| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hormone receptor (HR)-positive/HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer (mBC). Second/third-line of endocrine treatment. |
| Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (mBC) positivo al recettore ormonale (HR) e HER-2 negativo. Seconda/terza linea di trattamento endocrino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hormone receptor (HR)-positive and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative locally advanced or metastatic breast cancer (mBC). Second/third-line of endocrine treatment. |
| Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (mBC) positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER-2). Seconda/terza linea di tratta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
¿ Biological objective: To characterize the molecular patterns of resistance [with a special focus on retinoblastoma (Rb) status] upon progression to palbociclib plus endocrine therapy in patients who previously achieved clinical benefit with the combination. The biological markers analysed must cover the entire CDK4/6-Cyclin D-Rb axis, including Cyclin D and E, as the latter appears to play an important role in the mechanism of resistance to palbociclib.
¿ Clinical objective: To define the clinical activity of the combination of palbociclib and endocrine therapy after prior progression to palbociclib in endocrine-sensitive patients.
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¿ Obiettivo biologico: caratterizzare i pattern molecolari di resistenza [con particolare attenzione allo stato del retinoblastoma (Rb)] in presenza di progressione al palbociclib pi¿ terapia endocrina in pazienti che avevano precedentemente ottenuto un beneficio clinico da tale associazione. I marcatori biologici analizzati devono coprire l¿intero asse CDK4/6-ciclina D-Rb, compresa la ciclina D ed E, in quanto quest¿ultima sembra svolgere un ruolo importante nel meccanismo di resistenza al palbociclib.
¿ Obiettivo clinico: definire l'attivit¿ clinica dell'associazione di palbociclib e terapia endocrina successivamente a una precedente progressione al palbociclib in pazienti sensibili alla terapia endocrina.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To correlate clinical activity with molecular patterns of resistance.
- To characterize changes of immunostaining of Rb targets (E2F, DNMT, HIF1alpha, and SKP2) as a result of CDK4 and CDK6 inhibition and the potential predictive value of cyclin D, cyclin E, p16, p18, p21, and p27, in CDK4, and CDK6 inhibition.
- To characterize the senescence and apoptosis (Ki67 and active caspase 3) in subgroups of patients with varying clinical responses.
- To collect data about differences in expression profile, assessed by RNA microarrays.
- To estimate the correlation between inhibitory effects of palbociclib and clinical response.
- To assess the safety and tolerability of the combination of palbociclib plus endocrine therapy after previous treatment with palbociclib plus endocrine therapy.
- To analyse the correlation between inhibitory effects of palbociclib and clinical response in patients with visceral disease or patients who received prior (neo) adjuvant hormonal therapy.
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- Correlare l¿attivit¿ clinica ai pattern molecolari di resistenza.
- Caratterizzare le variazioni di immunocolorazione dei target Rb(E2F, DNMT, HIF1-alfa e SKP2)come risultato dell¿inibizione di CDK4 e CDK6 e il potenziale valore predittivo delle cicline D ed E, p16,p18,p21 e p27 nell¿inibizione di CDK4 e CDK6.
- Caratterizzare la senescenza e l¿apoptosi(Ki67 e caspasi 3 attiva)in sottogruppi di pazienti con risposta clinica variabile.
- Raccogliere dati riguardo alle differenze nei profili di espressione,determinati con microarray di RNA
- Valutare la correlazione tra gli effetti inibitori di palbociclib e la risposta clinica
- Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ dell¿associazione di palbociclib+terapia endocrina dopo un precedente trattamento con palbociclib+terapia endocrina.
- Analizzare la correlazione tra gli effetti inibitori di palbociclib e la risposta clinica in pazienti con malattia viscerale o pazienti che avevano ricevuto in precedenza terapia ormonale (neo)adiuvante |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patients over 18 years of age.
2. Premenopausal women provided they are being treated with LHRH analogues for at least 28 days prior to study entry or postmenopausal women, as defined by any of the following criteria:
a. Age 60 or over.
b. Age 45 to 59 years and meets =1 of the following criteria:
i. Amenorrhea for =24 months.
ii. Amenorrhea for <24 months and follicle-stimulating hormone within the postmenopausal range (including patients with hysterectomy, prior hormone replacement therapy, or chemotherapy-induced amenorrhea).
c. Patients with bilateral oophorectomy.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score lower or equal to 1.
