| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic, GPNMB Over-Expressing, Triple-Negative Breast Cancer |
| Cáncer de mama triple negativo metastásico con sobrexpresión de GPNMB |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Triple-Negative Breast Cancer (cancer that does not overexpress hormone (ER or PR) or HER2 receptors) |
| Cáncer de mama triple negativo (cáncer que no sobreexpresa receptores hormonales (estrógenos o progesterona) o HER2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the anti-cancer activity of CDX-011 in metastatic, GPNMB over-expressing, triple-negative breast cancer as measured by the duration of progression-free survival (PFS). |
| El objetivo del estudio es evaluar la actividad antineoplásica de CDX-011 en el cáncer de mama triple negativo metastásico con sobrexpresión de GPNMB, medida mediante la duración de la supervivencia sin progresión (SSP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are:
-To further assess the anti-cancer activity of CDX-011 in metastatic, GPNMB over-expressing, triple-negative breast cancer, as assessed by the objective response rate (ORR), duration of response (DOR) and overall survival (OS).
-To further characterize the safety of CDX-011 in metastatic, GPNMB over-expressing, triple-negative breast cancer.
- To obtain pharmacokinetic parameters and to explore the relationships between patient-specific measures of exposure and safety and activity parameters |
-Evaluar también la actividad antineoplásica de CDX-011 en el cáncer de mama triple negativo metastásico con sobrexpresión de GPNMB según la tasa de respuestas objetivas (TRO), la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia global (SG)
-Caracterizar con más detalle la seguridad de CDX-011 en el cáncer de mama triple negativo metastásico con sobrexpresión de GPNMB
-Obtener parámetros farmacocinéticos e investigar las relaciones entre las mediciones de la exposición y la seguridad específicas de los pacientes y los parámetros de la actividad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study only if they meet all of the following inclusion criteria at the time of randomization:
1. Female or male subjects with metastatic, histologically or cytologically confirmed carcinoma of the breast.
2. Documented progression of disease, based on radiographic, clinical or pathologic assessment showing increased tumor burden or new site(s) of disease during or subsequent to the last anticancer regimen received.
3. Overexpression of GPNMB (>= 25% of malignant epithelial cells expressing GPNMB, as determined by a central laboratory using IHC methods) in at least one tumor sample obtained in the advanced setting.
4. Triple-negative status determined in a tumor sample obtained in the advanced setting, according to the following criteria:
a. Minimal or no expression of estrogen and progesterone receptors (<10% of cells positive by immunohistochemistry (IHC)). Patients with low hormone receptor expression (ER and/or PR 1-9%) must be deemed appropriate candidates for cytotoxic chemotherapy by the investigator.
b. Minimal or no expression of HER2 (IHC staining of 0 or 1+; ISH single-probe average HER2 copy number < 4.0 signals/cell; or ISH dual-probe HER2/CEP17a ratio < 2.0 with an average HER2 copy number < 4.0 signals/cell). (Wolff, Hammond et al. 2014):
NOTE: laboratory reports will be required to provide quantitative results of sufficient detail to verify the above eligibility for all patients enrolled.
5. 0 to 2 prior chemotherapy-containing regimens for advanced breast cancer. For the purpose of this criterion, a regimen is defined as any combination of therapy, including sequential therapy, received before progression.
6. Prior receipt of anthracycline-containing chemotherapy in any setting, unless anthracycline therapy is not clinically indicated, in the opinion of the treating investigator
7. Prior receipt of taxane-containing chemotherapy, in any setting
8. Age >= 18 years
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 to 1 (Appendix 4).
10. Life expectancy of >= 3 months
11. Measurable (target) disease by RECIST 1.1 criteria (Eisenhauer, Therasse et al. 2009) (Appendix 3). Target lesions selected for tumor measurements should be those where surgical resection or radiation are not indicated or anticipated.
12. Resolution of all chemotherapy or radiation-related toxicities <= CTCAE v. 4.0 Grade 1 severity, except for alopecia.
13. Adequate bone marrow function as assessed by absolute neutrophil count (ANC) >=1500/mm3; hemoglobin >= 9.0 g/dL, and platelet count >= 100,000/mm3.
