Clinical Trial Results:
A Multicenter, Randomized, Double-blind, Parallel Group, Placebo-controlled Trial of Two Fixed Doses of ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) Oral Solution as an Adjunctive Therapy in Children and Young Adults with Dravet Syndrome
Summary
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EudraCT number |
2015-004167-37 |
Trial protocol |
GB DE BE NO DK SE ES FR IT |
Global end of trial date |
29 Jul 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
24 Dec 2022
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First version publication date |
10 Jul 2022
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ZX008-1502
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02826863 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Additional Sponsor Protocol Code: ZX008-1501 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Zogenix International Limited
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Sponsor organisation address |
5959 Horton Street, 5th Floor, Emeryville, United States, CA 94608
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Public contact |
Clin Trial Reg & Results Disclosure, UCB BIOSCIENCES GmbH, clinicaltrials@ucb.com
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Scientific contact |
Clin Trial Reg & Results Disclosure, UCB BIOSCIENCES GmbH, clinicaltrials@ucb.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001990-PIP01-16 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Aug 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Jul 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate that ZX008 0.8 mg/kg/day is superior to placebo as adjunctive therapy in the treatment of Dravet syndrome in children and young adults based on change in the frequency of convulsive seizures between Baseline and the combined Titration and Maintenance Periods (T+M).
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Protection of trial subjects |
During the conduct of the study all participants were closely monitored.
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Background therapy |
Background therapy as permitted in the protocol. | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
15 Jan 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
6 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 120
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
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Worldwide total number of subjects |
262
|
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EEA total number of subjects |
92
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
177
|
||
Adolescents (12-17 years) |
76
|
||
Adults (18-64 years) |
9
|
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From 65 to 84 years |
0
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
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Recruitment details |
The study 1501 started to enroll participants in January 2016 and concluded in July 2020. The study 1502 started to enroll participants in July 2016 and concluded in July 2020. The consolidated results of Study 1 and Study 3 are included in this record. The Participant Flow refers to the Randomized Population. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Due to slow enrollment into both trials, the databases for the two trials were combined. The first 72 enrolled participants from ZX008-1501 and first 47 from ZX008-1502 were combined for an analysis and reported as Study 1, whereas the final 55 participants from ZX008- 1501 and the final 88 from ZX008-1502 were combined and reported as Study 3. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Study 1: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received matching placebo as an oral solution, bid in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks.
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Arm title
|
Study 1: ZX008 0.2 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
|
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Investigational medicinal product code |
ZX008
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks.
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Arm title
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Study 1: ZX008 0.8 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks.
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Arm title
|
Study 3: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received matching placebo as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received matching placebo as an oral solution, bid in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks.
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Arm title
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Study 3: ZX008 0.2 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks.
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Arm title
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Study 3: ZX008 0.8 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Study 1: Placebo
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Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 1: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 1: ZX008 0.8 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 3: Placebo
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Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 3: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 3: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Study 1: Placebo
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||
Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||
Reporting group title |
Study 1: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||
Reporting group title |
Study 1: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||
Reporting group description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||
Reporting group title |
Study 3: Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||
Reporting group title |
Study 3: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||
Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||
Reporting group title |
Study 3: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||
Reporting group description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). |
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|||||||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in the mean convulsive seizures frequency (MCSF) to the combined Titration and Maintenance Periods (T+M) in participants receiving ZX008 0.8 mg/kg/day compared to placebo [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Monthly (28 day) convulsive seizure frequency (CSF) was based on electronic diary data obtained for each participant. Convulsive seizures included hemiclonic, focal with clear observable motor signs, generalized tonic clonic, secondarily generalized tonic clonic, tonic, clonic, and drop seizures (tonic/atonic). The number of convulsive seizures reported during the entire time interval was divided by the number of nonmissing diary days and the result was then multiplied by 28 to get a 28-day CSF. The modified intent-to-treat (mITT) population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
