| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a disease in which malignant (cancer) cells form in the tissues of the lung |
Il cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ¿ una malattia in cui si formano cellule maligne (tumorali) nei tessuti del polmone |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To evaluate the efficacy of atezolizumab compared with single agent chemotherapy in patients with treatment-na¿ve locally advanced or metastatic NSCLC who are deemed unsuitable for any platinum doublet chemotherapy, as measured by overall survival (OS). |
| L'obiettivo primario di efficacia di questo studio ¿ la valutazione dell'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, na¿ve al trattamento, considerati inidonei a qualsiasi terapia contenente platino, misurata in termini di sopravvivenza globale (overall survival, OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of atezolizumab compared with single agent chemotherapy as measured by OS rates at 6, 12, 18 and 24 months
-To evaluate the efficacy of atezolizumab compared with single agent chemotherapy with respect to antitumor effects as measured by investigator assessed ORR using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
-To evaluate the efficacy of atezolizumab compared with single agent chemotherapy with respect to antitumor effects as measured by investigator assessed progression-free survival (PFS) using RECIST v1.1
-To evaluate the efficacy of atezolizumab compared with single agent chemotherapy with respect to antitumor effects as measured by investigator assessed duration of response (DOR) using RECIST v1.1
-To evaluate the safety and tolerability of atezolizumab compared with single agent chemotherapy
-To evaluate and compare PROs of lung cancer symptoms, patient functioning, and health-related quality of life (HRQoL) between treatment arms |
Valutare:
l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia, misurata in termini di tassi di OS a 6 12 18 e 24 mesi
l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia per quanto riguarda gli effetti antitumorali misurati in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR) valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1
l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia per quanto riguarda gli effetti antitumorali misurati in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1
l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia per quanto riguarda gli effetti antitumorali misurati in termini di durata della risposta (DOR) valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1
Valutare e confrontare i PRO dei sintomi di carcinoma polmonare, la capacit¿ del paziente di svolgere attivit¿ e la qualit¿ della vita correlata alla salute (HRQoL) tra i bracci di trattamento
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female, age >= 18 years
- Histologically or cytologically confirmed diagnosis of advanced or recurrent (Stage IIIB not amenable for multimodality treatment) or metastatic (Stage IV) NSCLC as per the American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th edition
- No sensitizing epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation (L858R or exon 19 deletions) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene detected
- No prior systemic treatment for advanced or recurrent (Stage IIIB not amenable for multimodality treatment) or metastatic (Stage IV) NSCLC NSCLC as per the AJCC 7th edition
- Life expectancy >= 8 weeks
- Deemed unsuitable for any platinum-doublet chemotherapy by the investigator due to poor performance status (ECOG PS of 2-3) However, patients >= 70 years of age who have an ECOG PS of 0 or1 may be included due to:
a) substantial comorbidities
b) contraindication(s) for platinum-doublet chemotherapty.
- Representative formalin-fixed paraffin-embedded (FPPE) tumor tissue block obtained during course of disease (archival tissue) or at screening (tumor blocks are highly preferred for central analysis of PD-L1 expression and exploratory biomarkers)
- Patients with treated, asymptomatic central nervous system (CNS) metastases
- Measurable disease (by RECIST v1.1)
- Adequate hematologic and end organ function
- Female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential agree to use protocol defined methods of contraception and to remain abstinent for at least 5 months after the last dose of atezolizumab. |
• Pazienti di entrambi i sessi, di età = 18 anni
• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC avanzato o recidivante (stadio IIIB, non assoggettabile a trattamento multimodale) o metastatico (stadio IV) in accordo con l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) ed.7
• Nessuna mutazione sensibilizzante del recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor, EGFR) (L858R o delezioni nell'esone 19) e nessun oncogene di fusione anaplastic lymphoma kinase (ALK) rilevato
• Nessun trattamento sistemico precedente per NSCLC avanzato o recidivante (stadio IIIB, non assoggettabile a trattamento multimodale) o metastatico (stadio IV) in accordo con l’AJCC ed.7
• Aspettativa di vita = 8 settimane
• Inidoneità a qualsiasi chemioterapia a base di platino secondo il parere dello sperimentatore, a causa di uno scarso performance status (PS ECOG di 2-3) Tuttavia, pazienti di età > = 70 anni con ECOG PS di 0 o 1, potrebbero essere inclusi per:
a) comorbilità sostanziali
c) controindicazioni a qualsiasi chemioterapia a base di platino
• Disponibilità di blocchi rappresentativi di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded, FPPE) prelevati durante il decorso della malattia (tessuto di archivio) o allo screening (i blocchi di tumore sono altamente preferibili per l'analisi centrale dell'espressione di PD L1 e dei biomarcatori esplorativi)
• I pazienti con metastasi asintomatiche trattate a carico del sistema nervoso centrale (SNC)
• Malattia misurabile (in base ai criteri RECIST v1.1)
• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo
• Per le pazienti in età fertile e i pazienti con compagne potenzialmente fertili randomizzati al braccio di trattamento: accettazione all’utilizzo di metodi contraccettivi definiti dal protocollo e rimanere in astinenza per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pt<70 years who have an ECOG PS of 0 or 1
- Active or untreated CNS metastases
- Uncontrolled tumor-related pain
- Active or untreated central nervous system metastases
- Uncontrolled tumor-related pain
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently). Pt with indwelling catheters (e.g., PleurX®) are allowed.
- Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (ionized calcium>1.5mmol/L or calcium>12 mg/dL or corrected serum calcium>ULN)
- History of other malignancy within 5 years prior to screening, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death treated with expected curative outcome
- Pt who have received prior neo-adjuvant, adjuvant chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy with curative intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment-free interval of at least 6 months from randomization since the last chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy
- Women who are pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study. Women of childbearing potential including women who have had a tubal ligation, must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug.
- History of autoimmune disease
- Pt with eczema, psoriasis, lichen simplex chronicus, or vitiligo with dermatologic manifestations only (e.g., patients with psoriatic arthritis would be excluded)
- IPF, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
- Known positivity for HIV
- Known active hepatitis B or known active hepatitis C
- Active tuberculosis
- Severe infections within 4 weeks prior to randomization
- Significant cardiovascular disease
- Major surgical procedure other than for diagnosis within 4 w prior to randomization or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
- Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant
- Any serious medical condition (including metabolic dysfunction, physical examination finding) or abnormality in clinical laboratory tests that, in the investigator’s judgment, precludes the patient’s safe participation in and completion of the study or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk for treatment complications
- Pt with an illness or condition that may interfere with capacity or compliance with the study protocol, as per investigator's judgment
- Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical study with therapeutic intent within 28 days prior to randomization
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation
- Oral or IV antibiotic treatment. Pt will thus need to have recovered from any infection requiring antibiotics. Pt receiving prophylactic antibiotics are eligible.
- Administration of a live, attenuated vaccine within 4 w before randomization or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study
- Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies.
- Treatment with systemic immunostimulatory agents (including but not limited to interferons, IL-2) within 4 w or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to randomization
- Treatment with systemic corticosteroids or other immunosuppressive medications
- Patients not willing to stop treatment with traditional herbal medicines
- Known sensitivity and contraindications to vinorelbine, oral or iv, and gemcitabine iv |
•Pt <70 anni che hanno ECOG PS 0 o 1
•Metastasi attive o non trattate a carico del SNC
•Dolore correlato al tumore, non controllato
•Casi non controllati di versamento pleurico, pericardico o ascite che necessitano di drenaggi ricorrenti (1 v/mese o con frequenza maggiore). Sono ammessi i pt con cateteri permanenti (per es. PleurX®)
•Ipercalcemia non controllata o sintomatica ( calcio ionizzato>1,5 mmol/l o calcio>12 mg/dl o calcio sierico corretto >ULN)
•Anamnesi di altra malignità nei 5aa prec lo screening, fatta eccezione per quelle con un rischio trascurabile di metastasi o decesso trattate con un esito atteso curativo
•Pt che hanno ricevuto un trattam preced neoadiuvante, adiuvante, radioterapia o chemioterapia con intento curativo per patologia non metastatica devono aver interrotto il trattamento da almeno 6 mesi dall'ultima chemio, radioterapia o radiochemioterapia.
•Donne in gravidanza o allattam al seno oppure che intendano iniziare una gravidanza durante lo studio. Per le donne in età fertile, comprese quelle che hanno avuto sterilizzazione tubarica, è necessario un risultato neg del test di gravid sul siero eseguito nei 14gg prec inizio del farmaco dello studio
•Anamnesi di malattia autoimmune
•Pt con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni solo dermatologiche (es. i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi)
•Anamnesi di IPF, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaco o polmonite idiopatica oppure evidenza di polmonite attiva rilevabile con la TAC al torace eseguita allo screening. È ammessa l'anamnesi di polmonite da radioterapia nel campo irradiato (fibrosi)
•Positività accertata all'HIV
•Epatite B o epatite C attiva accertata
•Tubercolosi attiva
•Infezioni gravi nelle 4 settp recedenti la randomizzazione
•Malattia cardiovascolare significativa
•Procedura chirurgica maggiore non diagnostica nelle 4 sett precedenti la randomizzazione o previsione di necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo svolgimento dello studio
•Precedente trapianto allogeno di midollo osseo o trapianto di organo solido
•Qualsiasi condizione medica seria (inclusa disfunzione metabolica) o anomalia delle analisi cliniche di laboratorio che impedisca la partecipazione sicura del paziente e il suo completamento dello studio oppure che possa interferire con l'interpretazione dei risultati o mettere il paziente ad alto rischio di complicazioni del trattamento
•Pt con una patologia o condizione che potrebbe interferire con la loro capacità di aderire a quanto previsto dal protocollo di studio
•Trattam con qualsiasi altro farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico nei 28gg precedenti la random
•Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica oppure altre reazioni da ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione
•Ipersensibilità nota ai prodotti biofarmaceutici derivati dalle cellule di ovaio di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
•Trattam antibiotico orale o EV. I pt dovranno essersi ripresi da infezioni che necessitano antibiotici. I pt trattati con antibiotici profilattici sono idonei.
