| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with hormone receptor (HR)-positive/HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer (mBC). Second/third-line of endocrine treatment. |
| Pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) o localmente avanzado con receptor hormonal (RH) positivo/HER2 negativo. Segunda/tercera línea de tratamiento endocrino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with positive hormone receptor and human epidermal growth factor receptor 2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. Second/third-line of endocrine treatment. |
| Pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor hormonal positivo y factor de crecimiento epidérmico 2 negativo. Segunda/tercera línea de tratamiento endocrino. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Biological objective: To characterize the molecular patterns of resistance [with a special focus on retinoblastoma (Rb) status] upon progression to palbociclib plus endocrine therapy in patients who previously achieved clinical benefit with the combination. The biological markers analysed must cover the entire CDK4/6-Cyclin D-Rb axis, including Cyclin D and E, as the latter appears to play an important role in the mechanism of resistance to palbociclib.
• Clinical objective: To define the clinical activity of the combination of palbociclib and endocrine therapy after prior progression to palbociclib in endocrine-sensitive patients. |
• Objetivo biológico: caracterizar los patrones moleculares de resistencia (centrándose especialmente en el estado del retinoblastoma [Rb]) tras la progresión a tratamiento con palbociclib y terapia endocrina en pacientes que previamente hayan alcanzado beneficio clínico con la combinación. Los marcadores biológicos analizados deben abarcar todo el eje de CDK4/6-ciclina D-Rb, incluyendo ciclina D y E, ya que esta última parece desempeñar un papel importante en el mecanismo de resistencia a palbociclib.
• Objetivo clínico: definir la actividad clínica de la combinación de palbociclib y terapia endocrina después de la progresión al tratamiento con palbociclib en pacientes sensibles a la terapia endocrina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To correlate clinical activity with molecular patterns of resistance.
- To characterize changes of immunostaining of Rb targets (E2F, DNMT, HIF1alpha, and SKP2) as a result of CDK4 and CDK6 inhibition and the potential predictive value of cyclin D, cyclin E, p16, p18, p21, and p27, in CDK4, and CDK6 inhibition.
- To characterize the senescence and apoptosis (Ki67 and active caspase 3) in subgroups of patients with varying clinical responses.
- To collect data about differences in expression profile, assessed by RNA microarrays.
- To estimate the correlation between inhibitory effects of palbociclib and clinical response.
- To assess the safety and tolerability of the combination of palbociclib plus endocrine therapy after previous treatment with palbociclib plus endocrine therapy.
- To analyse the correlation between inhibitory effects of palbociclib and clinical response in patients with visceral disease or patients who received prior (neo) adjuvant hormonal therapy. |
-Correlacionar la actividad clínica con patrones moleculares de resistencia.
-Caracterizar los cambios de inmunotinción de las dianas Rb (E2F, DNMT, HIF1alfa y SKP2) como resultado de la inhibición de CDK4 y CDK6 y el valor predictivo potencial de la ciclina D, ciclina E, p16, p18, p21 y p27 en la inhibición de CDK4 y CDK6.
-Caracterizar la senescencia y apoptosis (Ki67 y caspasa activa 3) en los subgrupos de pacientes con diferentes respuestas clínicas.
-Recoger datos sobre las diferencias en el perfil de expresión, evaluado mediante micromatrices de ARN.
-Estimar la correlación entre efectos inhibitorios de palbociclib y respuesta clínica.
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de combinación de palbociclib y terapia endocrina después del tto. previo con palbociclib y terapia endocrina.
-Analizar correlación entre efectos inhibitorios de palbociclib y respuesta clínica en pacientes con enfermedad visceral o pacientes que hayan recibido terapia hormonal (neo) adyuvante previa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible for inclusion only if they meet ALL of the following criteria: 1. Female patients over 18 years of age.
2. Premenopausal women provided they are being treated with LHRH analogues for at least 28 days prior to study entry or postmenopausal women, as defined by any of the following criteria:
a. Age 60 or over.
b. Age 45 to 59 years and meets ≥1 of the following criteria:
i. Amenorrhea for ≥24 months.
ii. Amenorrhea for <24 months and follicle-stimulating hormone within the postmenopausal range (including patients with hysterectomy, prior hormone replacement therapy, or chemotherapy-induced amenorrhea).
c. Patients with bilateral oophorectomy.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score lower or equal to 1.