14. Adequate renal function as assessed by serum creatinine <= 2.0 mg/dL or calculated creatinine clearance > 40 mL/min per the Cockcroft and Gault formula (Appendix 5).
15. Adequate liver function as assessed by total bilirubin <= 1.5 x upper limit of normal (ULN), and alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) <= 3.0 x ULN (<= 5.0 x ULN in the case of liver metastases). Patients with known Gilbert s syndrome may be enrolled with total bilirubin <= 3.0 mg/dL.
16. Read, understood, and provided written informed consent and, if applicable, HIPAA authorization. |
Únicamente podrán participar en el estudio pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión siguientes en el momento de la aleatorización:
1.Pacientes de ambos sexos con carcinoma de mama metastásico confirmado de manera histológica o citológica.
2.Progresión documentada de la enfermedad, basándose en una evaluación radiológica, clínica o anatomopatológica que demuestre un aumento de la masa tumoral o nuevas zonas de enfermedad durante o después de la última pauta antineoplásica recibida.
3.Sobrexpresión de GPNMB (>= 25% de células epiteliales malignas que expresan GPNMB, según lo determinado por un laboratorio central mediante métodos de IHQ) en al menos una muestra tumoral obtenida en la enfermedad avanzada.
4.Estado triple negativo confirmado en una muestra tumoral obtenida en la enfermedad avanzada, según los criterios siguientes:
a.Expresión mínima o nula de receptores de estrógenos y progesterona (< 10% de células positivas mediante inmunohistoquímica (IHQ)). El investigador debe considerar candidatos adecuados para quimioterapia citotóxica a los pacientes con escasa expresión de receptores hormonales (RE o RP 1%-9%).
b.Expresión mínima o nula de HER2 (tinción por IHQ de 0 o 1+; Promedio del número de copias de HER2 con sonda única de ISH < 4,0 señales/célula o cociente HER2/CEP17 con doble sonda de ISH < 2,0 con un promedio de número de copias de HER2 < 4,0 señales/célula). (Wolff, Hammond y cols. 2014)
NOTA: Se exigirá que los informes de laboratorio proporcionen resultados cuantitativos de suficiente detalle para verificar la elegibilidad de todos los pacientes inscritos.
5. 0 a 2 pautas de quimioterapia previas para cáncer de mama avanzado. A efectos de este criterio, una pauta se define como cualquier combinación de tratamiento, incluido el tratamiento secuencial, recibida antes de la progresión.
6.Quimioterapia previa con antraciclinas en cualquier contexto, a menos que este tratamiento no esté indicado clínicamente en opinión del investigador responsable del tratamiento.
7.Quimioterapia previa con taxanos, en cualquier contexto
8.Edad >= 18 años.
9.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 4).
10.Esperanza de vida >=3 meses.
11.Enfermedad mensurable (diana) según los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse y cols. 2009) (Apéndice 3). Las lesiones diana seleccionadas para las mediciones del tumor deben ser aquellas en que no esté indicada o prevista la resección quirúrgica o la radioterapia.
12.Resolución de todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia o la radioterapia a <= de intensidad de grado 1 de los CTCAE v. 4.0, excepto la alopecia.
13.Función adecuada de la médula ósea, según un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm3, una hemoglobina >= 9,0 g/dl y un recuento de plaquetas>= 100.000/mm3.
14.Función renal adecuada, evaluada según una creatinina sérica <= 2,0 mg/dl o un aclaramiento de creatinina calculado > 40 ml/min conforme a la fórmula de Cockcroft y Gault (Apéndice 5).
15.Función hepática adecuada, evaluada según una bilirrubina total <= 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) y una alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 3,0 x LSN (<= 5,0 x LSN si hay metástasis hepáticas). Podrán participar pacientes con síndrome de Gilbert confirmado y una bilirrubina total<=3,0 mg/dl.
16. Consentimiento informado por escrito leído, entendido y otorgado y, si procede, autorización de la HIPAA. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study for any of the following reasons:
1. Progression/recurrence of breast cancer during or within 3 months of completion of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy.