4. Life expectancy greater or equal to 12 weeks.
5. Histologically confirmed recurrent HR-positive (ER and/or PR) and HER2-negative locally advanced or mBC patients. (Breast cancer that has at least 1% of cells staging positive for ER and PR should be considered ER-positive and PR-positive according to NCCN and ASCO guidelines).
6. Confirmed disease progression on immediate previous palbociclib plus endocrine therapy.
7. Last dose of palbociclib administered no later than eight weeks and not earlier than three weeks from study entry.
8. Patients must have been treated with a stable dose of palbociclib of a minimum dose level of 100 mg/day during the last four weeks in the previous palbociclib line.
9. Patients achieved clinical benefit criteria to previous palbociclib-based regimen (defined as at least stable disease =24 weeks or partial or complete response).
10. No prior use of at least one of the reasonable endocrine therapy options: tamoxifen, fulvestrant, letrozole/anastrozole, or exemestane.
11. Patients must have measurable disease (according to RECIST v.1.1).
12. Patients agree to collection of blood samples (liquid biopsy) and collection of metastatic tumour sample (biopsy) at the time of inclusion and progression (if appropriate).
13. No more than two prior lines of endocrine therapy for metastatic disease.
14. No more than one prior line of chemotherapy for advanced disease.
15. Adequate organ function:
Hematological: White blood cell (WBC) count >3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) >1.0 x 109/L, platelet count >75.0 x109/L, and hemoglobin >10.0 g/dL (>6.2 mmol/L).
Hepatic: Bilirubin <1.5 times the upper limit of normal (x ULN); alkaline phosphatase (ALP), aspartate transaminase (AST), and alanine transaminase (ALT) <2.5 times ULN. Note: Patients with ALP =2.5 times ULN are eligible if ALP abnormalities are unequivocally related to bone lesions (radiological assessments performed within 4 weeks prior to randomization demonstrated bone metastatic disease).
Renal: Serum creatinine <1.5 x ULN.
16. Exhibit patient compliance and geographic proximity that allow for adequate follow-up.
17. Patients have been informed about the nature of study, and have agreed to participate in the study, and signed the informed consent form prior to participation in any study-related activities.
18. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to grade minor or equal to 1 as determined by the National Cancer Institute (NCI) common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v.4.0.3 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion).
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1. Pazienti di sesso femminile di età superiore a 18 anni.
2. Donne in premenopausa a condizione che siano trattate con farmaci analoghi LHRH per almeno 28 giorni prima dell’ingresso nello studio o donne in postmenopausa, definite come tali da uno dei seguenti criteri:
a. Paziente di 60 anni o di età superiore.
b. Paziente di età compresa tra 45 e 59 anni che soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri:
i. Amenorrea per =24 mesi.
ii. Amenorrea per <24 mesi e assunzione di ormone follicolo-stimolante in range postmenopausale (incluse le pazienti con isterectomia, precedente terapia ormonale sostitutiva o amenorrea indotta da chemioterapia).
c. Pazienti sottoposte a ovariectomia bilaterale.
3. Punteggio sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 1.
4. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane.
5. Pazienti affette da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ricorrente HR-positivo (ER e/o PR) e HER2-negativo confermato istologicamente (conformemente alle linee guida NCCN e ASCO, è da considerarsi ER-positivo e PR-positivo il carcinoma mammario che presenti almeno l’1% di cellule con stadiazione positiva per ER e PR).
6. Confermata progressione della malattia alla somministrazione immediatamente precedente di palbociclib più terapia endocrina.
7. Ultima dose di palbociclib somministrata non più tardi di otto settimane prima dell’ingresso nello studio e non prima di tre settimane da tale data.
8. Le pazienti devono essere state trattate con una dose stabile di palbociclib al livello minimo di 100 mg/die nelle ultime quattro settimane della precedente linea terapeutica con palbociclib.
9. Le pazienti hanno raggiunto i criteri di beneficio clinico nel precedente regime terapeutico a base di palbociclib (definito in termini almeno di malattia stabile =24 settimane o di risposta parziale o completa).
10. Nessun uso pregresso di una delle opzioni ragionevolmente utilizzate per la terapia endocrina: tamoxifene, fulvestrant, letrozolo/anastrozolo o exemestano.
