Clinical Trial Results:
A Phase 1b Open-label Study to Evaluate the Safety and Tolerability of MEDI4736 in Combination with Tremelimumab in Subjects with Advanced Non-small Cell Lung Cancer
Summary
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EudraCT number |
2015-003715-38 |
Trial protocol |
BE ES DE GB FR |
Global end of trial date |
17 Sep 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Sep 2020
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First version publication date |
26 Sep 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D4190C00006
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02000947 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
MedImmune, LLC
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Sponsor organisation address |
One MedImmune Way, Gaithersburg, United States, CB21 6GH
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Public contact |
Shahram Rahimian, MedImmune, LLC, +1 800-236-9933, information.center@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Shahram Rahimian, MedImmune, LLC, +1 800-236-9933, information.center@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
17 Sep 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Sep 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary objectives in dose-escalation phase are: 1) to determine maximum tolerated dose (MTD) or highest protocol-defined dose in absence of exceeding MTD and safety profile of MEDI4736 and tremelimumab in participants with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) using every 2 weeks (Q2W) and every 4 weeks (Q4W) schedules. Primary objectives in dose-expansion phase are: 1) To determine safety profile of MEDI4736 and tremelimumab at the recommended dose Q4W in treatment-naïve and immunotherapy-naive participants, and participants with refractory and relapsed disease 2) To determine antitumor activity of MEDI4736 and tremelimumab at the recommended dose Q4W in immunotherapy-naive participants and participants with refractory and relapsed disease 3) To evaluate safety profile of MEDI4736 monotherapy in participants who have experienced immune-mediated treatment-emergent adverse events (imTEAEs) after discontinuing MEDI4736 in combination with tremelimumab
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and are consistent with International Conference on Harmonization guideline: Good Clinical Practice, and applicable regulatory requirements. Participants signed an informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Oct 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 318
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
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Worldwide total number of subjects |
457
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EEA total number of subjects |
76
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
220
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From 65 to 84 years |
235
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted from 25Oct2013 to 17Sep2019. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 102 participants were enrolled and treated in dose-escalation arms and a total of 355 participants were enrolled and treated in dose-expansion arms. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Total Escalation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received MEDI4736 IV escalation doses (Dose 1 or 2 or 3 or 4) every 4 weeks (Q4W; up to 13 doses) or every two weeks (Q2W; up to 26 doses) and IV tremelimumab dose (Dose 1, 2, or 3) Q4W for 6 doses and then every 12 weeks (Q12W) for 3 doses (up to 9 doses in total) for 12 months or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEDI4736
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
MEDI4736 escalation doses (Dose 1 or 2 or 3 or 4 ) were administered intravenously Q4W (up to 13 doses) or Q2W (up to 26 doses) for 12 months.
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Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tremelimumab dose (Dose 1 or 2 or 3) was administered intravenously Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (up to 9 doses in total) for 12 months.
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Arm title
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Expansion Cohort A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment-naïve, non-epidermal growth factor receptor (non-EGFR) mutation positive, and non-anaplastic lymphoma kinase (non-ALK) rearrangement positive participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tremelimumab Dose 1 Q4W was administered intravenously for 4 doses.
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Investigational medicinal product name |
MEDI4736
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
MEDI4736 Dose 4 Q4W was administered intravenously to complete a total of 12 months of therapy.
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Arm title
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Expansion Cohort B (Coadmin) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Immunotherapy-naive participants received co-administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tremelimumab Dose 1 Q4W was administered intravenously for 4 doses.
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Investigational medicinal product name |
MEDI4736
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
MEDI4736 Dose 4 Q4W was administered intravenously to complete a total of 12 months of therapy.
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Arm title
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Expansion Cohort B (Sequential) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Immunotherapy-naive participants received sequential administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W monotherapy for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEDI4736
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intratumoral use, Intravenous use
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Dosage and administration details |
MEDI4736 Dose 4 Q4W was administered intravenously to complete a total of 12 months of therapy.
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Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tremelimumab Dose 1 Q4W was administered intravenously for 4 doses.