•Somministr di un vaccino vivo attenuato nelle 4 sett prec la randomizzazione o previsione della necessità di somministr di tale vaccino vivo attenuato durante lo studio
•Trattamento precedente con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i punti di controllo immunitari, anticorpi terapeutici anti-PD1 o anti-PDL1.
•Trattam con agenti immunostimolanti sistemici (compresi ma non solo interferoni, IL-2) nelle 4 sett o nelle 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più breve, precedenti la random
•Trattam con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici
•Pt non disposti a interrompere il trattam con prodotti fitopreparati tradizionali
•Sensibilità nota e controindicazioni a vinorelbina (orale o ev) gemcitabina ev |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival |
| Sopravvivenza globale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to death from any cause |
| Tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival rates at 6, 12, 18 and 24 months
2. Objective Response Rate
3. Progression Free Survival
4. Duration of Response
5. Incidence, nature, and severity of adverse events
6. Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory results
7. Change from baseline in PROs of lung cancer symptoms, patient functioning, HRQoL as assessed by European Organisation for Research and treatment of Cancer (EORTC) Quality-of-life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) and its supplementary Lung Cancer module (LC13)
8. Time to deterioration (TTD) in patient-reported lung cancer symptoms of cough, dyspnea (single-item and multi-item subscales), chest pain, arm/shoulder pain, or fatigue using EORTC QLQ-C30 and Quality-of-Life Questionnaire Lung Cancer Module (QLQ-LC13)
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1. Tasso di sopravvivenza globale a 6, 12, 18 e 24 mesi
2. Tasso di risposta obiettiva
3. Sopravvivenza libera da malattia
4. Durata della risposta
5. Tasso di incidenza, natura e severit¿ degli eventi avversi
6. Cambiamenti nei segni vitali, risultati fisici e risultati clinici di laboratorio
7. Cambiamenti rispetto al basale nei PRO dei sintomi di carcinoma polmonare, del funzionamento dei paziente, dei HRQoL, misurandoli con il questionario di valutazione della qualit¿ della vita QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30) dell'EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro) e il modulo sul carcinoma polmonare (QLQ LC13).
8. Il tempo di deterioramento (TTD) nei sintomi di carcinoma polmonare riportati dal paziente quali tosse, dispnea (sottoscale a singola voce e multi-elemento), dolore al petto, dolore alle spalle o alle braccia o alla stanchezza utilizzando EORTC QLQ-C30 e Questionario di qualit¿ della vita per il Cancro Polmonare (QLQ-LC13)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Months 6, 12, 18, and 24
2. Time from initial response (partial or complete response) until documented disease progression, or death from any cause, whichever occurs first
3. Time from randomization to the first occurrence of disease progression, or death from any cause, whichever occurs first
4. Time from the first occurrence of a documented objective response to the time of disease progression, or death from any cause, whichever occurs first
5-8. Screening (Days-28 to -1), baseline, Day 1 of all cycles, = 1 Week after Last Dose, =30 days after the last dose of study drug
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1. a 6, 12, 18, e 24 mesi
2. Tempo dalla risposta iniziale (risposta parziale o completa) fino alla progressione della malattia documentata o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica prima
3. Tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa della progressione della malattia, o della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale occorra prima
4. Tempo dalla prima comparsa di una risposta obiettiva documentata al tempo della progressione della malattia o della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale sia la prima
5-8. Screening (giorni-28 to -1), basale, Giorno 1 di tutti I cicli, = 1 settimana dopo l'ultima dose, , =30 giorni dopo l'ultima dose di droga di studio
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| India |
| Kazakhstan |
| Mexico |
| Peru |
| Vietnam |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Luxembourg |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| This study is event-driven, with a recruitment period of approximately 24 months. The required number of events for the final analysis of the primary endpoint of OS is expected to occur approximately 40 months after the first patient has been enrolled. |
| Questo studio ¿ basato su eventi, con un periodo di reclutamento di circa 24 mesi. Si prevede che il numero di eventi richiesto per l'analisi finale dell'endpoint primario del sistema operativo avverr¿ circa 40 mesi dopo l'iscrizione del primo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 40 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 40 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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