|
||||||||||||||||||||
Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The ZX008 0.2 mg/kg/day arm which was part of baseline period was not required for the primary endpoint assessment. Therefore, no data was reported for this arm. |
|||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 3: Placebo v Study 3: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
96
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference from Placebo | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
64.75
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
51.85 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
74.19 | ||||||||||||||||||||
Notes [2] - Estimate was obtained from the LSMeans on the log scale as follows: 100 x [1 - exp(LS mean active - LS mean placebo). |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 1: Placebo v Study 1: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
80
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference from Placebo | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
62.29
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
47.72 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
72.8 | ||||||||||||||||||||
Notes [3] - Estimate was obtained from the LSMeans on the log scale as follows: 100 x [1 - exp(LS mean active - LS mean placebo). |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in the mean convulsive seizures frequency to the combined Titration and Maintenance Period (T+M) in participants receiving ZX008 0.2 mg/kg/day compared to placebo [4] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Monthly (28 day) convulsive seizure frequency (CSF) was based on electronic diary data obtained for each participant. Convulsive seizures included hemiclonic, focal with clear observable motor signs, generalized tonic clonic, secondarily generalized tonic clonic, tonic, clonic, and drop seizures (tonic/atonic). The number of convulsive seizures reported during the entire time interval was divided by the number of nonmissing diary days and the result was then multiplied by 28 to get a 28-day CSF. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
|
||||||||||||||||||||
Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The data for the ZX008 0.8 mg/kg/day arm was reported in primary endpoint therefore, this arm which was part of baseline period was not required for the secondary endpoint assessment. Hence, no data was reported for this arm. |
|||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 3: Placebo v Study 3: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference from Placebo | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
49.88
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
31.31 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
63.43 | ||||||||||||||||||||
Notes [5] - Estimate was obtained from the LSMeans on the log scale as follows: 100 x [1 - exp(LS mean active - LS mean placebo). |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 1: Placebo v Study 1: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
79
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference from Placebo | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
32.43
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
6.19 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
51.33 | ||||||||||||||||||||
Notes [6] - Estimate was obtained from the LSMeans on the log scale as follows: 100 x [1 - exp(LS mean active - LS mean placebo). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants who achieved greater than or equal to 25% (≥25%) reduction in convulsive seizure frequency in each ZX008 treatment arm compared to placebo from Baseline during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Convulsive seizures included hemiclonic, focal with clear observable motor signs, generalized tonic clonic, secondarily generalized tonic clonic, tonic, clonic, and drop seizures (tonic/atonic). A responder was a participant who experienced a 25% or greater reduction in convulsive seizure frequency per 28 days during Titration and Maintenance Period. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants who achieved a ≥50% reduction in convulsive seizure frequency in each ZX008 treatment arm compared to placebo from Baseline during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Convulsive seizures included hemiclonic, focal with clear observable motor signs, generalized tonic clonic, secondarily generalized tonic clonic, tonic, clonic, and drop seizures (tonic/atonic). A responder was a participant who experienced a 50% or greater reduction in convulsive seizure frequency per 28 days during Titration and Maintenance Period. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 1: Placebo v Study 1: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
79
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.009 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.773
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.475 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
15.45 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 3: Placebo v Study 3: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
13.4
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
3.6 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
49.8 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 3: Placebo v Study 3: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
96
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
53.3
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
12.9 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
220.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 1: Placebo v Study 1: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
80
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
14.96
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
4.484 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
49.915 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants who achieved a ≥75% reduction in convulsive seizure frequency in each ZX008 treatment arm compared to placebo from Baseline during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Convulsive seizures included hemiclonic, focal with clear observable motor signs, generalized tonic clonic, secondarily generalized tonic clonic, tonic, clonic, and drop seizures (tonic/atonic). A responder was a participant who experienced a 75% or greater reduction in convulsive seizure frequency per 28 days during Titration and Maintenance Period. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants who achieved a 100% reduction in convulsive seizure frequency in each ZX008 treatment arm compared to placebo from Baseline during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Convulsive seizures included hemiclonic, focal with clear observable motor signs, generalized tonic clonic, secondarily generalized tonic clonic, tonic, clonic, and drop seizures (tonic/atonic). A responder was a participant who experienced a 100% reduction in convulsive seizure frequency per 28 days during Titration and Maintenance Period. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Longest convulsive seizure-free interval in each ZX008 treatment arm compared to placebo during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The longest interval between convulsive seizures was calculated over the entire Titration and Maintenance Period and was derived as the maximum of the number of days between consecutive convulsive seizures. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