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Arm title
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Expansion Cohort C (Refractory) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were refractory to previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEDI4736
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
MEDI4736 Dose 4 Q4W was administered intravenously to complete a total of 12 months of therapy.
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Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tremelimumab Dose 1 Q4W was administered intravenously for 4 doses.
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Arm title
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Expansion Cohort C (Relapsed) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants whom disease was relapsed with the previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEDI4736
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
MEDI4736 Dose 4 Q4W was administered intravenously to complete a total of 12 months of therapy.
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Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tremelimumab Dose 1 Q4W was administered intravenously for 4 doses.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Total Escalation
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Reporting group description |
Participants received MEDI4736 IV escalation doses (Dose 1 or 2 or 3 or 4) every 4 weeks (Q4W; up to 13 doses) or every two weeks (Q2W; up to 26 doses) and IV tremelimumab dose (Dose 1, 2, or 3) Q4W for 6 doses and then every 12 weeks (Q12W) for 3 doses (up to 9 doses in total) for 12 months or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort A
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Reporting group description |
Treatment-naïve, non-epidermal growth factor receptor (non-EGFR) mutation positive, and non-anaplastic lymphoma kinase (non-ALK) rearrangement positive participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort B (Coadmin)
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Reporting group description |
Immunotherapy-naive participants received co-administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort B (Sequential)
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Reporting group description |
Immunotherapy-naive participants received sequential administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W monotherapy for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort C (Refractory)
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Reporting group description |
Participants who were refractory to previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort C (Relapsed)
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Reporting group description |
Participants whom disease was relapsed with the previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Total Escalation
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Reporting group description |
Participants received MEDI4736 IV escalation doses (Dose 1 or 2 or 3 or 4) every 4 weeks (Q4W; up to 13 doses) or every two weeks (Q2W; up to 26 doses) and IV tremelimumab dose (Dose 1, 2, or 3) Q4W for 6 doses and then every 12 weeks (Q12W) for 3 doses (up to 9 doses in total) for 12 months or until disease progression. | ||
Reporting group title |
Expansion Cohort A
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Reporting group description |
Treatment-naïve, non-epidermal growth factor receptor (non-EGFR) mutation positive, and non-anaplastic lymphoma kinase (non-ALK) rearrangement positive participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||
Reporting group title |
Expansion Cohort B (Coadmin)
|
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Reporting group description |
Immunotherapy-naive participants received co-administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||
Reporting group title |
Expansion Cohort B (Sequential)
|
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Reporting group description |
Immunotherapy-naive participants received sequential administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W monotherapy for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||
Reporting group title |
Expansion Cohort C (Refractory)
|
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Reporting group description |
Participants who were refractory to previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||
Reporting group title |
Expansion Cohort C (Relapsed)
|
||
Reporting group description |
Participants whom disease was relapsed with the previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy. | ||
Subject analysis set title |
Escalation MEDI4736 Dose 1 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Dose 1 Q4W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation MEDI4736 Dose 2 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Dose 2 Q4W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation MEDI4736 Dose 3 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Dose 3 Q4W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation & Expansion MEDI4736 Dose 4 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
In escalation part of the study, participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months. in expansion part of the study, participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Q4W for up to 4 doses each, followed by IV MEDI4736 Dose 4 Q4W monotherapy for 9 doses for a total duration of 12 months.
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Subject analysis set title |
Escalation MEDI4736 Dose 2 (Q2W)
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Dose 2 Q2W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation MEDI4736 Dose 2 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Dose 2 Q4W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation MEDI4736 Dose 3 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Dose 3 Q4W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation Tremelimumab Dose 1 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Q4W/Q2W for 12 months and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation Tremelimumab Dose 2 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Q4W/Q2W for 12 months and IV tremelimumab Dose 2 Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation Tremelimumab Dose 3 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Q4W and IV tremelimumab Dose 3 Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Expansion Tremelimumab Dose 1 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for 4 doses, followed IV MEDI4736 Q4W monotherapy for 12 months in expansion part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation & Expansion MEDI4736 Dose 4 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
In escalation part of the study, participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months. in expansion part of the study, participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Q4W for up to 4 doses each, followed IV MEDI4736 Dose 4 Q4W monotherapy for 9 doses for a total duration of 12 months.
