Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study of PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase (PEGPH20) in Combination With Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine Compared With Placebo Plus Nab-Paclitaxel and Gemcitabine in Subjects With Hyaluronan-High Stage IV Previously Untreated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
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Summary
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EudraCT number |
2015-004068-13 |
Trial protocol |
LV HU BE GB LT DE DK NL ES FR HR IT |
Global end of trial date |
04 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Mar 2021
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First version publication date |
04 Mar 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
HALO-109-301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02715804 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Halozyme Therapeutics
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Sponsor organisation address |
11388 Sorrento Valley Road, San Diego, United States, 92191
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Public contact |
VP, Medical, Regulatory and Drug Safety, Halozyme Therapeutics, 001 8587948889, medinfo@halozyme.com
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Scientific contact |
VP, Medical, Regulatory and Drug Safety, Halozyme Therapeutics, 001 8587948889, medinfo@halozyme.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Nov 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to compare the efficacy and safety of PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase (PEGPH20) combined with nab-paclitaxel plus gemcitabine (PAG treatment), compared with placebo combined with nab-paclitaxel plus gemcitabine (AG treatment), in participants with hyaluronan (HA)-high Stage IV previously untreated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles of Good Clinical Practice, according to the International Council on Harmonisation (ICH) guideline.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Mar 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 185
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Worldwide total number of subjects |
492
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EEA total number of subjects |
195
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
250
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From 65 to 84 years |
240
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 492 participants were enrolled from 14 March 2016 through 26 December 2018 in 20 countries. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 492 participants were enrolled and randomized in 2:1 ratio to received either PAG (PEGPH20 + Nab-paclitaxel + Gemcitabine) or AG (Placebo + Nab-paclitaxel + Gemcitabine). | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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PAG: PEGPH20 + nab-Paclitaxel + Gemcitabine | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 3.0 micrograms/kilogram (μg/kg) PEGPH20 as an intravenous (IV) infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisted of 4 weeks [Week 4 of every cycle was a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 milligrams/square meter (mg/m^2) nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 150.1 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase (PEGPH20)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
PEGPH20 was administered as per the dose and schedule specified in the arm description.
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Investigational medicinal product name |
Nab-Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Abraxane®
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nab-paclitaxel was administered as per the dose and schedule specified in the arm description.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Gemzar®
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion, Concentrate for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine was administered as per the dose and schedule specified in the arm description.
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Arm title
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AG: Placebo + nab-Paclitaxel + Gemcitabine | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo matching to PEGPH20 as an IV infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisting of 4 weeks [Week 4 of every cycle will be a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 mg/m^2 nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 83.9 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Matching placebo for PEGPH20 was administered as per schedule specified in the arm description.
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Investigational medicinal product name |
Nab-Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Abraxane®
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nab-paclitaxel was administered as per the dose and schedule specified in the arm description.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Gemzar®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for concentrate for solution for infusion, Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine was administered as per the dose and schedule specified in the arm description.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
PAG: PEGPH20 + nab-Paclitaxel + Gemcitabine
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Reporting group description |
Participants received 3.0 micrograms/kilogram (μg/kg) PEGPH20 as an intravenous (IV) infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisted of 4 weeks [Week 4 of every cycle was a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 milligrams/square meter (mg/m^2) nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 150.1 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AG: Placebo + nab-Paclitaxel + Gemcitabine
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Reporting group description |