4. Life expectancy greater or equal to 12 weeks.
5. Histologically confirmed recurrent HR-positive (ER and/or PR) and HER2-negative locally advanced or mBC patients. (Breast cancer that has at least 1% of cells staging positive for ER and PR should be considered ER-positive and PR-positive according to NCCN and ASCO guidelines).
6. Confirmed disease progression on immediate previous palbociclib plus endocrine therapy.
7. Last dose of palbociclib administered no later than eight weeks and not earlier than three weeks from study entry.
8. Patients must have been treated with a stable dose of palbociclib of a minimum dose level of 100 mg/day during the last four weeks in the previous palbociclib line.
9. Patients achieved clinical benefit criteria to previous palbociclib-based regimen (defined as at least stable disease ≥24 weeks or partial or complete response).
10. No prior use of at least one of the reasonable endocrine therapy options: tamoxifen, fulvestrant, letrozole/anastrozole, or exemestane.
11. Patients must have measurable disease (according to RECIST v.1.1).
12. Patients agree to collection of blood samples (liquid biopsy) and collection of metastatic tumour sample (biopsy) at the time of inclusion and progression (if appropriate).
13. No more than two prior lines of endocrine therapy for metastatic disease.
14. No more than one prior line of chemotherapy for advanced disease.
15. Adequate organ function:
Hematological: White blood cell (WBC) count >3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) >1.0 x 109/L, platelet count >75.0 x109/L, and hemoglobin >10.0 g/dL (>6.2 mmol/L).
Hepatic: Bilirubin <1.5 times the upper limit of normal (x ULN); alkaline phosphatase (ALP), aspartate transaminase (AST), and alanine transaminase (ALT) <2.5 times ULN. Note: Patients with ALP ≥2.5 times ULN are eligible if ALP abnormalities are unequivocally related to bone lesions (radiological assessments performed within 4 weeks prior to randomization demonstrated bone metastatic disease).
Renal: Serum creatinine <1.5 x ULN.
16. Exhibit patient compliance and geographic proximity that allow for adequate follow-up.
17. Patients have been informed about the nature of study, and have agreed to participate in the study, and signed the informed consent form prior to participation in any study-related activities.
18. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to grade 1 as determined by the National Cancer Institute (NCI) common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v.4.0.3 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion). |
Únicamente puede incluirse a las pacientes que cumplan TODOS los criterios siguientes:
1. Pacientes mujeres mayores de 18 años de edad.
2. Mujeres premenopáusicas que estén recibiendo tratamiento con análogos de la LHRH durante al menos 28 días antes de entrar en el estudio o mujeres postmenopáusicas definidas como aquellas que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
a. De edad ≥ 60 años.
b. Entre 45 y 59 años de edad y que cumplan ≥1 de los siguientes criterios:
• Amenorrea durante ≥24 meses.
• Amenorrea durante < 24 meses y hormona foliculoestimulante en el rango postmenopáusico (incluyendo pacientes postmenopáusicas con histerectomía, antes de la terapia hormonal sustitutiva, o amenorrea inducida por la quimioterapia).
c. Pacientes con ooforectomía bilateral.
3. Puntuación inferior o igual a 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Esperanza de vida igual o superior a 12 semanas.
5. Pacientes con CM metastásico o localmente avanzado con RH positivo recurrente (ER o PR) y HER2 negativo histológicamente confirmado. (El cáncer de mama que tenga al menos un 1 % de células en estadio positivo para ER y PR deberá considerarse ER positivo y PR positivo según las directrices de la NCCN y la ASCO).
6. Progresión de la enfermedad confirmada inmediatamente previa del tratamiento con palbociclib y terapia endocrina.
7. Administración de la última dosis de palbociclib como máximo ocho semanas y como mínimo tres semanas antes de entrar en el estudio.
8. Las pacientes deben haber sido tratadas con una dosis estable de palbociclib de un mínimo de 100 mg/día durante las últimas cuatro semanas en la línea de palbociclib anterior.