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Subject analysis set title |
Escalation MEDI4736 Dose 2 (Q2W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Dose 2 Q2W for 12 months and IV tremelimumab Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation Tremelimumab Dose 1 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Q4W/Q2W for 12 months and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Escalation Tremelimumab Dose 2 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Q4W/Q2W for 12 months and IV tremelimumab Dose 2 Q4W for 6 doses and then Q12W for 3 doses (for a total of up to 9 doses) for 12 months in escalation part of the study.
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Subject analysis set title |
Expansion Tremelimumab Dose 1 (Q4W)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IV MEDI4736 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for 4 doses, followed IV MEDI4736 Q4W monotherapy for 12 months in expansion part of the study.
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End point title |
Number of Participants With Dose-limiting Toxicities (DLT) in the Dose-escalation phase [1] [2] | ||||||
End point description |
A DLT was defined as any Grade 3 or higher treatment-related toxicity that occurred during DLT-evaluation period including any >=Grade 3 colitis, Grade 4 immune-related adverse event (irAE; AEs of immune nature in absence of a clear alternative etiology), Grade 3 irAE that does not downgrade to <=Grade 2 within 3 days after onset of the event despite maximal supportive care including systemic corticosteroids or downgrade to <=Grade 1 or baseline within 14 days, liver transaminase elevation higher than 8×upper limit of normal (ULN) or total bilirubin higher than 5×ULN, any >=Grade 2 pneumonitis that does not resolve to <=Grade 1 within 3 days of the initiation of maximal supportive care. DLT evaluable population included all participants enrolled in the dose-escalation phase who received the protocol-assigned treatment with MEDI4736 and tremelimumab, and completed the safety follow-up through the DLT evaluation period or experienced a DLT or died during the DLT evaluation period.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the first dose of MEDI4736 (Day 1) until third dose of MEDI4736 Dose 1 (Day 57) and until second dose of MEDI4736 for other MEDI4736 doses (Day 29)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not applicable since there were no inferential statistics, only descriptive statistics were performed for this end point. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) and Treatment-emergent Serious Adverse Events (TESAEs) [3] [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant who received study drug without regard to possibility of causal relationship. A serious adverse event (SAE) is an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. TEAEs are defined as events present at baseline that worsened in intensity after administration of study drug or events absent at baseline that emerged after administration of study drug. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not applicable since there were no inferential statistics, only descriptive statistics were performed for this end point. [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Abnormal Clinical Laboratory Parameters Reported as TEAEs [5] [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with clinical laboratory abnormalities reported as TEAEs are reported. Clinical laboratory abnormalities are defined as any abnormal findings in analysis of serum chemistry, hematology, coagulation, and urine. The data for TEAEs >=5% frequency in any arm are reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not applicable since there were no inferential statistics, only descriptive statistics were performed for this end point. [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Abnormal Vital Signs and Physical Examinations Reported as TEAEs [7] [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with abnormal vital signs and physical examinations reported as TEAEs are reported. Abnormal vital signs and physical examinations reported as TEAEs included any abnormal findings in body temperature, blood pressure, pulse rate, respiratory rate, and body weight. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not applicable since there were no inferential statistics, only descriptive statistics were performed for this end point. [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Abnormal Electrocardiogram (ECG) Reported as TEAEs [9] [10] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with abnormal ECG reported as TEAEs are reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not applicable since there were no inferential statistics, only descriptive statistics were performed for this end point. [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Objective Response (OR) per Blinded Independent Central Review (BICR) in Expansion Cohort B (Sequential Administration) and Cohort C [11] [12] | ||||||||||||||||
End point description |
