E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic, GPNMB Over-Expressing, Triple-Negative Breast Cancer |
carcinoma mammario triplo negativo metastatico con sovraespressione di GPNMB |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Triple-Negative Breast Cancer (cancer that does not overexpress hormone (ER or PR) or HER2 receptors) |
carcinoma mammario triplo negativo (carcinoma che non sovraesprime l'ormone (ER o PR) o i recettori HER2) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10075566 |
E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the anti-cancer activity of CDX-011 in metastatic, GPNMB over-expressing, triple-negative breast cancer as measured by the duration of progression-free survival (PFS). |
L'obiettivo primario dello studio è valutare l'attività antitumorale di CDX-011 nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico con sovraespressione di GPNMB, misurata in base alla durata della sopravvivenza libera da progressione (PFS). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are: - To further assess the anti-cancer activity of DX-011 in metastatic, GPNMB over-expressing, triple-negative breast cancer, as assessed by the objective response rate (ORR), duration of response (DOR) and overall survival (OS). - To further characterize the safety of CDX-011 in metastatic, GPNMB over-expressing, triple-negative breast cancer. - To obtain pharmacokinetic parameters and to explore the relationships between patient-specific measures of exposure and safety and activity parameters |
Gli obiettivi secondari sono: - Valutare ulteriormente l'attività antitumorale di CDX-011 nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico con sovraespressione di GPNMB, stabilita in base a tasso di risposta oggettiva (ORR), durata della risposta (DOR) e sopravvivenza globale (OS). - Caratterizzare ulteriormente la sicurezza di CDX-011 nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico con sovraespressione di GPNMB. - Ottenere i parametri farmacocinetici e studiare le correlazioni tra misurazioni dell'esposizione specifiche per i pazienti e parametri di sicurezza e attività |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study only if they meet all of the following inclusion criteria at the time of randomization: 1. Female or male subjects with metastatic, histologically or cytologically confirmed carcinoma of the breast. 2. Documented progression of disease, based on radiographic, clinical or pathologic assessment showing increased tumor burden or new site(s) of disease during or subsequent to the last anticancer regimen received. 3. Overexpression of GPNMB (= 25% of malignant epithelial cells expressing GPNMB, as determined by a central laboratory using IHC methods) in at least one tumor sample obtained in the advanced setting. 4. Triple-negative status determined in a tumor sample obtained in the advanced setting, according to the following criteria: a. Minimal or no expression of estrogen and progesterone receptors (<10% of cells positive by immunohistochemistry (IHC)). Patients with low hormone receptor expression (ER and/or PR 1-9%) must be deemed appropriate candidates for cytotoxic chemotherapy by the investigator. b. Minimal or no expression of HER2 (IHC staining of 0 or 1+; ISH singleprobe average HER2 copy number < 4.0 signals/cell; or ISH dual-probe HER2/CEP17a ratio < 2.0 with an average HER2 copy number < 4.0 signals/cell). (Wolff, Hammond et al. 2014): NOTE: laboratory reports will be required to provide quantitative results of sufficient detail to verify the above eligibility for all patients enrolled. 5. 0 to 2 prior chemotherapy-containing regimens for advanced breast cancer. For the purpose of this criterion, a regimen is defined as any combination of therapy, including sequential therapy, received before progression. 6. Prior receipt of anthracycline-containing chemotherapy in any setting, unless anthracycline therapy is not clinically indicated, in the opinion of the treating investigator 7. Prior receipt of taxane-containing chemotherapy, in any setting 8. Age = 18 years 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 to 1 (Appendix 4). 10. Life expectancy of = 3 months 11. Measurable (target) disease by RECIST 1.1 criteria (Eisenhauer, Therasse et al. 2009) (Appendix 3). Target lesions selected for tumor measurements should be those where surgical resection or radiation are not indicated or anticipated. 12. Resolution of all chemotherapy or radiation-related toxicities = CTCAE v. 4.0 Grade 1 severity, except for alopecia. 13. Adequate bone marrow function as assessed by absolute neutrophil count (ANC) =1500/mm3; hemoglobin = 9.0 g/dL, and platelet count = 100,000/mm3. 14. Adequate renal function as assessed by serum creatinine = 2.0 mg/dL or calculated creatinine clearance > 40 mL/min per the Cockcroft and Gault formula (Appendix 5). 15. Adequate liver function as assessed by total bilirubin = 1.5 x upper limit of normal (ULN), and alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) = 3.0 x ULN (= 5.0 x ULN in the case of liver metastases). Patients with known Gilbert's syndrome may be enrolled with total bilirubin = 3.0 mg/dL. 16. Read, understood, and provided written informed consent and, if applicable, HIPAA authorization. |
I pazienti potranno essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione al momento della randomizzazione: 1. Soggetti di sesso femminile o maschile affetti da carcinoma mammario metastatico, confermato istologicamente o citologicamente. 2. Progressione documentata della malattia, in base a valutazione radiografica, clinica o patologica che mostri un aumento del carico tumorale o nuova/e sede/i di malattia durante l'ultimo regime antitumorale ricevuto o successivamente. 3. Sovraespressione di GPNMB (= 25% di cellule epiteliali maligne che esprimono GPNMB, come stabilito da un laboratorio centrale con metodi di IHC) in almeno un campione tumorale ottenuto nel contesto della malattia in stadio avanzato. 4. Stato triplo negativo determinato in un campione tumorale ottenuto nel contesto della malattia in stadio avanzato, secondo i seguenti criteri: a. Espressione minima o nulla dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone (< 10% di cellule positive rilevate mediante immunoistochimica (IHC)). I pazienti con bassa espressione dei recettori ormonali (ER e/o PR 1-9%) devono essere considerati candidati idonei per la chemioterapia citotossica dallo sperimentatore. b. Espressione minima o nulla dell'HER2 (colorazione IHC di 0 o 1+; numero medio di copie HER2 mediante ISH con sonda singola < 4,0 segnali/cellula; o rapporto HER2/CEP17a mediante ISH con sonda doppia < 2,0 con un numero medio di copie HER2 < 4,0 segnali/cellula). (Wolff, Hammond et al. 2014): NOTA: i referti di laboratorio dovranno fornire risultati quantitativi sufficientemente dettagliati al fine di verificare l'eleggibilità sopra definita per tutti i pazienti arruolati. 5. Da 0 a 2 precedenti regimi contenenti chemioterapia per carcinoma mammario in stadio avanzato. Ai fini di questo criterio, un regime è definito come qualsiasi combinazione di terapie, compresa la terapia sequenziale, ricevuta prima della progressione. 6. Precedente chemioterapia contenente antracicline in qualsiasi contesto, salvo che la terapia con antracicline non sia clinicamente indicata, a giudizio dello sperimentatore responsabile del trattamento 7. Precedente chemioterapia contenente taxano, in qualsiasi contesto 8. Età = 18 anni 9. Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 (Appendice 4). 10. Aspettativa di vita = 3 mesi 11. Malattia misurabile (target) secondo i criteri RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009) (Appendice 3). Le lesioni target selezionate per le misurazioni del tumore devono essere quelle per cui non è indicato né previsto il ricorso a resezione chirurgica o radioterapia. 12. Risoluzione di tutte le tossicità correlate a chemioterapia o radioterapia a una gravità = grado 1 secondo CTCAE v. 4.0, fatta eccezione per l'alopecia. 13. Funzione del midollo osseo adeguata, valutata in base a conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500/mm3; emoglobina = 9,0 g/dL e conta delle piastrine = 100.000/mm3. 14. Funzione renale adeguata valutata da creatinina nel siero = 2,0 mg/dl o clearance della creatinina calcolata > 40 ml/min secondo la formula di Cockroft e Gault (Appendice 5). 15. Funzione epatica adeguata, valutata in base a bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), e alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) = 3,0 x ULN (= 5,0 x ULN in caso di metastasi epatiche). I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono essere arruolati con un livello di bilirubina totale = 3,0 mg/dL. 16. Deve essere stato letto, compreso e fornito il consenso informato scritto e, se pertinente, fornita l'autorizzazione HIPAA. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study for any of the following reasons: 1. Progression/recurrence of breast cancer during or within 3 months of completion of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy. 2. Investigational therapy within four weeks before planned start of study treatment. 3. Persistent neuropathy > NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 1 (at randomization). 