1,antiPDL1 e antiPDL2 (tra cui ipilimumab o quals altro anticorpo o farmaco specificam mirato costimolaz dei linfociti T o alle vie controllo).
13Ha anamnesi nota di infezione da virus immunodef umana(HIV)(anticorpi antiHIV-1/2).
14ha un'infez attiva nota da epatite B,(es.reattiva per l'HBsAg),o da epatite C,(es. con HCV RNA rilevabile [qualitativam]).
15 Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 gg che precedono inizio programmato della terap dello stu.
In aggiunta applicare soltanto per Coorti 4 e 5:
16Ha ricevuto una precedente chemioterap (es. Docetaxel) per mCPRC
17Hanno una qualsiasi condiz (cardiaca, neurologica, di assorbimento) oltre che presenza o assenza di segni clinici di fallimento del precedente tratt con enzalutamide, che potrebbe richiedere l’imminente discontinazione del tratt con enzalutamide. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Cohorts 1, 2, and 4: Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor: Proportion of subjects in the analysis population who have complete response (CR) or partial response (PR) where responses are determined by RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor |
| Coorti 1,2 e 4:Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST 1.1 valutato dal centro radiologico centralizzato incaricato: Frazione di soggetti nella popolazione analizzata che ha ottenuto una risposta completa (RC) o parziale (RP), in cui le risposte sono determinate secondo i criteri RECIST 1.1 valutate dal centro radiologico centralizzato incaricato |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analysis: To be performed about 27 weeks after the first 100 subject with RECIST 1.1-measurable disease (Cohorts 1 and 2) and all subjects in Cohort 3 have been enrolled. Scope of analyses: ORR
Final Analysis: The final analysis of ORR in the population with measurable disease by RECIST 1.1 (Cohort 1, Cohort 2, and Cohort 4) will be performed after all subjects in Cohorts 1 to 5 have been enrolled and all subjects have accumulated mature data and had adequate follow -up. |
Interim analysis: da effettuare circa 27 settimane dopo che i primi 100 soggetti con malattia misurabile per RECIST1.1 (coorti 1 e 2) e tutti i soggetti in Coorte 3 sono stati arruolati.
Scopo delle analisi:ORR.
Analisi finale: L’analisi finale dell’ORR nella popolazione con malattia misurabile per RECIST1.1 (Coorte 1, Coorte 2, e Coorte 4) sarà eseguita dopo che sono stati arruolati tutti i soggetti nelle Coorti 1 fino la 5 e tutti i soggetti abbiano raggiunto dati maturi e follow-up adeguato |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response (DOR) per PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor For subjects who demonstrated CR or PR, DOR is defined as the time from first documented evidence of CR or PR until progressive disease (PD)assessed by central imaging where PD will be determined by radionuclide bone scan using RECIST 1.1/PCWG3 criteria and PD for all other tumors will be determined using RECIST 1.1 or death due to any cause, whichever occurs first.
2.Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor
For subjects who demonstrated CR or PR, DOR is defined as the time from first documented evidence of CR or PR until progressive disease (PD) assessed by central imaging using RECIST 1.1 or death due to any cause, whichever occurs first.
3. Disease Control Rate (DCR) ¿ per PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor Proportion of subjects in the analysis population who have CR or PR or stable disease (SD) for at least 6 months, by central imaging vendor where PD in bone-only tumors will be determined by radionuclide bone scan using PCWG3 criteria and PD for all other tumors will be determined using RECIST 1.1.
4. PSA Response Rate Proportion of subjects in the analysis population who have PSA response defined as at least 50% decline from baseline measured twice at least 3 weeks apart.
5. Time to PSA Progression Time to PSA progression is defined as the time from first day of study treatment to the date of PSA
progression. Subjects without PSA progression will be censored at the last PSA assessment date. PSA progression is defined as the date that an increase of 25% or more and an absolute increase of 2 ng/mL or more from the nadir are documented. For subjects who have a decline in PSA during treatment, PSA progression must be confirmed a second value 3 or more weeks later increased with respect to the nadir PSA; 6. Radiographic progression-free survival (rPFS) per PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor Progression-free-survival (rPFS) is defined as the time from first day of study treatment to the documented disease progression by central imaging vendor where PD in bone-only tumors will be determined by radionuclide bone scan using PCWG3 criteria and PD for all other tumors will be determined using RECIST 1.1 or death due to any cause, which ever occurs first.
