Clinical Trial Results:
A multicenter, international, non-controlled, phase II trial to identify the molecular mechanisms of resistance and sensitivity to palbociclib re-challenge upon progression to a palbociclib combination in ER-positive metastatic breast cancer patients (BioPER). Code: MedOPP089.
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Summary
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EudraCT number |
2015-003892-31 |
Trial protocol |
ES IT |
Global end of trial date |
27 Oct 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 May 2022
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First version publication date |
28 May 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MedOPP089
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03184090 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Medica Scientia Innovation Research (MEDSIR)
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Sponsor organisation address |
Av Diagonal 211, Torre Glories - 27th floor, Barcelona, Spain, 08018
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Public contact |
Sr Global Project Manager, Medica Scientia Innovation Research (MedSIR), +34 93221 41 35, alicia.garcia@medsir.org
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Scientific contact |
Sr Global Project Manager, Medica Scientia Innovation Research (MedSIR), +34 93221 41 35, alicia.garcia@medsir.org
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Nov 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Oct 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Oct 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
• Biological objective: To characterize the molecular patterns of resistance [with a special focus on retinoblastoma (Rb) status] upon progression to palbociclib plus endocrine therapy in patients who previously achieved clinical benefit with the combination. The biological markers analysed must cover the entire CDK4/6-Cyclin D-Rb axis, including Cyclin D and E, as the latter appears to play an important role in the mechanism of resistance to palbociclib.
• Clinical objective: To define the clinical activity of the combination of palbociclib and endocrine therapy after prior progression to palbociclib in endocrine-sensitive patients.
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Protection of trial subjects |
Standard of Care
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Background therapy |
Palbociclib is an oral and selective inhibitor of CDK4/6. CDK4 and CDK6 promote cell-cycle entry by phosphorylating retinoblastoma (Rb) protein and other proteins in order to initiate cell transition from the G1 phase to the S phase in the cell cycle. | ||
Evidence for comparator |
not applicable, single-arm | ||
Actual start date of recruitment |
17 May 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Worldwide total number of subjects |
33
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EEA total number of subjects |
33
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
23
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From 65 to 84 years |
10
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Between May 2017 and Apr 2019, a total of 33 patients with HR+ and HER2- MBC were enrolled at 21 sites. Due there's only one arm, all the patients will receive palbociclib in combination with endocrine therapy until disease progression, death or discontinuation from the study. | ||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Females ≥ 18 years. ECOG score ≤ 1. Histologically confirmed HR+ and HER2- MBC. Life expectancy ≥ 12w. Treated with a stable dose of palbociclib during the last 4w in the previous palbociclib line. Must have measurable disease (RECIST v1.1). No more than 2 prior lines of endocrine therapy and 1 of chemotherapy for metastatic disease. | ||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Blinding implementation details |
Open-label
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Arms
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Arm title
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Experimental arm | ||||||
Arm description |
Palbociclib capsules orally for 21 days every four weeks in combination with endocrine therapy until disease progression (with the exception of patients who develop isolated progression in the brain), unacceptable toxicity, death, or discontinuation from the study treatment for any other reason. Patients discontinuing the study treatment period will enter a post- treatment follow-up period during which survival and new anti-cancer therapy information will be collected every six months (± 14 days) from the last dose of investigational product. The treatment follow-up period will conclude at six months after the last patient has received first treatment dose in the study. | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
Palbociclib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PD-0332991
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Palbociclib capsules will be taken orally once daily beginning on Day 1 of hormonotherapy and continuing through Day 21 of every 28-day. Patients must start palbociclib treatment on cycle 1 at the same dose level received when completing the previous palbociclib-based treatment (either 125 mg/day, 100 mg/day or 75 mg/day). Patients who completed the previous palbociclib-based treatment at dose level of 75 mg/day must have been treated at least during the last eight weeks with the same dose and should not have experienced any grade 3-4 adverse event related to palbociclib.
Patients discontinuing the study treatment period will enter a post-treatment follow-up period during which survival and new anti-cancer therapy information will be collected every six months (± 14 days) from the last dose of investigational product. The treatment follow-up period will conclude at six months after the last patient is included in the study.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Experimental arm
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Reporting group description |
Palbociclib capsules orally for 21 days every four weeks in combination with endocrine therapy until disease progression (with the exception of patients who develop isolated progression in the brain), unacceptable toxicity, death, or discontinuation from the study treatment for any other reason. Patients discontinuing the study treatment period will enter a post- treatment follow-up period during which survival and new anti-cancer therapy information will be collected every six months (± 14 days) from the last dose of investigational product. The treatment follow-up period will conclude at six months after the last patient has received first treatment dose in the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Considering all patients included regardless of whether they received the required study drug exposure and protocol processing
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Subject analysis set title |
Safety
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Considering all patients that receive at least one drug exposure.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Experimental arm
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Reporting group description |
Palbociclib capsules orally for 21 days every four weeks in combination with endocrine therapy until disease progression (with the exception of patients who develop isolated progression in the brain), unacceptable toxicity, death, or discontinuation from the study treatment for any other reason. Patients discontinuing the study treatment period will enter a post- treatment follow-up period during which survival and new anti-cancer therapy information will be collected every six months (± 14 days) from the last dose of investigational product. The treatment follow-up period will conclude at six months after the last patient has received first treatment dose in the study. | ||
Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Considering all patients included regardless of whether they received the required study drug exposure and protocol processing
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Subject analysis set title |
Safety
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Considering all patients that receive at least one drug exposure.