During 14 weeks Titration (2 weeks) and Maintenance Period (12 weeks) (average of 99 days)
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 1: Placebo v Study 1: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
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Number of subjects included in analysis |
79
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.035 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 1: Placebo v Study 1: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
80
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 3: Placebo v Study 3: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Study 3: Placebo v Study 3: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
96
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of convulsive seizure-free days in each ZX008 treatment arm compared to placebo during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A convulsive seizure free day was defined as a day for which diary data are available and no convulsive seizures were reported. Convulsive seizure free days were taken from the electronic diary data. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
During 14 weeks Titration (2 weeks) and Maintenance Period (12 weeks) (average of 99 days)
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in non-convulsive seizure frequency to the combined Titration and Maintenance Period in each ZX008 treatment arm compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Non-convulsive seizures included focal without clear observable motor signs, absence or atypical absence, myoclonic and atonic. The number of non-convulsive seizures reported during the entire time interval was divided by the number of nonmissing diary days and the result was then multiplied by 28 to get a 28-day non-convulsive seizure frequency. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
|
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|
|||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in convulsive + non-convulsive seizure frequency to the combined Titration and Maintenance Period in each ZX008 treatment arm compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Total seizure frequency were defined as the combination of convulsive and non-convulsive seizures. Convulsive seizures included hemiclonic, focal with clear observable motor signs, generalized tonic clonic, secondarily generalized tonic clonic, tonic, clonic, and drop seizures (tonic/atonic). Non-convulsive seizures included focal without clear observable motor signs, absence or atypical absence, myoclonic and atonic. The seizure frequency was based on electronic diary data obtained for each participant. The number of all seizures reported during the entire time interval was divided by the number of nonmissing diary days and the result was then multiplied by 28 to get a 28-day convulsive or non-convulsive seizure frequency. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with rescue medication usage in each ZX008 treatment arm compared to placebo during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Rescue medication was administered according to each participant’s usual or prescribed regimen consisting of 1 or more medications. The usage of rescue medication (number of days and number of medications used per seizure episode) was based on electronic diary data obtained for each participant. The number of days rescue medication was taken (normalized to 28 days) was calculated for each participant. Multiple medications taken on the same day were counted once for that day. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) plus Maintenance Period (12 weeks)]
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with hospitalization and healthcare resource utilization to treat seizures in each ZX008 treatment arm compared to placebo during study | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants who utilized medical center care to treat a seizure during the study were reported. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During 14 weeks Titration (2 weeks) and Maintenance Period (12 weeks) (average of 99 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with status epilepticus (SE) in each ZX008 treatment arm compared to placebo during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The participants who either had SE episode recorded as an adverse event (AE) during treatment or a seizure greater than 10 minutes were reported for each treatment group. Additionally, a single participant who may had more than one episode of SE, and an episode of SE recorded as both an AE and as a seizure longer than 10 minutes was counted as a single event. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During 14 weeks Titration (2 weeks) and Maintenance Period (12 weeks) (average of 99 days)
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Distribution of Duration of convulsive seizures (in percentage) in each ZX008 treatment arm compared to placebo at Baseline and during the Titration and Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of single convulsive seizures during the Baseline and the duration over the Titration and Maintenance Period were reported by treatment group using categories as <2 minutes, 2 to 10 minutes and > 10 minutes as collected in the seizure diary. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Baseline and 14 weeks of Titration (2 weeks) and Maintenance Period (12 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) rating score, as assessed by the Principal Investigator in each ZX008 treatment arm compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CGI-I scale measures improvement in the participant's clinical status from Baseline. The severity of a participant's condition was rated on a 7-point scale ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), as follows: 1-very much improved,2-much improved, 3-minimally improved, 4- no change, 5-minimally worse, 6-much worse and 7-very much worse. The Principal Investigator rated their global impression of the participant's condition during the study. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 6 (Day 15), 8 (Day 43), 10 (Day 71) and 12 (Day 99)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with Clinical Global Impression – Improvement rating score, as assessed by the Parent/Caregiver in each ZX008 treatment arm compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CGI-I scale measures improvement in the participant's clinical status from Baseline. The severity of a participant's condition was rated on a 7-point scale ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), as follows: 1-very much improved,2-much improved, 3-minimally improved, 4- no change, 5-minimally worse, 6-much worse and 7-very much worse. The Parent/Caregiver rated their global impression of the participant's condition during the study. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 6 (Day 15), 8 (Day 43), 10 (Day 71) and 12 (Day 99)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline to Day 99 in the Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOLCE) score to measure quality of life in each ZX008 treatment arm compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