9. Pacientes que hayan alcanzado beneficios clínicos con una pauta anterior basada en palbociclib (definidos como al menos una enfermedad estable durante ≥ 24 semanas o una respuesta parcial o completa).
10. No haber utilizado previamente al menos una de las opciones de terapia endocrina razonables: tamoxifeno, fulvestrant, letrozol/anastrozol o exemestano.
11. Las pacientes deben tener enfermedad medible (según RECIST v.1.1).
12. Pacientes que acepten la recogida de muestras de sangre (biopsia líquida) y de una muestra de tumor metastásico (biopsia) en el momento de la inclusión y la progresión (si procede).
13. No más de dos líneas previas de terapia endocrina para enfermedad metastásica.
14. No más de una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada.
15. Función orgánica adecuada:
Hematológica: recuento de leucocitos (WBC) > 3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 109/l, recuento de plaquetas > 75,0 x 109/l y hemoglobina >10,0 g/dl (> 6,2 mmol/l).
Hepática: bilirrubina <1,5 veces el límite superior de normalidad (x LSN); fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST) y alanino transaminasa (ALT) < 2,5 veces el LSN. Nota: Las pacientes con FA ≥ 2,5 veces el LSN son elegibles si las anomalías de la FA están claramente relacionadas con las lesiones óseas (las evaluaciones radiológicas realizadas durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización han demostrado enfermedad metastásica ósea).
Renal: creatinina sérica < 1,5 x LSN.
16. Evidencia de cumplimiento por parte de la paciente y de la proximidad geográfica para poder realizar un seguimiento adecuado.
17. Pacientes que hayan sido informadas acerca de la naturaleza del estudio, hayan aceptado participar en el estudio y firmado el consentimiento informado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
18. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento contra el cáncer o de los procedimientos quirúrgicos previos a grado 1 según los criterios de terminología común de acontecimientos adversos (CTCAE) versión 4.0.3 del NCI (Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.) (salvo alopecia u otras toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para la paciente según el criterio del investigador). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study if they meet ANY of the following criteria:
1. HR or HER2 unknown disease.
2. HER2-positive disease based on local laboratory results [performed by immunohistochemistry/fluorescence in situ hybridization (FISH)].
3. Locally advanced breast cancer candidate for a local treatment with a radical intention.
4. Formal contraindication to endocrine therapy.
5. Progressing central nervous system (CNS) disease.
6. Patients with exclusive non-measurable/evaluable disease.
7. Other malignancies within the past five years except adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix.
8. Major surgery (defined as requiring general anaesthesia) or significant traumatic injury within four weeks of start of study drug, or patients who have not recovered from the side effects of any major surgery, or patients that may require major surgery during the course of the study.
9. Patients with an active bleeding diathesis, previous history of bleeding diathesis, or anti-coagulation treatment (the use of low molecular weight heparin is allowed as soon as it is used as prophylaxis intention).
10. Have a serious concomitant systemic disorder (i.e., active infection including HIV, or cardiac disease) incompatible with the study (at the discretion of investigator).
11. Are unable to swallow tablets.
12. History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption.
13. Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of ≥10 mg/day methylprednisolone equivalent (excluding inhaled steroids).
14. QTc >480 msec on basal assessments, personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes (TdP).
15. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc-prolonging drug (i.e., hypocalcemia, hypokalemia, or hypomagnesemia).
16. Known hypersensitivity to any palbociclib excipients.
17. Participation in an interventional trial within 30 days prior to study treatment start. |
Las pacientes serán excluidas del estudio si cumplen ALGUNO de los siguientes criterios:
1. Enfermedad desconocida de RH o HER2.
2. Enfermedad HER2 positivo basada en los resultados de laboratorio local (realizado mediante inmunohistoquímica/hibridación in situ con fluorescencia [FISH]).
3. Cáncer de mama localmente avanzado, candidato a un tratamiento local con intención radical.
4. Contraindicación a terapia endocrina.
5. Enfermedad progresiva del sistema nervioso central (SNC).
6. Pacientes con enfermedad no medible/evaluable exclusivamente.
7. Otros tumores malignos dentro de los últimos cinco años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas o carcinoma de cérvix in situ adecuadamente tratados.