7. Overall Survival (OS) Overall survival (OS) is defined as the time from first day of study treatment to the time of death.
8. Duration of PSA response (Cohorts 4 and 5 only)
Duration of PSA response is defined as the time from PSA response, when the PSA value first declines by at least 50% of the baseline (must be confirmed by a second value), to the date of PSA progression at which there is an increase of 25% or more from the nadir PSA, provided the absolute increase from the nadir PDA is at least 2 ng/mL .
9. Time to initiation of cytotoxic chemotherapy (Cohorts 4 and 5 only) Time to initiation of cytotoxic chemotherapy is defined as
the time from first day of study treatment to the time of initiation of cytotoxic chemotherapy for prostate cancer.
10.Time to new-anticancer therapy (Cohorts 4 and 5 only) Time to new-anticancer therapy is defined as the time from first day of
study treatment to the time of new-anticancer therapy for prostate cancer
11. Time to first skeletal-related event (Cohorts 4 and 5 only) Time to initiation of first skeletal-related event is defined as the time from first day of study treatment to the first skeletal-related event, which is defined as radiation therapy or surgery to bone,
pathologic bone fracture, spinal cord compression, or change or antineoplastic therapy to treat bone pain. See Section 8.6.1 for censoring rules.
12. Safety endpoint: Safety will be assessed by quantifying the toxicities and grades experienced by subjects who have received pembrolizumab, including serious adverse
events (SAEs) and events of clinical interest (ECIs). Safety will be assessed by reported adverse experiences using CTCAE, Version 4.0 |
1. durata della risposta (DOR) in base ai criteri RECIST 1.1 modificati secondo il PCWG3 valutata dal centro preposto all'imaging centrale. Per i soggetti che presentavano una RC o RP, la DOR è definita come il periodo intercorrente tra la prima prova documentata di RC o RP e la progressione della malattia (Progressive Disease, PD) valutata da imaging centrale, in cui la PD sarà determinata da una scintigrafia ossea sulla base dei criteri RECIST 1.1/PCWG3; la PD per tutti gli altri tumori sarà determinata in base ai criteri RECIST 1.1 o al decesso per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
2. durata della risposta (DOR) in base ai criteri RECIST 1.1 valutata dal centro preposto all'imaging centrale. Per i soggetti che presentavano una RC o RP, la DOR è definita come il periodo intercorrente tra la prima prova documentata di RC o RP e la progressione della malattia (Progressive Disease, PD) valutata da imaging centrale in base ai criteri RECIST 1.1 o al decesso per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
3. Tasso di controllo della malattia (DCR) valutato dal centro radiologico centralizzato incaricato
a) frazione di soggetti nella popolazione analizzata che presenta una RC o RP, o una malattia stabile (SD) per almeno 6 mesi, da
parte del centro preposto all'imaging centrale in cui la PD nei soli tumori ossei sarà determinata da una scintigrafia ossea sulla base dei criteri PCWG3; la PD per tutti gli altri tumori sarà determinata in base ai criteri RECIST 1.1.
4. Tasso di risposta del PSA, frazione di soggetti nella popolazione analizzata che presenta una risposta del PSA definita come almeno il 50% di riduzione dal basale misurata due volte almeno a distanza di 3 settimane.
5. Tempo alla progressione del PSA, definita come il periodo che intercorre tra il primo giorno del trattamento dello studio e la data della progressione del PSA. I soggetti senza progressione del PSA saranno censurati alla data dell'ultima valutazione del PSA. La progressione del PSA è definita come la data in cui vengono documentati un aumento del 25% o più e un aumento assoluto di 2ng/ml o più dal minimo. Per i soggetti che presentano una riduzione del PSA durante il trattamento, la progressione del PSA deve essere confermata da un secondo valore, dopo 3 settimane o oltre, aumentato rispetto al PSA minimo.; 6.Sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) è in base ai criteri RECIST 1.1 modificati secondo il PCWG3 valutata dal centro radiologico centralizzato incaricato. La sopravvivenza libera da progressione (rPFS) è definita come il periodo che intercorre tra il primo giorno del trattamento dello studio e la progressione della malattia documentata dal centro preposto all'imaging centrale, in cui la PD nei soli tumori ossei sarà determinata da una scintigrafia ossea sulla base dei criteri PCWG3; la PD per tutti gli altri tumori sarà determinata in base ai criteri RECIST 1.1 o al decesso per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
7. Sopravvivenza globale (OS), definita come il periodo che intercorre tra il primo giorno di trattamento dello studio e il momento del decesso.