The OR is defined as best overall response of confirmed complete response (CR) or confirmed partial response (PR) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). The CR is defined as disappearance of all target and non-target lesions and no new lesions. A confirmed CR is defined as two CRs that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. The PR is defined as >= 30% decrease in the sum of diameters of target lesions (compared to baseline) and no new non-target lesion. A confirmed PR is defined as two PRs or an un-confirmed PR and an un-confirmed CR that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [11] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not applicable since there were no inferential statistics, only descriptive statistics were performed for this end point. [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Immune-mediated Treatment-emergent Adverse Events (imTEAEs) and Immune-mediated Treatment-emergent Serious Adverse Events (imTESAEs) for Dose-expansion Cohorts [13] [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Immune-mediated AEs are defined as any adverse events of special interest (AESI, excluding AESIs of infusion related/ hypersensitivity/ anaphylactic reactions) that required the use of systemic steroids, endocrine therapy, or other immunosuppressants; were consistent with an immune mediated mechanism of action; and no clear alternate etiology. An AESI is one of scientific and medical interest specific event for understanding of the study drugs and may require close monitoring and rapid communication by the investigator to the sponsor. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [13] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not applicable since there were no inferential statistics, only descriptive statistics were performed for this end point. [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With OR per Investigator Assessment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OR is defined as best overall response of confirmed CR or confirmed PR based on RECIST v1.1. The CR is defined as disappearance of all target and non-target lesions and no new lesions. A confirmed CR is defined as two CRs that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. The PR is defined as >= 30% decrease in the sum of diameters of target lesions (compared to baseline) and no new non-target lesion. A confirmed PR is defined as two PRs or an un-confirmed PR and an un-confirmed CR that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response (DoR) per Investigator Assessment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The DoR is defined as duration from first documentation of OR (confirmed CR or PR) to first documented disease progression based on RECIST V 1.1 or death due to any cause, whichever occurred first. A confirmed CR is defined as 2 CRs (disappearance of all target and non-target lesions and no new lesions) and a confirmed PR is defined as 2 PRs (>= 30% decrease in the sum of diameters of target lesions compared to baseline and no new non-target lesion) or an un-confirmed PR and an un-confirmed CR, both CR and/or PR were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. The DoR was estimated using Kaplan-Meier method. The arbitrary number "9999" signifies that upper limit of confidence interval was not calculated due to an insufficient number of participants achieved OR for the specified arm. As-treated population with participants who achieved OR per investigator assessment was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [15] - No participant achieved OR, so no participant was analysed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DoR per BICR [16] | ||||||||||||||||
End point description |
The DoR is defined as duration from first documentation of OR (confirmed CR or PR) to first documented disease progression based on RECIST V 1.1 or death due to any cause, whichever occurred first. A confirmed CR is defined as 2 CRs (disappearance of all target and non-target lesions and no new lesions) and a confirmed PR is defined as 2 PRs (>= 30% decrease in the sum of diameters of target lesions compared to baseline and no new non-target lesion) or an un-confirmed PR and an un-confirmed CR, both CR and/or PR were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. The DoR was estimated using Kaplan-Meier method. The arbitrary number "9999" signifies that upper limit of confidence interval was not calculated due to an insufficient number of participants achieved OR for the specified arm. As-treated population with participants who achieved OR per BICR was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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Notes [17] - No participant achieved OR, so no participant was analysed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Disease Control (DC) per Investigator Assessment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Disease control is defined as a best overall response of confirmed CR, confirmed PR, or stable disease (SD) based on RECIST V 1.1. A confirmed CR is defined as two CRs (disappearance of all target and non-target lesions and no new lesions) that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. A confirmed PR is defined as two PRs (>= 30% decrease in the sum of diameters of target lesions compared to baseline and no new non-target lesion) or an un-confirmed PR and an un-confirmed CR that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. The SD is defined as neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for disease progression. The DC per investigator assessment is reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with DC per BICR [18] | ||||||||||||||||
End point description |
Disease control is defined as a best overall response of confirmed CR, confirmed PR, or SD based on RECIST V 1.1. A confirmed CR is defined as two CRs (disappearance of all target and non-target lesions and no new lesions) that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. A confirmed PR is defined as two PRs (>= 30% decrease in the sum of diameters of target lesions compared to baseline and no new non-target lesion) or an un-confirmed PR and an un-confirmed CR that were separated by at least 28 days with no evidence of progression in-between. The SD is defined as neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for progression. The DC per BICR is reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) per Investigator Assessment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The PFS is defined as the time from the start of study drug until the first documentation of disease progression based on RECIST V 1.1 or death due to any cause, whichever occurred first, regardless of whether the participant withdrew from study treatment or received another anticancer therapy prior to progression. PFS per investigator assessment is reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS per BICR [19] | ||||||||||||||||