Participants received placebo matching to PEGPH20 as an IV infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisting of 4 weeks [Week 4 of every cycle will be a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 mg/m^2 nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 83.9 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
PAG: PEGPH20 + nab-Paclitaxel + Gemcitabine
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Reporting group description |
Participants received 3.0 micrograms/kilogram (μg/kg) PEGPH20 as an intravenous (IV) infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisted of 4 weeks [Week 4 of every cycle was a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 milligrams/square meter (mg/m^2) nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 150.1 weeks). | ||
Reporting group title |
AG: Placebo + nab-Paclitaxel + Gemcitabine
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Reporting group description |
Participants received placebo matching to PEGPH20 as an IV infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisting of 4 weeks [Week 4 of every cycle will be a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 mg/m^2 nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 83.9 weeks). | ||
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End point title |
Overall Survival [1] | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from randomization until death from any cause. Overall survival was analyzed using Kaplan-Meier methods. Intent-to-treat (ITT) population included all randomized participants.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until death from any cause (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analyses not applicable for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS: time from randomization until first occurrence of radiological disease progression, as determined by blinded Central Imaging Vendor (CIV) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1, or death from any cause during treatment period. Disease progression was defined as at least a 20 percent (%) increase in sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study thus far, nadir (this included baseline sum if that was the smallest on study); Sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 millimeters (mm); Appearance of 1 or more new lesions; Unequivocal progression of existing non-target lesions. Surviving participants without disease progression were censored for PFS analysis at the date of last evaluable postbaseline tumor assessment. Surviving participants without any postbaseline disease assessment were censored on Day 1. PFS was estimated using Kaplan-Meier method. ITT population: all randomized participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization until disease progression or death from any cause (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Objective Response Rate (ORR): Percentage of Participants With Objective Response | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as percentage of participants who achieved either a complete response (CR) or partial response (PR) as determined by the blinded CIV based on RECIST version 1.1. CR was defined as disappearance of all target and non-target lesions; Any pathological or non-pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to less than (<) 10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ITT population included all randomized participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization until CR or PR (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
DOR: time from the first objective response of CR or PR until disease progression (as determined by the blinded CIV based on RECIST version 1.1) or death within 14 days of last dose of study treatment or randomization. CR: disappearance of all target and non-target lesions; Any pathological or non-pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to <10 mm. PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. Disease progression: at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study thus far, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm, or appearance of one or more new lesions; and unequivocal progression of existing non-target lesions. DOR was analyzed using Kaplan-Meier methods. ITT population: all randomized participants. 'Number of participants analyzed' = participants with objective response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first objective response (CR or PR) until date of first disease progression (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Treatment-Emergent Adverse Events (AEs) | |||||||||
End point description |
AE: any untoward medical occurrence in a participant who received study drug without regard to possibility of causal relationship. Serious adverse event (SAE): an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. Treatment-emergent AEs: AEs that begin or worsen in severity during or after participant's first dose of study treatment and no later than 30 days after the date of last dose of study treatment and/or any treatment-related AE regardless of onset date. AEs included both SAEs and non-serious AEs. A summary of other non-serious AEs and all SAEs, regardless of causality is located in the 'Reported AE section'. Safety population included all participants who received at least 1 dose of study drug, and analyzed according to the treatment they actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From administration of first dose of study drug up to 30 days after last dose of study drug (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Worst Post-Baseline Hematology and Chemistry (Clinical Laboratory Parameters) Severity Grade During the Study | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Severity grades (per CTCAE Version 4.03): Grade 1= mild, Grade 2= moderate, Grade 3= severe, Grade 4= life-threatening. Grade 0 indicates evaluable lab records but not fall into any CTCAE grade for certain CTCAE term. A worst postbaseline grade shift was defined as the worst change that occurred at any measured timepoint during study. Hematology abnormalities: anemia, lymphocyte (Ly) count decreased, Ly count increased, neutropenia, thrombocytopenia, and leukopenia. Chemistry abnormalities: hypoalbuminemia, alkaline phosphatase increased, alanine aminotransferase (ALT) increased, aspartate aminotransferase (AST) increased, hyperbilirubinemia, hypo- and hypercalcemia, creatinine increased, hypo- and hyperglycaemia, hypo- and hyperkalemia, hypo- and hypermagnesemia, hypo- and hypernatremia. Safety population: all participants who received at least 1 dose of study drug, and analyzed according to treatment they actually received. ‘n’= participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From administration of first dose of study drug up to 30 days after last dose of study drug (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Clinically Significant Abnormalities in Electrocardiogram (ECG) | |||||||||