QOLCE is a low-burden parent/caregiver completed assessment that evaluates how epilepsy affects day-to day functioning of the participant in various life areas, including physical activities, well being, cognition, social activities, behavior, and general health. QOLCE scores items on 16 subscales with possible 5-point response for each, where scores of 5 was best possible response and 1 was worst possible response. Item scores were then transformed to a 0-100 scale as follows: 1-0, 2-25, 3-50, 4-75, 5-100. A score for each participant for each subscale was calculated by averaging that participant’s responses to each item in the subscale. Subscale scores per participant were averaged to obtain an overall QoL score for each participant. Higher the subscale and overall QoL scores, better the response. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Day 99
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline to Day 99 in the Overall Quality of Life Score from the Pediatric Quality of Life Inventory™ (PedsQL) score in each ZX008 treatment arm compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) is a pediatric modular measure of health related quality of life (QoL) completed by the parent/caregiver on behalf of the participant. It consisted of 23 items across 4 core scales that measure physical (8 items), emotional, social, and school functioning (5 items each). Each of the responses to the 23 items is initially scored on a 5-point Likert scale from 0 (Never) to 4 (Almost always). Scores are linearly transformed to a scale of 0 to 100, where 0=100, 1=75, 2=50, 3=25 and 4=0, and higher scores correspond to better health-related QoL. The Overall Quality of Life is the average of all the items over the number of items answered on all the Scales. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From Baseline to Day 99
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline to Day 99 in the Total Score from PedsQL Family Impact module score in each ZX008 treatment arm compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PedsQL Family Impact measured impact of pediatric chronic health conditions on parents and family by measuring parent self-reported physical, emotional, social, and cognitive functioning, communication, worry, and family daily activities and relationships. A total of 36 items in scale: 6 for Physical Functioning, 5 each for Emotional Functioning, Cognitive Functioning and Worry, 4 for Social Functioning, 3 for Communication, 3 questions for Daily Activities, and 5 for Family Relationships. Each of responses are initially scored on a 5-point Likert scale from 0 (Never) to 4 (Almost always) and then linearly transformed to scale of 0 to 100,where 0=100,1=75,2=50,3=25 and 4=0, and higher scores mean better health-related QoL. mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Day 99
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Quality of life (QoL) of the Parent/Caregiver using the EQ- 5D-5L scale in each ZX008 treatment arm compared to placebo at Baseline (BL) and Day 99 (D99) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EuroQOL–5 Dimensions–5 Levels scale produced by European QOL Group (EQ-5D-5L) health questionnaire is health-related QOL instrument with 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. The 5 dimensions of EQ-5D-5L health questionnaire were assessed on a Likert scale with 5 possible levels: no problems (NP), slight problems, moderate problems, severe problems, and extreme problems. The categories “slight problems”, “moderate problems”, “severe problems” and “extreme problems” are collapsed into one response category “problems” (Pb). The QOL of the parent/caregiver was assessed and percentage of participants was reported for each item. mITT population was used for analysis. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment and ‘n' signifies participants who were evaluable at specified time points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Baseline and Day 99
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline to Day 99 in affective symptoms of the Parent/Caregiver using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in each ZX008 treatment arm compared to placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HADS is a tool that was validated to assess presence of anxiety or depression in an outpatient non-psychiatric population. The HADS a 14-item scale that generates ordinal data for 2 dimensions: 1) Anxiety (7 items), and 2) Depression (7 items). Each item has 4 possible answers rated 0 to 3, of which 0 = No distress and 3 = worst distress. All answers to the items for a dimension with their respective rating are added resulting in a range for each dimension from 0-21, out of which of 0-7 = normal; 8-10=borderline abnormal; 11-21=abnormal. Scores for the entire scale (emotional distress) range from 0 to 42, with higher scores indicating more distress. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Day 99
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum observed concentration of ZX008 determined directly from the concentration time profile [Cmax] at steady state [7] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Cmax is the maximum observed concentration determined directly from the concentration-time profile. PK population for each study represents participants randomized to ZX008 and provided concentrations for use in the population PK analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 8 (Day 43): pre-dose, 1, 2, and 4-6 hours postdose
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The descriptive results were planned to be reported for ZX008 arms only, as no PK parameters are collected for Placebo. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area under the concentration time curve of ZX008 from time zero to time 24 hours [AUC0-24hours] at steady state [8] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC0-24 is the area under the concentration time curve from time zero to 24 hours. PK population for each study represents participants randomized to ZX008 and provided concentrations for use in the population PK analysis. PK samples at Visit 8 (Day 43) taken pre-dose to 6 hours post-dose were used to develop a population PK model. The model was utilized to generate plasma concentration-time curve over 24 hours at steady-state in study participants. AUC0-24 was calculated by numerical integration of the individual predicted concentration-time curve.