2. Investigational therapy within four weeks before planned start of study treatment.
3. Persistent neuropathy > NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 1 (at randomization).
4. History of allergic reactions attributed to compounds of similar composition to dolastatin or auristatin. Compounds of similar composition include Auristatin PHE as an anti-fungal agent, Auristatin PE (TZT-1027, Soblidotin, NSC-654663) as an anti-tumor agent and symplostatin 1 as an anti-tumor agent.
5. Known hypersensitivity to 5-flourouracil, capecitabine or any of its components.
6. Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency.
7. Known brain metastases, unless previously treated and asymptomatic for 2 months and not progressive in size or number for 2 months prior to randomization. Continued use of steroids and/or anticonvulsants (in the absence of any suspicion of progressive brain metastases) is acceptable.
8. Subjects unable to provide informed consent and/or unable to comply with the study procedures.
9. Pregnant or breast-feeding women, and women or men who are not willing to use effective contraception during the time from signing of informed consent through two months after the last dose of study treatment. Effective contraception is defined as double barrier contraception (e.g., condom plus spermicide in combination with a female condom, diaphragm, cervical cap, contraceptive sponge or vaginal ring), intra-uterine device (IUD), implants, injectables, combined oral contraceptives, sexual abstinence (total abstinence from sexual intercourse as the preferred lifestyle of the subject; periodic abstinence is not acceptable), or sexual intercourse with only a vasectomized partner. Patients and/or partners who are surgically sterile or postmenopausal are exempt from this requirement.
10. Previously received capecitabine and discontinued due to progressive disease or intolerance; previously received CDX-011 (CR011-vcMMAE; glematumumab vedotin) or other MMAE-containing agents.
11. Active systemic infection requiring treatment. Infection controlled by oral therapy will not be exclusionary. Note: microscopic examination of urinalysis is required during screening. If urinary infection is suspected, then a negative urine culture is required prior to enrollment.
12. Chronic use of systemic corticosteroids above the physiologic dose (5 mg per day prednisone or equivalent) within 7 days of enrollment, except for premedication.
13. Significant cardiovascular disease including unstable angina pectoris, uncontrolled hypertension, and congestive heart failure (New York Heart Association class 3 or 4), a history of a serious uncontrollable arrhythmia despite treatment, ischemic or severe valvular heart disease, or a myocardial infarction within 6 months prior to the trial entry.
14. Any underlying medical condition that, in the investigator?s opinion, will make the administration of study treatment (CDX-011 or capecitabine) hazardous to the patient, or would obscure the interpretation of adverse events.
15. Other malignancy except for adequately treated and cured basal or squamous cell skin cancer, curatively treated in situ disease, or any other cancer from which the patient has been disease-free for >= 5 years. |
Se excluirá del estudio a los pacientes por cualquiera de los motivos siguientes:
1.Progresión o recidiva del cáncer de mama durante la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante o en los 3 meses siguientes.
2.Tratamiento en investigación en las cuatro semanas previas al inicio previsto del tratamiento del estudio.
3.Neuropatía persistente > grado 1 de los CTCAE del NCI v. 4.0 (en la aleatorización).
4.Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición similar a dolastatina o auristatina. Los compuestos de composición similar son auristatina PHE como antifúngico, auristatina PE (TZT-1027, Soblidotin, NSC-654663) como antineoplásico y simplostatina 1 como antineoplásico.
5.Hipersensibilidad conocida a 5-flourouracilo, capecitabina o cualquiera de sus componentes.
6.Carencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
7.Metástasis cerebrales conocidas, a menos que se les haya tratado previamente y no produzcan síntomas durante 2 meses y no aumenten de tamaño o número durante 2 meses antes de la aleatorización. Se admite el uso continuo de esteroides o antipilépticos (si no se sospecha la presencia de metástasis cerebrales progresivas).
8.Incapacidad para otorgar el consentimiento informado y para cumplir los procedimientos del estudio.