11. Le pazienti devono presentare malattia misurabile (secondo RECIST v.1.1).
12. Le pazienti acconsentono al prelievo di campioni ematici (biopsia liquida) e al prelievo di campioni tumorali metastatici (biopsia) al momento dell’inclusione e a progressione (ove pertinente).
13. Non più di due precedenti linee di terapia endocrina per malattia metastatica.
14. Non più di una precedente linea di chemioterapia per malattia avanzata.
15. Funzionalità organica adeguata:
Ematologica: conta leucocitaria (WBC) >3,0 x 109/l, conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,0 x 109/l, conta piastrinica >75,0 x109/l ed emoglobina >10,0 g/dl (>6,2 mmol/l).
Epatica: bilirubina <1,5 volte il limite superiore di normalità (x ULN); fosfatasi alcalina (ALP), aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) <2,5 x ULN. Nota: le pazienti con ALP =2,5 x ULN sono idonee se le anomalie nell’ALP sono inequivocabilmente da ascrivere a lesioni ossee (valutazioni radiologiche effettuate entro le 4 settimane precedenti la randomizzazione hanno dimostrato la presenza di malattia metastatica ossea).
Renale: creatinina serica <1,5 x ULN.
16. Manifesta compliance della paziente e prossimità geografica in grado di consentire un adeguato follow-up.
17. Le pazienti sono state informate circa la natura dello studio e hanno acconsentito a parteciparvi, sottoscrivendo il modulo di consenso informato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
18. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di terapia antitumorale o di procedure chirurgiche precedenti al grado minore o ugulae ad 1 secondo la definizione dei Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) v.4.0.3 (fatta eccezione per l’alopecia o altre tossicità non ritenute un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione del ricercatore).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. HR or HER2 unknown disease.
2. HER2-positive disease based on local laboratory results [performed by immunohistochemistry/fluorescence in situ hybridization (FISH)].
3. Locally advanced breast cancer candidate for a local treatment with a radical intention.
4. Formal contraindication to endocrine therapy.
5. Progressing central nervous system (CNS) disease.
6. Patients with exclusive non-measurable/evaluable disease.
7. Other malignancies within the past five years except adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix.
8. Major surgery (defined as requiring general anaesthesia) or significant traumatic injury within four weeks of start of study drug, or patients who have not recovered from the side effects of any major surgery, or patients that may require major surgery during the course of the study.
9. Patients with an active bleeding diathesis, previous history of bleeding diathesis, or anti-coagulation treatment (the use of low molecular weight heparin is allowed as soon as it is used as prophylaxis intention).
10. Have a serious concomitant systemic disorder (i.e., active infection including HIV, or cardiac disease) incompatible with the study (at the discretion of investigator).
11. Are unable to swallow tablets.
12. History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption.
13. Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of =10 mg/day methylprednisolone equivalent (excluding inhaled steroids).
14. QTc >480 msec on basal assessments, personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes (TdP).
15. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc-prolonging drug (i.e., hypocalcemia, hypokalemia, or hypomagnesemia).
16. Known hypersensitivity to any palbociclib excipients.
17. Participation in an interventional trial within 30 days prior to study treatment start.
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1. Stato HR o HER2 sconosciuto.
2. Malattia HER2-positiva sulla base di risultati di laboratorio locali [ottenuti con tecniche di immunochimica/ibridazione fluorescente in situ (FISH)].
3. Pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato candidate a un trattamento locale con intento radicale.
4. Controindicazione formale alla terapia endocrina.
5. Patologie progressive del sistema nervoso centrale.
6. Pazienti con esclusiva malattia non misurabile/valutabile .
7. Altri tumori maligni nei cinque anni precedenti, fatta eccezione per il tumore cutaneo a cellule basali o cellule squamose o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattati.
8. Interventi chirurgici importanti (definiti come interventi che richiedono anestesia generale) o lesioni traumatiche significative nelle quattro settimane precedenti l’assunzione del farmaco oggetto dello studio, oppure pazienti che non si sono ancora ristabilite dagli effetti collaterali di un qualsiasi intervento chirurgico importante, oppure pazienti che necessitano di interventi chirurgici importanti nel corso dello studio.
9. Pazienti con diatesi emorragica attiva, diatesi emorragica pregressa o sottoposte a trattamento anticoagulante (l’uso di eparina a basso peso molecolare è consentito, purché essa sia impiegata con intento profilattico).
