| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-squamous non-small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico, no epidermoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| lung cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging. |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del laboratorio central de imagen sometido a enmascaramiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Overall response rate (ORR) and response duration (DOR) per RECIST 1.1 by central imaging vendor review; Overall Survival (OS); PFS per RECIST 1.1 in subjects with PD-L1 Tumor Proportion Score > or = 1% as assessed by blinded central imaging vendor; PFS per investigator-assessed immune-related RECIST response criteria; Safety and tolerability profile of pembrolizumab combined with platinum-pemetrexed chemotherapy in subjects with 1L mestatatic non-squamous NSCLC. |
- Tasa de respuesta global (TRG) y duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 según la revisión del laboratorio central de imagen
- Supervivencia global (SG)
- En sujetos con PD L1 con PPT > o = 1 %, la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del laboratorio central de imagen sometido a enmascaramiento.
- La supervivencia sin progresión (SSP) según la respuesta evaluada por el investigador conforme a los criterios RECISTri.
- Perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab combinado con quimioterapia a base de platino y pemetrexed en sujetos con CPNM no epidermoide metastásico como 1L. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras es estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
?Have a histologically-confirmed or cytologically-confirmed diagnosis of stage IV (M1a or M1b AJCC 7th edition) non-squamous NSCLC.
?Confirmation that EGFR or ALK-directed therapy is not indicated.
?Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the local site
investigator/radiology assessment. Target lesions situated in a previously irradiated
area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
?Have not received prior systemic treatment for their advanced/metastatic NSCLC. Subjects who received adjuvant therapy are eligible if the adjuvant therapy was completed at least 12 months prior to the development of metastatic disease.
?Have provided tumor tissue from locations not radiated prior to biopsy; formalin-fixed specimens after the subject has been diagnosed with metastatic disease will be preferred for determination of PD-L1 status prior to randomization. Biopsies obtained prior to receipt of adjuvant chemotherapy will be permitted if recent biopsy is not feasible.
?Life expectancy of at least 3 months.
?ECOG performance status of 0 or 1
?Have adequate organ function as indicated by in the protocol specified laboratory values
?If female of childbearing potential (Section 5.7.2), have a negative urine or serum
pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication.
If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test
will be required.
?If female of childbearing potential (Section 5.7.2), be willing to use an adequate
method of contraception as outlined in Section 5.7.2-Contraception, for the course of
the study through 120 days after the last dose of study medication or through 180
days after last dose of chemotherapeutic agents as specified in the protocol.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for
the subject.
?If male subject with a female partner(s) of child-bearing potential, must agree to use
an adequate method of contraception as outlined in Section 5.7.2-Contraception,
starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of
study therapy or through 180 days after last dose of chemotherapeutic agents as
specified in the protocol. Males with pregnant partners must agree to use a condom;
no additional method of contraception is required for the pregnant partner.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for
the subject.
?Subject has voluntarily agreed to participate by giving written informed
consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future
Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research. |
- Tener un diagnóstico con confirmación histológica o citológica de CPNM no epidermoide en estadio IV (M1a o M1b AJCC 7ª edición).
- Tener la confirmación de que en su caso no está indicado el tratamiento dirigido al EGFR o a ALK .
- Tener enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación radiológica/del investigador del centro local. Las lesiones tumorales diana ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
- No haber recibido previamente tratamiento sistémico para el CPNM avanzado o metastásico. Los sujetos que hayan recibido tratamiento adyuvante podrán participar en el estudio si dicho tratamiento se completó al menos 12 meses antes del desarrollo de la enfermedad metastásica.
- Haber proporcionado tejido tumoral procedente de focos no irradiados antes de la biopsia; a fin de determinar el estado relativo a PD L1 antes de la aleatorización se preferirá las muestras fijadas en formol después de que se haya diagnosticado al sujeto de afectación metastásica. Se admitirán biopsias obtenidas antes de que el paciente reciba la quimioterapia adyuvante si no es factible una biopsia reciente.
- Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
- Tener una función orgánica adecuada, conforme a los valores analíticos indicados en el protocolo.
- Las mujeres en edad fértil (sección 5.7.2) deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
- Las pacientes en edad fértil (sección 5.7.2) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.2 Anticoncepción, durante el estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio o hasta 180 días después de la última dosis de quimioterápicos indicados en el protocolo.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el estilo de vida habitual y preferido del sujeto.
- Si el sujeto es varón con pareja mujer en edad fértil debe acceder a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.2 Anticoncepción, desde la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio o hasta 180 días después de la última dosis de quimioterápicos indicados en el protocolo. Los varones con parejas embarazadas deberán comprometerse a utilizar preservativo; no se exigirá ningún otro método anticonceptivo en la pareja embarazada.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el estilo de vida habitual y preferido del sujeto.