9.Mujeres embarazadas o lactantes y mujeres o varones que no quieran utilizar una anticoncepción eficaz desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta dos meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. La anticoncepción eficaz se define como anticoncepción de doble barrera (p. ej., preservativo más espermicida en combinación con preservativo femenino, diafragma, capuchón cervical, esponja anticonceptiva o anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, abstinencia sexual (abstinencia total de relaciones sexuales como modo de vida preferido de la paciente; no es aceptable la abstinencia periódica) o relaciones sexuales solo con una pareja vasectomizada. Están exentas de este requisito las pacientes o parejas que sean quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas.
10.Tratamiento previo con capecitabina suspendido por progresión de la enfermedad o intolerancia; tratamiento previo con CDX-011 (CR011-vcMMAE; glembatumumab vedotina) u otros fármacos con MMAE.
11.Infección sistémica activa con necesidad de tratamiento. La infección controlada con tratamiento oral no será excluyente. Nota: Se precisa un examen microscópico del análisis de orina durante la selección. Si se sospecha una infección urinaria, es necesario un cultivo de orina negativo antes de la aleatorización.
12.Uso crónico de corticosteroides sistémicos por encima de la dosis fisiológica (5 mg al día de prednisona o equivalente) en los 7 días previos a la aleatorización, salvo para premedicación.
13. Enfermedad cardiovascular importante, como angina de pecho inestable, hipertensión no controlada e insuficiencia cardiaca congestiva (clase 3 o 4 de la New York Heart Association), antecedente de arritmia no controlable grave a pesar del tratamiento, cardiopatía valvular isquémica o grave o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inclusión en el ensayo.
14.Cualquier trastorno médico subyacente que, en opinión del investigador, suponga un peligro al administrar el tratamiento del estudio (CDX-011 o capecitabina) al paciente o dificulte la interpretación de los acontecimientos adversos.
15. Otra neoplasia maligna, salvo cáncer basocelular o espinocelular de la piel tratado adecuadamente y curado, tumor in situ tratado de forma curativa o cualquier otro cáncer que no haya afectado al paciente durante >= 5 años |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary end point:
-Duration of progression-free survival (PFS) |
Objetivo Principal:
- Duración de la supervivencia sin progresión (SSP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Under the assumption of exponential distribution for each arm and uniform enrollment over 2 years, and 10% drop out rate (PFS events cannot be observed), 300 patients (200 in the CDX-011 arm and 100 in the capecitabine arm) are needed, and it is anticipated that 203 PFS events will be observed in approximately 26 months from the date the first patient is randomized. |
| Bajo la suposición de una distribución exponencial en cada grupo y una inscripción uniforme durante 2 años, así como una tasa de abandonos del 10% (no se pueden observar episodios de SSP), se precisan 300 pacientes (200 en el grupo de CDX-011 y 100 en el grupo de capecitabina), y se prevé que se observarán 203 episodios de SSP en 26 meses aproximadamente desde la fecha de la aleatorización del primer paciente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary end points:
- Objective response rate (ORR)
- Duration of response (DOR)
- Overall survival (OS) |
Objetivos secundarios:
-Tasa de respuestas objetivas (TRO)
- Duración de la respuesta (DR)
- Supervivencia global (SG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response rate (ORR) is defined as the proportion of patients who achieve a best overall response of complete or partial response according to RECIST 1.1. The primary analysis of ORR will be based upon evaluations by the IRC.
Duration of objective response is defined as the number of months from the time criteria are first met for either CR or PR, until the first date that PD is objectively documented. The duration of objective response will be summarized descriptively using the Kaplan-Meier method.
Overall survival (OS) is defined as the number of months from randomization to the date of death due to any cause. |
La TRO se define como el porcentaje de pacientes que consigan una respuesta completa o parcial (RC o RP) como mejor respuesta global según los criterios RECIST 1.1. El análisis principal de la TRO se basará en evaluaciones por el CRI.
La duración de la respuesta objetiva se define como el número de meses desde el momento en que se cumplan por primera vez los criterios para la RC o la RP hasta la primera fecha de documentación objetiva de PE. Se hará un resumen descriptivo de la duración de la respuesta objetiva con el método de Kaplan-Meier.
La supervivencia global (SG) se define como el número de meses desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima Visita Ultimo Paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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