End point description |
The PFS is defined as the time from the start of study drug until the first documentation of disease progression based on RECIST V 1.1 or death due to any cause, whichever occurred first, regardless of whether the participant withdrew from study treatment or received another anticancer therapy prior to progression. PFS per BICR is reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [19] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OS is defined as the time from the start of study treatment until death due to any cause. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With TEAEs and TESAEs for Cohort B (Sequential Administration) [20] | ||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant who received study drug without regard to possibility of causal relationship. A SAE is an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. TEAEs are defined as events present at baseline that worsened in intensity after administration of study drug or events absent at baseline that emerged after administration of study drug. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Abnormal Clinical Laboratory Parameters Reported as TEAEs for Cohort B (Sequential Administration) [21] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with clinical laboratory abnormalities reported as TEAEs are reported. Clinical laboratory abnormalities are defined as any abnormal findings in analysis of serum chemistry, hematology, coagulation, and urine. The data for TEAEs >=5% frequency in any arm are reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [21] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Abnormal Vital Signs and Physical Examinations Reported as TEAES for Cohort B (Sequential Administration) [22] | ||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with abnormal vital signs and physical examinations reported as TEAEs are reported. Abnormal vital signs and physical examinations reported as TEAEs included any abnormal findings in body temperature, blood pressure, pulse rate, respiratory rate, and body weight. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [22] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Abnormal ECG Reported as TEAES for Cohort B (Sequential Administration) [23] | ||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with abnormal ECG reported as TEAEs are reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Notes [23] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Observed Concentration (Cmax) of MEDI4736 After First Dose | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Cmax of MEDI4736 is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of MEDI4736 and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q2W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion) and Day 29 (predose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Concentration-time Curve From Day 1 to Day 28 (AUC0-28) of MEDI4736 After First Dose | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The AUC0-28 of MEDI4736 is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of MEDI4736 and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q2W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion) and Day 29 (predose)
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Notes [24] - No participant was analysed for this endpoint for this arm. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Reach Maximum Observed Concentration (Tmax) of MEDI4736 After First Dose | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Tmax of MEDI4736 is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of MEDI4736 and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q2W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion) and Day 29 (predose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Trough serum concentration (Ctrough) of MEDI4736 After First Dose | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Ctrough of MEDI4736 is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of MEDI4736 and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Participants Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q2W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post MEDI4736 infusion) and Day 29 (predose)
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Notes [25] - No participant was analysed for this endpoint for this arm. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax of Tremelimumab After First Dose | ||||||||||||||||||||
End point description |
The Cmax of tremelimumab is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of tremelimumab and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q4W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion) and Day 29 (predose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Tmax of Tremelimumab After First Dose | ||||||||||||||||||||
End point description |
The Tmax of tremelimumab is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of tremelimumab and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q4W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion) and Day 29 (predose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Ctrough of Tremelimumab After First Dose | ||||||||||||||||||||