End point description |
ECGs including clinical significance was evaluated by the Investigator. Criteria for clinical significance were as per investigator’s discretion. Safety population included all participants who received at least 1 dose of study drug, and analyzed according to the treatment they actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From administration of first dose of study drug up to 30 days after last dose of study drug (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Clinically Significant Abnormalities in Vital Signs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Vital signs included measurement of blood pressure (systolic blood pressure [SBP] and diastolic blood pressure [DBP]), heart rate, and body weight. Criteria for clinical significance abnormalities were: Heart rate: <50 beats per minute (bpm), >120 bpm, >=30 bpm increase from baseline, >=30 bpm decrease from baseline. SBP: >140 millimeters of mercury (mmHg) and increase from baseline >20 mmHg, >180 mmHg, <90 mmHg and decrease from baseline >10 mmHg. DBP: >90 mmHg and increase from baseline >20 mmHg, >105 mmHg, <60 mmHg and decrease from baseline >10 mmHg. Change in weight: >=5% increase from baseline, >=5% decrease from baseline. Safety population included all participants who received at least 1 dose of study drug, and analyzed according to the treatment they actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From administration of first dose of study drug up to 30 days after last dose of study drug (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From administration of first dose of study drug up to 30 days after last dose of study drug (maximum exposure: 150.1 weeks for PAG, and 83.9 weeks for AG)
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Adverse event reporting additional description |
3 participants randomized to AG received PAG, hence included in PAG arm for safety and 1 randomized to PAG but received AG, hence included in AG arm. Number of participants affected per preferred term is reported for number of occurrences (all), and deaths and occurrences related to treatment reported as 0 because this data was not summarized.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
AG: Placebo + nab-Paclitaxel + Gemcitabine
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Reporting group description |
Participants received placebo matching to PEGPH20 as an IV infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisting of 4 weeks [Week 4 of every cycle will be a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 mg/m^2 nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 83.9 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
PAG: PEGPH20 + nab-Paclitaxel + Gemcitabine
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Reporting group description |
Participants received 3.0 μg/kg PEGPH20 as an IV infusion, twice weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 1 (each cycle consisted of 4 weeks [Week 4 of every cycle was a rest week with no treatment]), then once weekly for Weeks 1 to 3 of Cycle 2 and beyond in combination with 125 mg/m^2 nab-paclitaxel as an IV infusion and 1000 mg/m^2 gemcitabine as an IV infusion, once weekly for Weeks 1 to 3 of all treatment cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal of consent (Maximum exposure: 150.1 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: This is a gender-specific AE. Only female participants were at risk. |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
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Amendment |
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12 Oct 2015 |
• The inclusion exclusion criteria were updated. • The frequency of coagulation tests was reduced from every treatment cycle to baseline and time of disease progression, in alignment with current medical practice. • Clarified that enoxaparin treatment should be stopped when the participant was permanently removed from the study treatment. • Indicated that hyaluronan (HA) testing at screening need not be performed prior to any invasive screening procedures. • Clarified that if the scan results were not received by the site before the next cycle began, study medication treatment was to continue until results were received and disease progression was confirmed by the CIV. • Moved the sample for assessment of PEGPH20 pharmacokinetics (PK) from Day 8 to Day 4 of Cycle 1, to allow for capturing trough concentrations more accurately. • Removed Day 22 visit of all cycles to reduce procedure/visit burden on participants.• Made biomarker sampling adjustments, including removal of serum and urine samples, addition of plasma samples (Days 2, 4, 8, and 11 of Cycle 1; and Days 1 and 8 of Cycle 2 and every other cycle thereafter; and End of Treatment visit), and added one pharmacogenetic whole blood sample collection to Cycle 1 Day 1. • Clarified language about tumor biopsy tissue samples, including change in timing of optional tumor biopsy from Day 22 of Cycle 1 to collection upon progression, revised scope of analysis for tumor samples to include dysregulation in tumor-relevant pathways, added a subsection on pharmacogenetic analysis, and clarified scope of analysis of plasma samples to reflect the types of biomarkers that may be analyzed; and clarified future use of samples. • Added End of Study definition to conform to European Union (EU) regulatory requirements as follows: The end of the study is defined by the final OS analysis. • Added information on pancreatic cancer statistics globally and in the EU, to be consistent with the global nature of the study. |