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End point title |
Primary Biological Endpoint | ||||||||||||||||
End point description |
Percentage of patients with Rb loss [as defined by loss of expression, copy number variation (CNV), somatic mutation, or methylation dependent silencing]. The evaluation criteria will be the characterization of the molecular patterns of resistance with greater than 20% prevalence.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From baseline until end of treatment
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Statistical analysis title |
Retinoblastoma loss | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Experimental arm v ITT
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Number of subjects included in analysis |
65
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.05 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Primary Clinical Endpoint | ||||||||||||
End point description |
Percentage of patients that achieve clinical benefit (CBR) defined as complete response, partial response, or stable disease for at least 24 weeks per RECIST criteria v.1.1.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to end of treatment
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Attachments |
BioPER_primary clinical efficacy endpoint |
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Statistical analysis title |
Clinical Benefit Rate | ||||||||||||
Comparison groups |
Experimental arm v ITT
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Number of subjects included in analysis |
64
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.025 | ||||||||||||
Method |
t-test, 1-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Number of patients | ||||||||||||
Point estimate |
34.4
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
18.6 | ||||||||||||
upper limit |
53.2 | ||||||||||||
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End point title |
Secondary Efficacy | ||||||||||||
End point description |
The ORR defined as the proportion of patients with best overall response of confirmed complete response or partial response based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.1 (22).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until end of Treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Secondary Molecular objectives | ||||||||||||
End point description |
Mesure Hscore levels of the following targets: Cyclin D, cyclin E, p16 (Ink4a), p18 (Ink4c), p21, and p27.
Other pRb pathway’s targets (E2F, DNMT, HIF1alpha, and
SKP2).
Markers of proliferation and apoptosis (Ki67 and active caspase 3).
Collect data about the differences in expression profiles, assessed by RNA microarrays.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From treatment start until progression or end of study date, whichever occurs first.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Safety | ||||||||||||
End point description |
Patient safety and AEs will be assessed using the National Cancer Institute (NCI) common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v.4.0.3. Grade 3 and 4 AEs and SAEs will be assessed to determine the safety and tolerability of the different drug combinations.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From treatment start until progression or end of study date, whichever occurs first.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline after 30 days of last dose exposure
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Adverse event reporting additional description |
All study patients will be carefully monitored for the occurrence of AEs (including SAEs and AESIs) during the above specified adverse event reporting period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22
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Reporting groups
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Reporting group title |
Experimental arm
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Reporting group description |
Single-arm trial: palbociclib + endocrine therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Jul 2017 |
Revision of inclusion criteria 2 to clarify minimum pre-treatment conditions with LHRH analogues.
Revision of inclusion criteria 15 to clarify adequate value of ANC and ALP to grade 1 as determined by the National Cancer Institute (NCI) common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v.4.0.3
Revision of exclusion criteria 17 to clarify that patients coming from studies in which they were treated with Palbociclib do not need to wait 30 days before entering the study.
Revision of dose modifications guidelines for palbocilcib
• Main changes affect to the management of neutropenia during the first two cycles of treatment: Neutropenia grade 3 does not require immediate palbocilib treatment interruption but only if persists for more than 1 week
• In addition, dose modifications for QTc interval prolongations are aligned with the other non-hematologic toxicities based on later data showing that palbociclib does not prolong QTc interval.
Revision of bilirubin assessment to specify that direct bilirubin should be measured only when the total value is out of range. |
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31 Jan 2018 |
Revision of inclusion criteria 8 to allow patients treated at the lowest level of palbociclib (75 mg/day) treated for at least eight weeks with no adverse event related to palbociclib to participate in the study. |
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04 Nov 2019 |
Revision of End of Study (EoS) definition to extend the follow-up period up to 18 months from last patient first visit (LPFV) or until progression of the last patient in treatment.
Inclusion of Interstitial Lung Disease (ILD) / pneumonitis as an adverse drug reaction to palbociclib.
• An interim analysis has been planned to analyse the first co-primary endpoint (clinical benefit rate) after last patient included in the study has achieved a 6 months follow-up. We will also evaluate safety and secondary efficacy outcomes (first data base closure and interim analysis). However, the follow-up period of patients will be extended until 18 months after the first patient started the study treatment.
• After the extended follow-up period, we will analyse all molecular endpoints and extended efficacy and safety outcomes (final analysis and database closure).
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