End point description |
The Ctrough of tremelimumab is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of tremelimumab and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q4W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion) and Day 29 (predose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC0-28 days of Tremelimumab After First Dose | ||||||||||||||||||||
End point description |
The AUC0-28 days of tremelimumab is reported. Pharmacokinetic evaluable population included all participants who received at least 1 dose of tremelimumab and had any post-dose PK data point was considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants evaluated for the specified arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion), Days 8 and 15, and Day 29 (predose); Escalation part (Q4W) and Expansion part (Q4W): Day 1 (predose and 10 minutes post tremelimumab infusion) and Day 29 (predose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Positive Anti-drug Antibodies (ADA) to MEDI4736 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with positive ADA titer to MEDI4736 are reported. ADA incidence is defined as either treatment-induced (post baseline ADA-positive only) or treatment-boosted ADA; treatment-boosted ADA is defined as baseline positive ADA titer that was boosted to a 4-fold or higher level following drug administration; persistent positive is defined as positive at >= 2 post-baseline assessments (with >= 16 weeks between first and last positive) or positive at last post-baseline assessment; and transient positive is defined as having at least one post-baseline ADA-positive assessment and not fulfilling the condition of persistent positive. The ADA evaluable population included all participants who received at least 1 dose of MEDI4736 and had any post-dose ADA data point was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part: Days 1, 29, 85, 141, 169, 253, and 337, end of treatment (EOT), 90 days post EOT, and 6 months post last dose; Expansion part: Days 1, 85, and 169, EOT, 90 days post EOT, and 6 months post last dose (approximately 6 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Positive ADA to Tremelimumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with positive ADA titer to tremelimumab are reported. ADA incidence is defined as either treatment-induced (post baseline ADA-positive only) or treatment-boosted ADA; treatment-boosted ADA is defined as baseline positive ADA titer that was boosted to a 4-fold or higher level following drug administration; persistent positive is defined as positive at >= 2 post-baseline assessments (with >= 16 weeks between first and last positive) or positive at last post-baseline assessment; and transient positive is defined as having at least one post-baseline ADA-positive assessment and not fulfilling the condition of persistent positive. The ADA evaluable population included all participants who received at least 1 dose of tremelimumab and had any post-dose ADA data point was considered for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Escalation part: Days 1, 29, 85, 141, 169, 253, and 337, end of treatment (EOT), 90 days post EOT, and 6 months post last dose; Expansion part: Days 1, 85, and 169, EOT, 90 days post EOT, and 6 months post last dose (approximately 6 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) Disposition in Cohort B (Sequential Administration) [26] | ||||||||||
End point description |
Number of participants with PD-L1 disposition are reported. It is reported as tumour cells disposition high (>=25%) and low/negative (<25%). As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) were considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants for whom a PD-L1 status was obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening (Days -28 to -1), Day 50, Day 225
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Notes [26] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cluster of differentiation (CD) 8 Cell densities in Cohort B (Sequential Administration) [27] | ||||||||
End point description |
CD8 Cell densities are reported. As-treated population included all participants who received any dose of study drugs (MEDI4736 or tremelimumab) were considered for this endpoint. The “Number of Subjects Analysed” denotes the number of participants for whom CD8 cell density was obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening (Days -28 to -1), Day 50, Day 225
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Notes [27] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those baseline period arms for which analysis was planned were reported in the end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Day 1 through 90 days after the last dose of study drug (approximately 6 years)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Total Escalation
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Reporting group description |
Participants received MEDI4736 IV escalation doses (Dose 1 or 2 or 3 or 4) every 4 weeks (Q4W; up to 13 doses) or every two weeks (Q2W; up to 26 doses) and IV tremelimumab dose (Dose 1, 2, or 3) Q4W for 6 doses and then every 12 weeks (Q12W) for 3 doses (up to 9 doses in total) for 12 months or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort A
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Reporting group description |
Treatment-naïve, non-epidermal growth factor receptor (non-EGFR) mutation positive, and non-anaplastic lymphoma kinase (non-ALK) rearrangement positive participants received IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort B (Coadmin)
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Reporting group description |