10. Presenza di un disturbo sistemico grave concomitante (vale a dire, un’infezione attiva, HIV incluso, o una malattia cardiaca) ritenuto incompatibile con lo studio (a discrezione del ricercatore).
11. Incapacità di deglutire compresse.
12. Pregressa sindrome da malassorbimento o altra patologia che potrebbe interferire con l’assorbimento enterale.
13. Terapia cronica giornaliera a base di corticosteroidi a una dose equivalente a =10 mg/die di metilprednisolone (fatta eccezione per gli steroidi per inalazione).
14. QTc >480 ms nelle valutazioni al basale, pregressa sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada oppure accertato prolungamento del QTc pregresso o sindrome da torsade de pointes (TdP).
15. Squilibri elettrolitici non controllati in grado di aggravare gli effetti di un farmaco per il prolungamento dell’intervallo QTc (quali ipocalcemia, ipopotassiemia o ipomagnesemia).
16. Nota ipersensibilità agli eccipienti di palbociclib.
17. Partecipazione a uno studio clinico interventistico nei 30 giorni precedenti l’inizio del trattamento oggetto dello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
This trial has two primary endpoints: a biological endpoint and a clinical endpoint.
From a biological point of view, the primary endpoint of this study is the percentage of patients with Rb loss [as defined by loss of expression, copy number variation (CNV), somatic mutation, or methylation dependent silencing]. The evaluation criteria will be the characterization of the molecular patterns of resistance with greater than 20% prevalence.
From a clinical point of view, the primary endpoint for this study is the percentage of patients that achieve clinical benefit (CBR) defined as complete response, partial response, or stable disease for at least 24 weeks per RECIST v.1.1.
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Questo studio clinico si prefigge due endpoint primari: un endpoint biologico e uno clinico.
Da un punto di vista biologico, l’endpoint primario di questo studio è la percentuale di pazienti con perdita di Rb [definita come perdita di espressione, variazione del numero di coppie (CNV), mutazione somatica o silenziamento metilazione-dipendente]. Il criterio di valutazione sarà la caratterizzazione dei pattern molecolari di resistenza con prevalenza superiore al 20%.
Da un punto di vista clinico, l’endpoint primario di questo studio è la percentuale di pazienti che ottengono un beneficio clinico (CBR, tasso di beneficio clinico) definito come risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 24 settimane, come da RECIST v.1.1.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 2 years |
| Dal basale per 2 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
¿ Overall response rate (ORR).
Molecular objectives
¿ To measure histoscore (Hscore) levels of the following targets:
¿ Cyclin D, cyclin E, p16(Ink4a), p18(Ink4c), p21, and p27.
¿ Other pRb pathway¿s targets (E2F, DNMT, HIF1alpha, and SKP2).
¿ Markers of proliferation and apoptosis (active caspase 3).
¿ To collect data about the differences in expression profiles, assessed by RNA microarrays.
Safety
Patient safety and adverse events (AEs) will be assessed using the NCI CTCAE v.4.0.3. Grade 3 and 4 AEs and serious adverse events (SAEs) will be assessed to determine the safety and tolerability of the different drug combinations
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Efficacia
¿ Tasso di risposta globale (ORR)
Obiettivi molecolari
¿ Misurare i livelli histoscore (H-score) dei seguenti target:
¿ Ciclina D, ciclina E, p16(Ink4a), p18(Ink4c), p21 e p27.
¿ Altri target del pathway di pRb (E2F, DNMT, HIF1alfa e SKP2).
¿ Marcatori di proliferazione e apoptosi (caspasi 3 attiva)
¿ Raccogliere dati riguardo alle differenze nei profili di espressione, determinati con microarray di RNA.
Sicurezza
La sicurezza delle pazienti e gli eventi avversi (AE) saranno valutati utilizzando i criteri NCI CTCAE v.4.0.3. Saranno valutati gli eventi avversi di grado 3 e 4 e gli eventi avversi seri (SAE) per determinare la sicurezza e la tollerabilit¿ alle diverse associazioni di farmaci.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 2 years |
| Per 2 anni a partire dal basale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Up to six months after the last patient first treatment dose in the study. |
| Fino a sei mesi dopo la somministrazione della prima dose del trattamento all¿ultima paziente dello studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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