8. Cirugía mayor (definida como aquella que requiera anestesia general) o lesión traumática significativa durante las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de alguna cirugía mayor o pacientes que requieran cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
9. Pacientes con diátesis hemorrágica activa, antecedentes de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante (el uso de heparina de bajo peso molecular se permite siempre que se utilice con fines profilácticos).
10. Trastorno sistémico concomitante grave (es decir, infección activa, incluido VIH, o enfermedad cardíaca) incompatible con el estudio (según el criterio del investigador).
11. Incapaces de ingerir los comprimidos.
12. Antecedentes de síndrome de mala absorción u otra enfermedad que pudiera interferir en la absorción enteral.
13. Tratamiento diario crónico con corticosteroides con una dosis ≥ 10 mg/día equivalente a metilprednisolona (salvo esteroides inhalados).
14. QTc > 480 mseg en las evaluaciones basales, antecedentes personales de síndrome del QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes (TdP).
15. Trastornos no controlados de electrolitos que puedan agravar los efectos de un fármaco que prolongue el QTc (es decir, hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia).
16. Hipersensibilidad conocida a algún excipiente de palbociclib.
17. Participación en un ensayo de intervención durante los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
This trial has two primary endpoints: a biological endpoint and a clinical endpoint.
From a biological point of view, the primary endpoint of this study is the percentage of patients with Rb loss [as defined by loss of expression, copy number variation (CNV), somatic mutation, or methylation dependent silencing]. The evaluation criteria will be the characterization of the molecular patterns of resistance with greater than 20% prevalence.
From a clinical point of view, the primary endpoint for this study is the percentage of patients that achieve clinical benefit (CBR) defined as complete response, partial response, or stable disease for at least 24 weeks per RECIST v.1.1. |
Este ensayo tiene dos variables principales, una variable biológica y una variable clínica.
Desde el punto de vista biológico, la variable principal de este estudio es el porcentaje de pacientes con pérdida de Rb (definida como la pérdida de expresión, variación en el número de copias [VNC], mutación somática o silenciamiento dependiente de la metilación). Los criterios de evaluación serán la caracterización de los patrones moleculares de resistencia con una prevalencia superior al 20 %.
Desde el punto de vista clínico, la variable principal de este estudio es el porcentaje de pacientes que alcanzan un beneficio clínico (TBC) definido como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 24 semanas según los criterios RECIST v.1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 2 years. |
| Durante máximo 2 años desde valor basal. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• Overall response rate (ORR).
Molecular objectives:
• To measure histoscore (Hscore) levels of the following targets:
- Cyclin D, cyclin E, p16(Ink4a), p18(Ink4c), p21, and p27.
- Other pRb pathway’s targets (E2F, DNMT, HIF1alpha, and SKP2).
- Markers of proliferation and apoptosis (active caspase 3).
• To collect data about the differences in expression profiles, assessed by RNA microarrays.
Safety:
Patient safety and adverse events (AEs) will be assessed using the NCI CTCAE v.4.0.3. Grade 3 and 4 AEs and serious adverse events (SAEs) will be assessed to determine the safety and tolerability of the different drug combinations. |
Eficacia:
• Tasa de respuesta global (TRG)
Objetivos moleculares:
• Medir la puntuación inmunohistoquímica (Hscore) de las siguientes dianas:
- Ciclina D, ciclina E, p16(Ink4a), p18(Ink4c), p21 y p27.
- Otras dianas de la vía de pRb (E2F, DNMT, HIF1alfa y SKP2).
- Marcadores de proliferación y apoptosis (caspasa activa 3).
• Recoger datos sobre las diferencias en los perfiles de expresión, evaluados mediante micromatrices de ARN.
Seguridad:
La seguridad y los acontecimientos adversos (AA) de las pacientes se evaluarán según los CTCAE v.4.0.3 del NCI. Se evaluarán los AA de grado 3 y 4 y los acontecimientos adversos graves (AAG) para determinar la seguridad y tolerabilidad de las distintas combinaciones de fármacos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 2 years. |
| Durante máximo 2 años desde valor basal. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit (LPLV) at the end of the follow-up period. |
| Última visita de la última paciente al final del periodo de seguimiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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