Immunotherapy-naive participants received co-administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort B (Sequential)
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Reporting group description |
Immunotherapy-naive participants received sequential administration of IV MEDI4736 Dose 4 Q4W and IV tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W monotherapy for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort C (Refractory)
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Reporting group description |
Participants who were refractory to previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy or until disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Expansion Cohort C (Relapsed)
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Reporting group description |
Participants whom disease was relapsed with the previous immunotherapy treatment received IV infusion of MEDI4736 Dose 4 Q4W and tremelimumab Dose 1 Q4W for up to 4 doses each, followed by monotherapy with IV MEDI4736 Dose 4 Q4W for 9 doses to complete a total of 12 months of therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Sep 2013 |
Updated exclusion criteria for participants with non-small cell lung cancer with tumors harboring anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements or epidermal growth factor receptor sensitizing mutations, and added dose-limiting toxicity criteria for any pneumonitis. |
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19 Dec 2013 |
The synopsis was updated to match the body of the protocol. The clinical summary sections were updated. Updated the DLT evaluation period and added the rationale for DLT period. |
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29 May 2014 |
Removed immunotherapy pretreated cohorts. Added Q2W dosing schedule. Updated primary objectives for dosing schedule information, secondary objectives for the antitumor objective to specify RECIST version 1.1, and exploratory objectives for immune-response RECIST criteria. Sample size increased to 180. Added an alternative Q2W dose-escalation schedule for dose-escalation phase. Defined 2 cohorts for the dose-expansion phase (treatment- naïve participants, and participants who received 1 or 2 prior lines of therapy). Expanded the rule for main Q4W Schedule dose-escalation and de-escalation for MEDI4736. Updated the escalation and de-escalation rules for Q2W cohorts. Clarified that the MTD will be determined for both dosing schedules (Q4W and Q2W). Added an alternative Q2W dose-escalation schedule. Added global lung cancer incidence data. Updated inclusion and exclusion criteria, medical history, smoking history, and physical examination text. Removed patient-reported outcomes. Updated the text related to participants with known central nervous system metastases. Updated the methods for assigning treatment groups, prohibited concomitant medications, and analysis text. |
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20 Apr 2015 |
Added the selected dose for the expansion phase. Added the immunotherapy pretreated cohort to the protocol because safety data are needed in immunotherapy pretreated participants. Added a monotherapy cross-over cohort for participants who experienced irAEs during combination to allow continued immunotherapy treatment. Updated Section “Benefit-risk Evaluation”. Added secondary objective and end point of safety for MEDI4736 monotherapy. Updated study enrollment. Added description of the dose-expansion dose and the co-administration group. Added Sections “Treatment Beyond Progression” and “Treatment of Subjects after an Immune-related Adverse Event”. Added MTD evaluation during dose-expansion phase. Modified the discussion related to handling the laboratory abnormalities. Updated sample size. Updated enrollment/screening, inclusion, exclusion, and study treatment discontinuation criteria. Updated Section “Follow-up Period for Q4W and Q2W Schedules”. Removed patient-reported outcomes. Updated prohibited concomitant medications. Added gastrointestinal disorders as AESIs. |
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25 Sep 2015 |
Updated the evaluation of clinical activity of the MEDI4736 and tremelimumab combination in PD-L1-negative and PD-L1-positive NSCLC participants. Inclusion of both PD-L1-positive and PD-L1-negative participants allowed the assessment activity of the MEDI4736 and tremelimumab combination in the overall population and that seek to determine response rate differences, if any, between the 2 participant subgroups. Updated the primary objectives in the dose-expansion phase to describe objectives separately by cohort. Clarified the secondary objectives to describe objectives separately by cohort. Added the primary endpoint for Cohort B. Clarified the first secondary endpoint for assessment of antitumor activity to describe endpoints by cohort. Updated enrollment criteria, number of participants, and treatment regimen for Cohort B in dose-expansion phase. Added treatment beyond progression statement. Updated sample size and number of centers. Updated enrollment/screening, and inclusion, exclusion criteria. Clarified the study assessments for dose expansion phase. |
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05 Feb 2016 |
Justification for conducting Cohort C. Updated sample size and number of centers. Updated enrollment/screening, inclusion, exclusion, and dose modification criteria; and follow-up assessments. Updated analaysis statements. |
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11 Feb 2016 |
Updated the tremelimumab clinical data to be consistent with the current tremelimumab Investigator’s Brochure. Revised the toxicity management guidelines. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |