| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dravet's syndrome |
| Síndrome de Dravet |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dravet's syndrome |
| Síndrome de Dravet |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073682 |
| E.1.2 | Term | Dravet syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that ZX008 0.8 mg/kg/day is superior to placebo as adjunctive therapy in the treatment of Dravet syndrome in children and young adults based on change in the frequency of convulsive seizures between baseline and the combined Titration and Maintenance Periods (T+M). |
| Demostrar que una dosis de 0,8 mg/kg/día de ZX008 es superior al placebo como tratamiento complementario del síndrome de Dravet en niños y adultos jóvenes de acuerdo con los cambios producidos en la frecuencia de las crisis convulsivas entre el inicio y los periodos combinados de Ajuste posológico y de Mantenimiento (A+M). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To demonstrate that ZX008 0.2 mg/kg/day is superior to placebo as adjunctive therapy in the treatment of Dravet syndrome based on change in the frequency of convulsive seizures between baseline and T+M.
• To demonstrate that the ZX008 0.2 and 0.8 mg/kg/day dose groups are (independently) superior to placebo on the following endpoints:
- The proportion of subjects who achieve a ≥40% reduction from baseline in convulsive seizure frequency.
- The proportion of subjects who achieve a ≥50% reduction from baseline in convulsive seizure frequency.
- The longest convulsive seizure-free interval.
Please refer to the Clinical Study Protocol, Section 2 Study Objectives and Endpoints for complete list of Secondary Endpoints |
• Demostrar que una dosis de 0,2 mg/kg/día de ZX008 es superior al placebo como tratamiento complementario del síndrome de Dravet de acuerdo con los cambios producidos en la frecuencia de las crisis convulsivas entre el inicio y A+M.
• Demostrar que los grupos de dosis de 0,2 y 0,8 mg/kg/día de ZX008 son superiores (por separado) al placebo en los criterios de valoración siguientes:
- El porcentaje de pacientes que logren una reducción ≥ 40 % con respecto al inicio en la frecuencia de las crisis convulsivas.
- El porcentaje de pacientes que logren una reducción ≥ 50 % con respecto al inicio en la frecuencia de las crisis convulsivas.
- El intervalo más largo sin crisis convulsivas.
Por favor, consulte el protocolo de estudio clínico, Sección 2 Objetivos del estudio y criterios de valoración para la lista completa de los criterios de valoración secundarios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is male or non-pregnant, non-lactating female, age 2 to 18 years, inclusive as of the day of the Screening Visit. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant or breast-feeding. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test. Subjects of childbearing or child-fathering potential must be willing to use medically acceptable forms of birth control (see Section 4.4 of the study protocol), which includes abstinence, while being treated on this study and for 90 days after the last dose of study drug.
2. Subject must have documented medical history to support a clinical diagnosis of Dravet syndrome, where convulsive seizures are not completely controlled by current antiepileptic drugs.
3. Subjects must meet all of the following 5 criteria:
a. Onset of seizures in the first year of life in an otherwise healthy infant.
b. A history of seizures that are either generalized tonic-clonic or unilateral clonic or bilateral clonic, and are prolonged.
c. Initial development is normal.
d. History of normal brain MRI without cortical brain malformation.
e. Lack of alternative diagnosis.
4. Subjects must meet at least one of the following 3 criteria:
a. Emergence of another seizure type, including myoclonic, generalized tonic-clonic, tonic, atonic, absence and/or focal has developed after the first seizure type.
b. Prolonged exposure to warm temperatures induces seizures and/or seizures are associated with fevers due to illness or vaccines, hot baths, high levels of activity and sudden temperature changes and/or seizures are induced by strong natural and/or fluorescent lighting, as well as certain visual patterns.
c. Genetic test results consistent with a diagnosis of Dravet syndrome (pathogenic, likely pathogenic, variant of unknown significance, or inconclusive but unlikely to support an alternative diagnosis.)
5. Subject must have had ≥4 convulsive seizures (tonic-clonic, tonic, atonic, clonic) per 4-week period for past 12 weeks prior to screening, by parent/guardian report to investigator or investigator medical notes.
6. All medications or interventions for epilepsy (including KD and VNS) must be stable for at least 4 weeks prior to screening and are expected to remain stable throughout the study.
7. Subject agrees to provide whole blood sample for a broad epilepsy-related gene testing panel.
8. Subject has been informed of the nature of the study and informed consent has been obtained from the legally responsible parent/guardian.
9. Subject has provided assent in accordance with Institutional Review Board (IRB) requirements, if capable.
10. Subject's parent/caregiver is willing and able to be compliant with diary completion, visit schedule and study drug accountability. |
1. Paciente varón o mujer que no esté embarazada ni en periodo de lactancia, de 2 a 18 años de edad, ambos inclusive, en la fecha de la Visita de Selección. Las participantes de sexo femenino en edad fértil no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa. Los pacientes con capacidad para concebir o engendrar hijos deben estar dispuestos a utilizar métodos médicamente aceptables de regulación de la natalidad (véase la Sección 4.4 del protocolo), lo que incluye la abstinencia, mientras se reciba tratamiento en este ensayo y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del ensayo.
2. El paciente debe tener antecedentes médicos documentados que respalden el diagnóstico clínico de síndrome de Dravet en el que las crisis convulsivas no estén del todo controladas con los antiepilépticos actuales.
3. Los pacientes deben cumplir todos los 5 criterios siguientes:
a. Aparición de las crisis durante el primer año de vida en un niño que por lo demás estaba sano.
b. Antecedentes de crisis tónico-clónicas generalizadas, o bien clónicas unilaterales o bilaterales, de carácter prolongado.
c. Desarrollo inicial normal.
d. Antecedentes de RM cerebral normal sin malformaciones en la corteza cerebral.
e. Ausencia de un diagnóstico alternativo.
4. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los 3 criterios siguientes:
a. Aparición de otro tipo de crisis, incluidas las mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas, tónicas, atónicas, de ausencia o focales después del primer tipo de crisis.
b. La exposición prolongada a temperaturas cálidas provoca crisis, o éstas están asociadas a fiebres causadas por enfermedades o vacunas, baños calientes, niveles de actividad elevados y cambios bruscos de temperatura, o bien las crisis se desencadenan ante iluminación intensa natural o fluorescente, así como ante ciertos patrones visuales.
c. Resultados de las pruebas genéticas compatibles con el diagnóstico de síndrome de Dravet (patógenas, probablemente patógenas, variantes de significación desconocida o no concluyentes, pero con escasa probabilidad de respaldar un diagnóstico alternativo).
5. El paciente debe haber sufrido ≥ 4 crisis convulsivas (tónico-clónicas, tónicas, atónicas, clónicas) durante un periodo de 4 semanas en las 12 semanas anteriores a la selección, notificadas por el progenitor o el tutor al investigador o reflejadas en las anotaciones médicas de este último.
6. Todos los medicamentos o intervenciones para la epilepsia (incluidas la dieta cetogénica [[DC] y la estimulación del nervio vago [[ENV]) deben haberse mantenido estables durante al menos 4 semanas antes de la selección y se espera que permanezcan así a lo largo del ensayo.
7. El paciente accede a proporcionar una muestra de sangre completa para diversos tipos de pruebas genéticas relacionadas con la epilepsia.
8. Se ha informado al paciente del carácter del ensayo y se ha obtenido el consentimiento informado por parte del progenitor o tutor legalmente responsable.
9. El paciente ha otorgado su asentimiento de acuerdo con los requisitos del Comité Ético de Investigación con medicamentos (CEIm), si está capacitado.
10. El progenitor o cuidador del paciente está dispuesto y tiene capacidad para rellenar el diario y cumplir el calendario de visitas y las normas para la contabilidad del fármaco del ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has a known hypersensitivity to fenfluramine or any of the excipients in the study medication.
2. Subject has pulmonary arterial hypertension.
3. Subject has current or past history of cardiovascular or cerebrovascular disease, such as cardiac valvulopathy, myocardial infarction or stroke.
4. Subject has current or recent history of Anorexia Nervosa, bulimia, or depression within the prior year that required medical treatment or psychological treatment for a duration greater than 1 month.
5. Subject is at imminent risk of self-harm or harm to others, in the investigator's opinion, based on clinical interview and/or responses provided on the C-SSRS. Subjects must be excluded if they report suicidal behavior in the past 6 months as measured by the C-SSRS at Screening or Baseline, which includes suicidal ideation with intent and plan (Item #5). If a subject reports suicidal ideation on Item 4 without a specific plan, and the investigator feels that the subject is appropriate for the study considering the potential risks, the investigator must document appropriateness for inclusion, and discuss with the parent/caregiver to be alert to mood or behavioral changes, especially around times of dose adjustment.
6. Subject has a current or past history of glaucoma.
7. Subjects with moderate or severe hepatic impairment may not be entered. Asymptomatic subjects with mild hepatic impairment (elevated liver enzymes < 3xULN and/or elevated bilirubin <2xULN) may be entered into the study after review and approval by the Medical Monitor in conjunction with the sponsor, with consideration of potential cause, concomitant medications, and other risk factors.
8. Subject is receiving concomitant therapy with: centrally-acting anorectic agents; monoamine-oxidase inhibitors; any centrally-acting compound with clinically appreciable amount of serotonin agonist or antagonist properties, including serotonin reuptake inhibition; atomoxetine, or other centrally-acting noradrenergic agonist; cyproheptadine, and/or CYP 2D6/3A4/2B6 inhibitors/substrates (see Appendix 1 of the study protocol).
(Note: Short-term medication requirements will be handled on a per case basis by the Medical Monitor.)
9. Subject is currently receiving or has received stiripentol in the past 21 days prior to Screening.
10. Subject is currently taking carbamazepine, oxcarbamazepine, eslicarbazepine, phenobarbital, or phenytoin, or has taken any of these within the past 30 days, as maintenance therapy.
11. Subject is unwilling to refrain from large or daily servings of grapefruits and/or Seville oranges, and their juices beginning with the Baseline Period and throughout the study.
12. Subject has positive result on urine THC Panel or whole blood CBD at the Screening Visit.
13. Subject has participated in another clinical trial within the past 30 days.
14. Subject is currently receiving an investigational product.
15. Subject is unwilling or unable to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions.
16. Subject has a clinically significant condition, or has had clinically relevant symptoms or a clinically significant illness in the 4 weeks prior to the Screening Visit, other than epilepsy, that would negatively impact study participation, collection of study data, or pose a risk to the subject. |
1. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la fenfluramina o a alguno de los excipientes de la medicación del ensayo.
2. Pacientes con hipertensión arterial pulmonar.
3. Pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares en curso o previas, como valvulopatías cardíacas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
4. Pacientes con anorexia nerviosa, bulimia o depresión en curso o previas durante el año anterior que hayan requerido tratamiento médico o psicológico durante más de 1 mes.
5. Pacientes que, en opinión del investigador, se hallen en peligro inminente de autolesionarse o de lesionar a otras personas, según una entrevista clínica y las respuestas proporcionadas en la Escala de Evaluación del Riesgo de Suicidio de la Universidad de Columbia (C-SSRS). Debe excluirse a los pacientes que declaren haber tenido conductas suicidas en los 6 meses anteriores según la C-SSRS administrada en la Selección o en el Inicio, lo que incluye ideas suicidas con intención y planificación (Ítem n.º 5). Si un paciente declara ideas suicidas en el Ítem 4 sin un plan específico y el investigador considera que el paciente es adecuado para el ensayo después de sopesar los posibles riesgos, el investigador debe documentar la idoneidad para la inclusión e indicar al progenitor o al cuidador que se mantenga alerta ante cualquier cambio del estado de ánimo o conductual, especialmente alrededor de los momentos de ajuste de las dosis.
6. Pacientes con glaucoma en curso o previo.
7. Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Los pacientes asintomáticos con insuficiencia hepática leve (enzimas hepáticas elevadas < 3 veces el LSN o bilirrubina elevada < 2 veces el LSN) podrán ingresar en el ensayo tras la revisión y aprobación del Supervisor Médico junto con el promotor, teniendo en cuenta las enfermedades, los medicamentos concomitantes, y otros factores de riesgo.
8. Pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con: anorexígenos de acción central; inhibidores de la monoaminooxidasa; cualquier compuesto de acción central con niveles clínicamente apreciables de propiedades agonistas o antagonistas de la serotonina, incluida la inhibición de la recaptación de serotonina; atomoxetina u otro agonista noradrenérgico de acción central; ciproheptadina o inhibidores/sustratos del citocromo P450 (CYP) 2D6/3A4/2B6 (véase el Apéndice 1).
(Nota: el Supervisor Médico estudiará caso por caso los requisitos relativos a los tratamientos farmacológicos de corta duración).
9. Pacientes que estén recibiendo o que hayan recibido estiripentol en los 21 días anteriores a la Selección.
10. Pacientes que estén tomando carbamazepina, oxcarbamazepina, eslicarbazepina, fenobarbital o fenitoína, o bien que hayan tomado alguno de estos medicamentos durante los últimos 30 días como terapia de mantenimiento.
11. Pacientes que no estén dispuestos a renunciar a raciones grandes o diarias de pomelos o naranjas amargas, así como a sus zumos, desde el principio del Periodo Inicial y a lo largo del ensayo.
12. Pacientes con resultados positivos en las Pruebas de tetrahidrocanabinol (THC) en orina o de canabidiol (CBD) en sangre completa en la Visita de Selección.
13. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico en los 30 últimos días.
14. Pacientes que estén recibiendo en ese momento algún producto en investigación.
15. Pacientes que no estén dispuestos o no sean capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas analíticas, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del ensayo.
16. Pacientes con alguna afección de importancia clínica, que hayan tenido síntomas clínicamente relevantes o alguna enfermedad clínicamente significativa en las 4 semanas anteriores a la Visita de Selección distintas de la epilepsia, que puedan afectar negativamente a la participación en el ensayo, la recogida de datos del ensayo o suponer un riesgo para el paciente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in the mean convulsive seizure frequency (MCSF) per 28 days between the Baseline and T+M periods. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es el cambio producido en la frecuencia media de crisis convulsivas (FMCC) durante 28 días entre el Inicio y los periodos de A+M. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The proportion of subjects who achieve a ≥40% reduction from baseline in convulsive seizure frequency.
- The proportion achieving a ≥50% reduction in convulsive seizures |
- El porcentaje de pacientes que logren una reducción ≥ 40 % con respecto al inicio en la frecuencia de las crisis convulsivas.
- El porcentaje de pacientes que logren una reducción ≥ 50 % en las crisis convulsivas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over the T + M period |
| Durante el periodo A+M. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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