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 8 (Day 43): pre-dose, 1, 2, and 4-6 hours postdose
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||||||||||||||||||||
Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The descriptive results were planned to be reported for ZX008 arms only, as no PK parameters are collected for Placebo. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to maximum concentration [Tmax] of ZX008 at steady state [9] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Tmax is the time to maximum concentration at steady state. PK population for each study represents participants randomized to ZX008 and provided concentrations for use in the population PK analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 8 (Day 43): pre-dose, 1, 2, and 4-6 hours postdose
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The descriptive results were planned to be reported for ZX008 arms only, as no PK parameters are collected for Placebo. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Elimination half-life [t1/2 beta] of ZX008 at steady state [10] | ||||||||||||||||||||
End point description |
t1/2 beta is the elimination half-life. PK population for each study represents participants randomized to ZX008 and provided concentrations for use in the population PK analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 8 (Day 43): pre-dose, 1, 2, and 4-6 hours postdose
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The descriptive results were planned to be reported for ZX008 arms only, as no PK parameters are collected for Placebo. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Titration Period until the Safety Follow-up Visit (up to Day 113)
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Adverse event reporting additional description |
A Treatment emergent adverse event (TEAE) was defined as any AE that based on start date information occurred after the first dose of study drug. The safety population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Study 1: Placebo
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Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 1: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 1: ZX008 0.8 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 1 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 3: Placebo
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Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 3: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Study 3: ZX008 0.8 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.8 mg/kg/day as an oral solution, bid, in equally divided doses with food for up to approximately 16 weeks. Study 3 is the merged analysis of 2 identical studies (ZX008-1501 and ZX008-1502). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Dec 2015 |
Protocol 1501 Amendment 1: Clarifications and changes were made to the protocol and included the following:
• Sponsor name change • Added new section of transition for subjects who would be entering the open-label extension study
• Removed the following clinical laboratory tests at Visits 1 and 6: luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), estradiol, testosterone, growth hormone (GH), prolactin, and insulin-like growth factor-1 (IGF-1)
• Clarified the maximum dose of ZX008 is 30 mg/day
• Clarified the collection duration of prior and concomitant antiepileptic drug (AEDs) • Clarified data to be collected with the use of rescue medication • Moved the BRIEF-P description from the efficacy section to the safety section • Added new section of collection of data for AEs requiring hospitalization
Additional clarifications and changes were made, based on feedback received from the US Food and Drug Administration (FDA), and included the following: • Clarified randomization inclusion criteria, post-treatment cardiac follow-up, and adverse event of special interest (AESI) regarding valve regurgitation seen on echocardiogram (ECHO) • Clarified that the central cardiac reader would provide consultation to the Independent Data and Safety Monitoring Committee (IDSMC) when a subject was removed from the study due to development of signs or symptoms indicative of valvulopathy, regurgitation, or pulmonary hypertension • Clarified expedited reporting of cardiac events other than serious adverse events (SAEs) • Added section on grading of and follow-up for ECHO findings. |
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11 Jan 2016 |
Protocol 1502 Amendment 1: Clarifications and changes were made to the protocol and included the following:
• Sponsor name change • Removed the following clinical laboratory tests at Visits 1 and 6: LH, FSH, estradiol,
testosterone, GH, prolactin, and IGF-1 • Clarified the maximum dose of ZX008 is 30 mg/day • Clarified the collection duration of prior and concomitant AEDs • Clarified data to be collected with the use of rescue medication • Added new section of collection of data for AEs requiring hospitalization
• Replaced CHU9D with PedsQL • Updated statistical analysis section, to be consistent with the separate statistical analysis
plan • Clarified study duration for participants • Clarified Inclusion Criterion regarding the requirement for a whole blood sample for a broad epilepsy-related gene panel • Added requirement that subjects qualified for and planned to enroll into the separate open-label extension study at the end of this study should be consented prior to Visit 12 • Clarified, for all questionnaires and rating scales, when rater substitution was acceptable for the clinic staff and the
arent/caregiver
Clarifications and changes were made based on feedback received from the US FDA, and included the following:
• Clarified randomization inclusion criteria, post-treatment cardiac follow-up, and AESI regarding valve regurgitation seen on ECHO • Clarified that the central cardiac reader would provide consultation to the IDSMC when a subject was to be removed from the study due to development of signs or symptoms indicative of valvulopathy, regurgitation, or pulmonary hypertension. |
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11 Jan 2016 |
Continuation of Protocol 1502 Amendment 1• Clarified expedited reporting of cardiac events other than SAEs • Added section on grading of and follow-up for ECHO findings • Added the assessment of cognition for subjects ≥5 years of age, so that all study participants were being assessed for cognition using the BRIEF. The description of the BRIEF was moved from the efficacy section to the safety section. Clarifications and changes were made based on feedback received from the European VHP Clinical Trials Group, and included the following: • Updated contraception requirements for the study • Clarified when subjects must have been discontinued from the study • Clarified that the investigator could discontinue a subject from the study in the case of a medical emergency • Added statistical information regarding sensitivity analyses for concomitant AED medication changes during the study. |
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18 Jan 2016 |
Protocol 1501 Amendment 2: Clarifications and changes were made to the protocol and included the following:
• Replaced Child Health Utility Instrument (CHU9D) with PedsQL • Updated statistical analysis section, to be consistent with the separate statistical analysis
plan • Clarified Inclusion Criterion regarding the requirement for a whole blood sample for a broad epilepsy-related gene panel
A change was made based on feedback received from the US FDA, and included the following: • Added the assessment of cognition for subjects ≥5 years of age, so that all study
participants were assessed for cognition using the BRIEF. The description of the BRIEF was moved from the efficacy section to the safety section.
Clarifications and changes were made based on feedback received from the European Voluntary Harmonization Procedure (VHP) Clinical Trials Group, and included the following: • Updated contraception requirements for the study
• Clarified when subjects must be discontinued from the study
• Clarified that the investigator could discontinue a subject from the study in the case of a medical emergency
• Added statistical information regarding sensitivity analyses for concomitant AED medication changes during the study. |
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31 Oct 2016 |
Protocol 1501 Amendment 3: Clarifications and changes were made to the protocol and included the following:
• Removed atonic seizures from and added tonic-atonic to the types of convulsive seizures in Inclusion Criterion • Removal of Inclusion Criterion, to clarify that participation in the epilepsy-related genetic testing was not required at screening for participation • Updated the preclinical data information and, based on this information, revised the list of prohibited concomitant medications • Clarified that the number of convulsive seizures during the 6-week Baseline period is
≥ 6 versus > 6 as originally stated • Added PedsQL Family Impact module to the efficacy measures as intended • Clarified study days of Screening during the Baseline period and the timing of assessments in that period • Collection of blood sample for epilepsy genotype panel was mandatory but not required at screening. Added the list of countries in which Diacomit® (stiripentol) is approved • Added supporting references to existing citations of data • Clarified the safety objective • Specified that the number of study centers was approximate • Clarified the duration of use of contraception after the last dose of study drug • Removal of social media policy from the reason for removing a subject from therapy or
assessment. |
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31 Oct 2016 |
Protocol 1502 Amendment 2: Clarifications and changes were made to the protocol and included the following:
• Removed atonic seizures and added tonic-atonic from the types of convulsive seizures in Inclusion Criterion • Removal of Inclusion Criterion to clarify that participation in the epilepsy-related genetic testing was not required at screening for participation. • Updated the preclinical data information and, based on this information, revised the list of prohibited concomitant medications. • Clarified that the number of convulsive seizures during the 6-week Baseline period was
≥6 versus >6 as originally stated. • Added PedsQL Family Impact module to the efficacy measures as intended
• Clarified study days of Screening during the Baseline period and the timing of assessments in that period • Collection of blood sample for epilepsy genotype panel was mandatory but not required at screening.• Added the list of countries in which Diacomit® (stiripentol) is approved • Added supporting references to existing citations of data • Clarified the safety objective • Specified that the number of study centers was approximate. • Clarified the duration of use of contraception after the last dose of study drug. • Removal of social media policy from the reason for removing a subject from therapy or
assessment. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
This posting consists of pooled analysis (PA) 1 and 2 of ZX008-1501 and ZX008-1502. PA1 is referenced as Study 1 in SAP and CSR. PA2 is referenced as Study 2 in respective SAP and Study 3 in corresponding CSR due to timing of regulatory submissions. |