- El sujeto ha accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento o asentimiento informado por escrito. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
?Has predominantly squamous cell histology NSCLC. Mixed tumors will be categorized by the predominant cell type; if small cell elements are present, the patient is ineligible.
?Before the first dose of trial treatment:
a)Has received prior systems cytotoxic chemotherapy for metastatic disease
b)Has received antineoplastic biological therapy (e.g., erlotinib, crizotinib, cetuximab)
c)Had major surgery <3 weeks prior to first dose
?Received radiation therapy to the lung that is >30 Gy within 6 months of the first dose of trial treatment
?Completed palliative radiotherapy within 7 days of the first dose of trial treatment
?Expected to require any other form of antineoplastic therapy while on study
?Received a live-virus vaccination within 30 days of planned treatment start. Seasonal flu vaccines that do not contain live virus are permitted.
?Clinically active diverticulitis, intra-abdominal abscess, GI obstruction, abdominal carcinomatosis
?Known history of prior malignancy except if the patient has undergone potentially curative therapy with no evidence of that disease recurrence for 5 years since initiation of the therapy.
Note: The time requirement for no evidence of disease for 5 years does not apply to the NSCLC tumor for which a subject is enrolled in the study. The time requirement also does not apply to subjects who underwent successful definitive resection of basal cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, or other in situ cancers.
?Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are clinically stable for at least 2 weeks and, have no evidence of new or enlarging brain metastases and also are off steroids 3 days prior to dosing with study medication. Stable brain metastases by this definition should be established prior to the first dose of study medication. Patients with asymptomatic brain metastases may participate but will require regular imaging of the brain as a site of disease.
?Previously had a severe hypersensitivity reaction to treatment with another mAb.
?Has a known sensitivity to any component of cisplatin, carboplatin or pemetrexed
?Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
?Is on chronic systemic steroids. Subjects with asthma that require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections would not be excluded from the study.
?Is unable to interrupt aspirin or other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), other than an aspirin dose ? 1.3 g per day, for a 5-day period (8-day period for long-acting agents, such as piroxicam).
?Is unable or unwilling to take folic acid or vitamin B12 supplementation.
?Had prior treatment with any other anti-PD-1, or PD-L1 or PD-L2 agent or an antibody targeting other immuno-regulatory receptors or mechanisms. Has participated in any other MK-3475 trial and has been treated with MK-3475.
Examples of such antibodies include (but are not limited to) antibodies against IDO, PD-L1, IL-2R, GITR
?Has an active infection requiring therapy
?Has known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
?Has known active Hepatitis B or C. Active Hepatitis B is defined as a known positive HBsAg result. Active Hepatitis C is defined by a known positive Hep C Ab result and known quantitative HCV RNA results greater than the lower limits of detection of the assay.
?Has symptomatic ascites or pleural effusion. A subject who is clinically stable following treatment for these conditions (including therapeutic thoraco- or paracentesis) is eligible.
?Has interstitial lung disease or a history of pneumonitis that required oral or intravenous glucocorticoids to assist with management. Lymphangitic spread of the NSCLC is not exclusionary. |
- Tiene CPNM de histología predominantemente epidermoide. Los tumores mixtos se clasificarán por el tipo de célula predominante; si hay elementos microcíticos presentes, el sujeto no será candidato a participar
- Antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo:
a)Ha recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa para la metástasis
b)Ha recibido tratamiento biológico antineoplásico (p. ej., erlotinib, crizotinib, cetuximab)
c)Se sometió a cirugía mayor (< 3 semanas antes de la primera dosis)
- Recibió radioterapia en el pulmón de > 30 Gy en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo
- Finalizó la radioterapia paliativa en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo
- Está previsto que necesite cualquier otra modalidad de tratamiento antineoplásico local o sistémico durante el estudio
- Ha recibido una vacuna de virus vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contengan virus vivos
- Tiene diverticulitis, absceso intra-abdominal, obstrucción GI o carcinomatosis abdominal clínicamente activos
- Tiene antecedentes conocidos de neoplasias malignas previas, salvo si el sujeto se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo y no ha habido indicios de recidiva de la enfermedad durante 5 años desde el comienzo del tratamiento
Nota: el requisito temporal de cinco años de ausencia de datos de enfermedad no se aplica al CPNM que motive la inclusión del sujeto en el ensayo. Dicho requisito temporal tampoco se aplica a los sujetos que se hayan sometido a una resección definitiva satisfactoria de un carcinoma basocelular de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma espinocelular de piel, cáncer cervicouterino localizado u otros cánceres localizados
- Presentar metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar si llevan al menos 2 semanas clínicamente estables y no muestran indicios de metástasis nuevas o que hayan aumentado de tamaño y además no toman esteroides desde 3 días antes de la administración del medicamento del estudio. Las metástasis cerebrales estables conforme a esta definición deberán determinarse antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas pueden participar, pero deberán someterse a estudios de imagen periódicos del cerebro como foco de enfermedad
- Ha tenido previamente reacciones grave de hipersensibilidad al tratamiento con otro AcM
- Tiene una alergia conocida a algún componente del cisplatino, carboplatino o pemetrexed
- Tiene una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). El tratamiento de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina, o terapia de sustitución de corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
- Recibe tratamiento crónico con esteroides sistémicos. No se excluirá del estudio a los sujetos con asma que necesiten un uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides
- No puede interrumpir el tratamiento con ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) excepto una dosis de aspirina ? 1,3 g al día, durante un periodo de 5 días (8 días para agentes de acción prolongada, como piroxicam)
- No puede o no está dispuesto a tomar un suplemento de ácido fólico o vitamina B12
- Ha recibido tratamiento previo con algún otro fármaco anti PD 1 o dirigido a PD L1 o PD L2 o con un anticuerpo dirigido a otros mecanismos o receptores inmunoreguladores. Ha participado en algún otro ensayo de MK 3475 y ha sido tratado con MK 3475. Los ejemplos de anticuerpos de este tipo incluyen, entre otros, anticuerpos contra IDO, PD L1, IL 2R, GITR
- Presenta una infección activa que requiere tratamiento
- Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
- Tiene hepatitis B o C conocidas. La hepatitis B activa se define como un resultado positivo para HBsAg conocido. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo demostrado de anticuerpos contra el VHC y por un resultado cuantitativo de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del análisis
- Presenta ascitis o derrame pleural sintomáticos. Podrán participar los sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estas enfermedades (como toracocentesis o paracentesis terapéuticas)
- Tiene una enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requirió el uso de glucocorticoides por vía oral o intravenosa como parte del tratamiento. La diseminación linfangítica del CPNM no es excluyente |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging. |
| Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por el laboratorio central de imagen. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 weeks (C3D1), 12 weeks (C5D1), 21 weeks (C8D1), 30 weeks (C11D1), 39 weeks (C14D1), 48 weeks (C17D1), 60 weeks (C21D1), 72 weeks (C25D1), 84 weeks (C29D1), 96 weeks (C33D1), End of Treatment, Safety Follow-up. |
| 6 semanas (C3D1), 12 semanas (C5D1), 21 semanas (C8D1), 30 semanas (C11D1), 39 semanas (C14D1), 48 semanas (C17D1), 60 semanas (C21D1), 72 semanas (C25D1), 84 semanas (C29D1), 96 semanas (C33D1), Fin de Tratamiento, Seguimiento de Seguridad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
?Overall response rate (ORR) and response duration (DOR) per RECIST 1.1 by central
imaging vendor review
?Overall Survival (OS)
?In subjects with PD-L1 TPS > or = 1%, PFS per RECIST 1.1 as assessed by blinded central
imaging vendor
?Progression Free Survival (PFS) per investigator assessed irRECIST response criteria
?Safety and tolerability profile of pembrolizumab combined with platinum-pemetrexed
chemotherapy in subjects with 1L metastatic non-squamous NSCLC. |
- Tasa de respuesta global (TRG) y duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 según la revisión del laboratorio central de imagen
- Supervivencia global (SG)
- En sujetos con PD L1 con PPT > o = 1 %, la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del laboratorio central de imagen sometido a enmascaramiento.
- La supervivencia sin progresión (SSP) según la respuesta evaluada por el investigador conforme a los criterios RECISTri.
- Perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab combinado con quimioterapia a base de platino y pemetrexed en sujetos con CPNM no epidermoide metastásico como 1L. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 weeks (C3D1), 12 weeks (C5D1), 21 weeks (C8D1), 30 weeks (C11D1), 39 weeks (C14D1), 48 weeks (C17D1), 60 weeks (C21D1), 72 weeks (C25D1), 84 weeks (C29D1), 96 weeks (C33D1), End of Treatment, Safety Follow-up. |
| 6 semanas (C3D1), 12 semanas (C5D1), 21 semanas (C8D1), 30 semanas (C11D1), 39 semanas (C14D1), 48 semanas (C17D1), 60 semanas (C21D1), 72 semanas (C25D1), 84 semanas (C29D1), 96 semanas (C33D1), Fin de Tratamiento, Seguimiento de Seguridad. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall trial ends when the last subject completes the last study-related phone call or visit, discontinues from the trial or is lost to follow-up (i.e., the subject is unable to be contacted by the investigator). |
| El fin del estudio ocurrirá cuando el último paciente complete la última de las llamadas telefónicas o visita relacionada con el estudio, discontinúe el ensayo o se produzca una pérdida de seguimiento (por ejemplo, el sujeto es incapaz de ser contactado por el investigador). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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