4. History of allergic reactions attributed to compounds of similar composition to dolastatin or auristatin. Compounds of similar composition include Auristatin PHE as an anti-fungal agent, Auristatin PE (TZT-1027, Soblidotin, NSC-654663) as an anti-tumor agent and symplostatin 1 as an anti-tumor agent. 5. Known hypersensitivity to 5-flourouracil, capecitabine or any of its components. 6. Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency. 7. Known brain metastases, unless previously treated and asymptomatic for 2 months and not progressive in size or number for 2 months prior to randomization. Continued use of steroids and/or anticonvulsants (in the absence of any suspicion of progressive brain metastases) is acceptable. 8. Subjects unable to provide informed consent and/or unable to comply with the study procedures. 9. Pregnant or breast-feeding women, and women or men who are not willing to use effective contraception during the time from signing of informed consent through two months after the last dose of study treatment. Effective contraception is defined as double barrier contraception (e.g., condom plus spermicide in combination with a female condom, diaphragm, cervical cap, contraceptive sponge or vaginal ring), intra-uterine device (IUD), implants, injectables, combined oral contraceptives, sexual abstinence (total abstinence from sexual intercourse as the preferred lifestyle of the subject; periodic abstinence is not acceptable), or sexual intercourse with only a vasectomized partner. Patients and/or partners who are surgically sterile or postmenopausal are exempt from this requirement. 10. Previously received capecitabine and discontinued due to progressive disease or intolerance; previously received CDX-011 (CR011- vcMMAE; glematumumab vedotin) or other MMAE-containing agents. 11. Active systemic infection requiring treatment. Infection controlled by oral therapy will not be exclusionary. Note: microscopic examination of urinalysis is required during screening. If urinary infection is suspected, then a negative urine culture is required prior to enrollment. 12. Chronic use of systemic corticosteroids above the physiologic dose (5 mg per day prednisone or equivalent) within 7 days of enrollment, except for premedication. 13. Significant cardiovascular disease including unstable angina pectoris, uncontrolled hypertension, and congestive heart failure (New York Heart Association class 3 or 4), a history of a serious uncontrollable arrhythmia despite treatment, ischemic or severe valvular heart disease, or a myocardial infarction within 6 months prior to the trial entry. 14. Any underlying medical condition that, in the investigator's opinion, will make the administration of study treatment (CDX-011 or capecitabine) hazardous to the patient, or would obscure the interpretation of adverse events. 15. Other malignancy except for adequately treated and cured basal or squamous cell skin cancer, curatively treated in situ disease, or any other cancer from which the patient has been disease-free for = 5 years. |
I pazienti saranno esclusi dallo studio per una delle seguenti ragioni: 1. Progressione/recidiva di carcinoma mammario durante la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante o entro 3 mesi dalla conclusione. 2. Terapia sperimentale nelle quattro settimane precedenti l'inizio previsto del trattamento in studio. 3. Neuropatia persistente > grado 1 secondo NCI-CTCAE v. 4.0 (alla randomizzazione). 4. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione simile alla dolastatina o all'auristatina. I composti con composizione simile comprendono Auristatina PHE come agente antifungino, Auristatina PE (TZT-1027, Soblidotin, NSC-654663) come agente antitumorale e simplostatina 1 come agente antitumorale. 5. Ipersensibilità nota a 5-fluorouracile, capecitabina o uno dei suoi componenti. 6. Carenza nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD). 7. Metastasi cerebrali note, salvo se precedentemente trattate e asintomatiche per 2 mesi e non progressive per dimensioni o numero per 2 mesi prima della randomizzazione. L'uso continuato di steroidi e/o anticonvulsivanti (in assenza di sospetti di metastasi cerebrali progressive) è accettabile. 8. Soggetti incapaci di fornire un consenso informato e/o incapaci di attenersi alle procedure dello studio. 9. Donne in gravidanza o allattamento e donne o uomini che non intendono utilizzare metodi contraccettivi efficaci nel periodo che intercorre dalla firma del consenso informato fino a due mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio. I metodi contraccettivi efficaci sono definiti come metodi contraccettivi a doppia barriera (ad es. preservativo più spermicida in combinazione con preservativo femminile, diaframma, cappuccio cervicale, spugna contraccettiva o anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), impianti contraccettivi, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, astinenza sessuale (astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita preferito del soggetto; l'astinenza periodica non è accettabile) o rapporti sessuali solo con partner vasectomizzato. I pazienti e/o partner chirurgicamente sterili o in post-menopausa sono esentati da questo requisito. 