8. Durata di risposta del PSA (solo per le Coorti 4 e 5), definita come il tempo dalla risposta PSA, quando il valore PSA all'inizio diminuisce di almeno il 50% dal baseline (deve essere confermato da un secondo valore), fino la data della progressione PSA in cui vi è un aumento del 25% o più dal nadir PSA, a condizione che l'aumento assoluto dal PSA nadir sia di almeno 2 ng/ml.
9. Tempo di inizio della chemioterapia citotossica (solo per le Coorti 4 e 5), definito come il tempo dal primo giorno di trattamento dello studio fino al momento di inizio della chemioterapia citotossica per il carcinoma prostatico.
10. Tempo della nuova terapia anticancro (solo per le Coorti 4 e 5), definita come il tempo dal primo giorno di trattamento di studio fino al momento della nuova terapia anticancro per il carcinoma prostatico.
11. Il tempo del primo evento correlato allo scheletro (solo per le Coorti 4 e 5) è definito come il tempo dal primo giorno di trattamento di studio fino il primo evento correlato allo scheletro, che è definito come radioterapia o chirurgia alle ossa, frattura ossea patologica, compressione del midollo spinale, o alterazione o terapia antineoplastica per trattare il dolore osseo. Vedere la
sezione 8.6.1 del protocollo "Censoring Rules for DOR"
12. End-point di sicurezza: la tossicità sarà determinata quantificando tossicità e grado verificatesi nei pazienti che hanno assunto pembrolizumab, inclusi eventi avversi seri (SAE) ed eventi di interesse clinico (ECI). La sicurezza sarà determinata riportando gli eventi avversi tramite CTCAE, versione 4.0 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timing: To be performed about 27 weeks after the first 100 subjects with RECIST 1.1-measurable disease (Cohorts 1and
2) and all subjects in Cohort 3 have been enrolled
Scope of analyses: ORR, DOR and safety will be evaluated
Final Analysis: The final analysis of ORR in the population with measurable disease by RECIST 1.1 (Cohort 1, Cohort 2, and Cohort
4) will be performed after all subjects in Cohorts 1 to 5 have been enrolled and all subjects have accumulated mature data and
had adequate follow -up.; Interim analysis:To be performed about 27 weeks after the first 100 subjects with RECIST 1.1-measurable disease (Cohorts 1 and 2) and all subjects in Cohort 3 have been enrolled.
Scope of analyses: ORR, DOR and safety will be evaluated
The final analysis of ORR in the population with measur |
Interim analysis: da effettuare circa 27 settimane dopo che i primi 100 soggetti con malattia misurabile per RECIST1.1 (Coorti 1 e 2) e tutti i soggetti nella Coorte 3 sono stati arruolati. Scopo delle
analisi: saranno valutati DOR e sicurezza
Analisi finali: Tutte le analisi, incluso sicurezza, DOR, DCR, risposta del PSA, tempo della progressione del PSA, rPFS, e OS, saranno analizzate dopo che tutti i soggetti siano stati arruolati nelle Coorti 1 fino la 5, e tutti i soggetti abbiano raggiunto dati maturi e follow-up adeguato; Interim analysis: da effettuare circa 27 settimane dopo che i primi 100 soggetti con malattia misurabile per RECIST1.1 (Coorti 1 e2) e tutti i soggetti nella Coorte 3 sono stati arruolati. Scopo delle analisi: saranno valutati DOR e sicurezza.
Analisi finale: Tutte |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio non controllato in Aperto |
| Uncontrolled and open study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall trial ends when the last subject completes the last study-related phone-call or trial visit, discontinues from the trial or is lost to follow-up (i.e. the subject is unable to be contacted by the investigator). |
| La sperimentazione termina quando l'ultimo soggetto completa l'ultima visita o chiamata telefonica dello studio, discontinua dallo studio o è lost to follow-up (per es. il soggetto risulta non rintracciabile dallo sperimentatore). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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