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10 Dec 2015 |
• The inclusion exclusion criteria were updated. • Added monthly pregnancy tests on Day 1 of Cycle 2 and all cycles thereafter for women of childbearing potential (WOCBP) • Added Contraception, with details about the required duration of contraception and the recommended highly effective methods of contraception for WOCBP and male participants • Added single 12-lead ECGs on Day 1 of Cycles 2 through 6 as recommended in the Abraxane® summary of product characteristics (SmPC) for vigilant monitoring for occurrence of cardiac events • Added references to the SmPCs for Abraxane® and Gemzar® as appropriate in the protocol. Recommendations were included regarding dose recommendations and modifications guidelines and toxicity management guidelines (including recommendations addressing posterior reversible encephalopathy syndrome and capillary leak syndrome). • Excluded Concomitant Medication and Study Restrictions, to prohibit live vaccines during the study and for 4 weeks following the last study treatment administration, add cautionary language regarding the use of palliative radiotherapy as per the EU Gemzar® SmPC, and add cautionary language regarding concomitant administration of medicines known to inhibit or induce either cytochrome P2C8 (CYP2C8) or cytochrome P3A4 (CYP3A4), as the metabolism of paclitaxel is catalyzed in part by these enzymes • Clarified that SAEs, thromboembolic (TE) events, and pregnancies must be reported immediately and no later than within 24 hours of awareness • Clarified language on unblinding of treatment assignments in emergency situations • Added language specifying that the Sponsor would determine if SAEs were suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) and if so would expedite reporting of any SUSARs to Regulatory Authorities. |
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27 Feb 2017 |
• The inclusion exclusion criteria were updated. • Extended enrollment beyond 420 participants up to a maximum of 570 total participants before completion of interim efficacy analysis; removed projected timeline for target number of PFS and OS events • Clarified that if the final PFS at the interim was significant at the alpha level of 0.01, then the alpha of 0.01 assigned to the final PFS at the interim would passed to the final OS so that the final OS analysis would be conducted at the significance level of 0.05; otherwise, the final OS analysis would be conducted at the significance level of 0.04 • Decreased maximum number of OS events for the adaptive sample size increase from 495 to 450 to account for potential loss to follow up for OS • In the analysis of the PFS and OS efficacy endpoints, Efron’s method of handling ties was added to pre-specify the details for hazard ratio and 95% confidence interval (CI) estimation in the Cox proportional hazard model • Removed modified intent-to-treat (mITT) population • Extended Screening Period duration to 28 days • Permitted participant eligibility according to the Investigator’s determination of measurable disease, removed requirement for blinded CIV confirmation • Increased frequency of information collection to monthly during the Long Term Follow Up Period • Investigators required to review the latest CIV report for tumor assessments before determining that the participant had unambiguous clinical progression (in the absence of radiological confirmation) and should no longer receive study treatment. |
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23 Apr 2018 |
• Clarified inclusion criteria tumor tissue requirements for histological or cytological confirmation of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) and for HA determination based on standard clinical practice and on the recognition that some limited samples obtained by and labeled as fine needle aspirates up to Protocol Amendment 3 actually contained adequate tumor architecture for HA determination • Added an interim OS efficacy claim at the significance level of 0.001 when at least 165 (50%) OS events (deaths) had occurred. The overall alpha level for OS was controlled by subtracting alpha of 0.001 for the final OS. If a compelling OS benefit was observed at the interim analysis (IA), it could become unethical to continue placebo treatment. In this scenario, the data monitoring committee (DMC) could recommend an OS benefit claim with potential cross-over treatment based on the totality of the data and ethical considerations • Decreased the bar for futility stop by adding the unfavorable zone to the futility zone so that the study could be stopped for futility when the interim OS data fell into the futility zone or unfavorable zone only if PFS failed to achieve statistical significance at the IA. Assuming the correlation between PFS and OS, if PFS failed to achieve statistical significance at the IA and interim OS fell in the unfavorable zone, the likelihood to have a positive OS at the end of the study would be substantially decreased. In such a situation, the study should have had a higher probability to stop for futility to allow participants the opportunity for treatment with only AG or other treatment options • Deleted enrollment projections added in Amendment 3 based on enrollment rates at that time. |
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10 Jan 2019 |
PFS was changed from a primary objective/endpoint to a secondary objective/endpoint • Previously planned interim efficacy analysis for final PFS and interim OS was removed • Conduct of the final OS analysis was designated to occur after 330 deaths had occurred in the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to the negative study outcome, development of PEGPH20 was terminated. | |||