10. Precedente trattamento con capecitabina interrotto per malattia progressiva o intolleranza; precedente trattamento con CDX-011 (CR011-vcMMAE; glembatumumab vedotin) o altri agenti contenenti MMAE. 11. Infezione sistemica attiva che richieda un trattamento. L'infezione controllata da terapia orale non sarà considerata motivo di esclusione. Nota: è necessario l'esame microscopico delle urine durante lo screening. Se si sospetta infezione urinaria, è necessaria una urinocoltura negativa prima dell'arruolamento. 12. Uso cronico di corticosteroidi sistemici sopra la dose fisiologica (5 mg al giorno di prednisone o equivalente) nei 7 giorni precedenti l'arruolamento, fatta eccezione per il trattamento preparatorio. 13. Malattia cardiovascolare significativa compresa angina pectoris instabile, ipertensione non controllata e insufficienza cardiaca congestizia (classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association), anamnesi di grave aritmia non controllabile nonostante il trattamento, malattia cardiaca valvolare grave o ischemica o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nella sperimentazione. 14. Qualsiasi condizione medica preesistente che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe la somministrazione del trattamento in studio (CDX-011 o capecitabina) pericolosa per il paziente o che renderebbe difficile l'interpretazione degli eventi avversi. 15. Altri tumori maligni, fatta eccezione per il cancro della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato e guarito, tumore in situ trattato in modo curativo o qualsiasi altro tumore per il quale il paziente risulti libero da malattia da = 5 anni. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Duration of progression-free survival (PFS) |
Durata della sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Under the assumption of exponential distribution for each arm and uniform enrollment over 2 years, and 10% drop out rate (PFS events cannot be observed), 300 patients (200 in the CDX-011 arm and 100 in the capecitabine arm) are needed, and it is anticipated that 203 PFS events will be observed in approximately 26 months from the date the first patient is randomized. |
Ipotizzando la distribuzione esponenziale per ciascun braccio, l'arruolamento uniforme nell'arco di 2 anni e un tasso di ritiro del 10% (non possono essere osservati eventi di PFS), sono necessari 300 pazienti (200 nel braccio trattato con CDX-011 e 100 nel braccio trattato con capecitabina) e si prevede che saranno osservati 203 eventi di PFS in circa 26 mesi dalla data in cui viene randomizzato il primo paziente. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective response rate (ORR); Duration of response (DOR); Overall survival (OS) |
Tasso di risposta obiettiva (ORR); Durata della risposta (DOR); Sopravvivenza globale (OS) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response rate (ORR) is defined as the proportion of patients who achieve a best overall response of complete or partial response according to RECIST 1.1. The primary analysis of ORR will be based upon evaluations by the IRC.; Duration of objective response is defined as the number of months from the time criteria are first met for either CR or PR, until the first date that PD is objectively documented. The duration of objective response will be summarized descriptively using the Kaplan-Meier method.; Overall survival (OS) is defined as the number of months from randomization to the date of death due to any cause. |
Il Tasso di risposta obiettiva (ORR) è definito come la percentuale di pazienti che ottengono la migliore risposta globale di risposta completa o parziale secondo RECIST 1.1. L' analisi primaria di ORR sarà basata su valutazioni secondo quanto stabilito dall'IRC.; La durata della risposta obiettiva è definita come il numero di mesi trascorsi dal momento in cui i criteri relativi al tempo vengono soddisfatti per la prima volta per la CR o per la PR fino alla prima data in cui la PD viene documentata oggettivamente. La durata della risposta oggettiva sarà sintetizzata escrittivamente utilizzando il metodo di Kaplan-Meier.; La sopravvivenza globale (OS) è definita come il numero di mesi tra la randomizzazione e la data del decesso per qualsiasi causa. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |