E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) |
TUMORE MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO O METASTATICO |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Locally advanced breast cancer is an advanced-stage non-metastatic disease. Metastatic breast cancer is a cancer of breast that may spread beyond the breast to other organs in the body. |
Il carc. mam. localmente avanzato è una malattia non metastatica in stadio avanzato. Il carcinoma mam. metastatico è un tumore del seno che può estendersi al di là del seno ad altri organi del corpo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10065430 |
E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10072740 |
E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of the combination of trastuzumab emtansine plus atezolizumab compared with trastuzumab emtansine plus placebo as measured by progression free survival (PFS) using Response Evaluation Criteria in Solid tumors (RECIST) v1.1. |
L’obiettivo di efficacia primario di questo studio è valutare l’efficacia dell’associazione trastuzumab emtansine più atezolizumab rispetto a trastuzumab emtansine più placebo misurata come sopravvivenza libera da progressione (PFS) basato sui criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of the combination of trastuzumab emtansine plus atezolizumab compared with trastuzumab emtansine plus placebo as measured by overall survival (OS), objective response rate (ORR), and duration of response (DOR) using RECIST v1.1 -To evaluate the overall safety of trastuzumab emtansine in combination with atezolizumab compared with trastuzumab emtansine in combination with placebo -To characterize the pharmacokinetics of atezolizumab in the presence of trastuzumab emtansine and trastuzumab emtansine in the presence and absence of atezolizumab -To characterize the incidence of anti-therapeutic antibody (ATA) to atezolizumab and trastuzumab emtansine. |
-Valutare l’efficacia dell’associazione trastuzumab emtansine più atezolizumab rispetto a trastuzumab emtansine più placebo basata su Sopravvivenza globale (OS, Overall Survival), velocità di risposta obiettiva e durata della risposta secondo il giudizio dello sperimentatore basato sui criteri RECIST versione 1.1. -Valutare la sicurezza complessiva dell’associazione trastuzumab emtansine più atezolizumab rispetto a trastuzumab emtansine più placebo -Caratterizzare la farmacocinetica di atezolizumab in presenza di trastuzumab emtansine e di trastuzumab emtansine in presenza e in assenza di atezolizumab. -Caratterizzare l’incidenza di anticorpi anti-agente terapeutico (ATA, Anti-Therapeutic Antibody) diretti contro atezolizumab in presenza di trastuzumab emtansine |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >/=18 years. - Archival tumor samples must be obtained from primary and/or metastatic sites - Able to submit tumor tissue that is evaluable for programmed death- ligand 1 (PD-L1) expression - Human epidermal growth factor-2 positive breast cancer (BC) as defined by an immunohistochemistry score of 3 or gene amplified by in-situ hybridization as defined by a ratio of >=2.0 for the number of HER2 gene copies to the number of chromosome 17 copies, prospectively tested by a Sponsor- designated central laboratory prior to enrollment. Both IHC and ISH assays will be performed; however, only one positive result is required for eligibility - Histologically or cytologically confirmed invasive BC incurable, unresectable, locally advanced BC previously treated with multimodality therapy or metastatic breast cancer - Prior treatment for BC in the adjuvant, unresectable locally advanced or metastatic settings which must include both, a taxane and trastuzumab (alone or in combination with another agent) - Progression must have occurred during or after most recent treatment for locally advanced BC/MBC or within 6 months after completing adjuvant therapy - Participants must have measurable disease that is evaluable as per RECIST v1.1 - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1 - Adequate hematologic and end-organ function as evidenced by the following local laboratory results obtained within 2 weeks prior to the first study treatment (Cycle 1, Day 1): • Absolute neutrophil count >=1500 cells/microliter (µL) (without granulocyte-colony stimulating factor support) within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1 • Platelet count >=100,000/µL (without transfusion within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1) • Hemoglobin >=9.0 gram/deciliter (g/dL) • Albumin > 2.5 g/dL • Aspartate aminotransferase, alanine transaminase, and alkaline phosphatase <= 2.5 × the upper limit of normal (ULN) • Total bilirubin <=1.5 × the ULN • International normalized ratio and activated partial thromboplastin time <=1.5 × the ULN • Calculated creatinine clearance >= 30 millilitre/min - Negative serum pregnancy test within 7 days of enrollment for pre-menopausal women and for women less than 12 months after the onset of menopause - For women of childbearing potential, agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 7 months after the last dose of of trastuzumab emtansine or 5 months after the last dose of atezolizumab/placebo, whichever is later.Women must refran from donating eggs during this same period - For men, agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm that together result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 7 months after the last dose trastuzumab emtansine. |
- Età >/= 18 anni - I campioni tumorali conservati dovranno essere ottenuti dai siti tumorali primari e/o metastatici. - Per risultare idonei a questo studio i pazienti dovranno presentare un tessuto tumorale valutabile per l’espressione di PD-L1. - Tumore mammario (BC, Breast Cancer) HER-2-positivo, definito da un punteggio immunoistochimico (IHC, immunohistochemistry) di 3 o da un’amplificazione genica mediante ibridazione in situ (ISH, in situ hybridization) indicante un rapporto >= 2.0 tra il numero di copie di geni di HER-2 e il numero di copie del cromosoma 17 copie, in modo prospettico testato da un laboratorio centrale designato dallo Sponsor prima dell'iscrizione. Sia i saggi IHC che ISH saranno effettuati; anche se è richiesto solo uno positivo risultato per l'ammissibilità. - BC invasivo istologicamente o citologicamente confermato: BC incurabile, non resecabile, localmente avanzato, precedentemente trattato con terapia multimodale, oppure MBC. - Precedente trattamento per il BC nel contesto adiuvante, localmente avanzato non resecabile o metastatico, che deve avere incluso sia un taxano sia trastuzumab (da soli o in associazione a un altro agente). - La progressione deve essersi verificata durante o dopo il più recente trattamento per LABC/MBC o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante. - I pazienti devono presentare una malattia misurabile, valutabile ai sensi dei criteri RECIST 1.1. - Punteggio del performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. - Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, in base ai seguenti valori delle analisi di laboratorio effettuate in un laboratorio locale nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio (Giorno 1 del Ciclo 1): • Conta assoluta dei neutrofili >/= 1500 cellule/µl (senza il supporto del fattore di stimolazione delle colonie di granulociti) nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 • Conta piastrinica >/= 100.000/µl (senza trasfusioni nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1) • Emoglobina >/= 9,0 g/dl • Albumina > 2,5 g/dl • AST, ALT e fosfatasi alcalina </= 2,5 x il limite superiore della norma (ULN, Upper Limit of Normal), • Bilirubina totale </= 1,5 x ULN • INR e aPTT </= 1,5 x ULN • Clearance della creatinina calcolata >/= 30 ml/min - Test di gravidanza sul siero entro 7 giorni dall'arruolamento negativo per donne in premenopausa e per donne in menopausa da meno di 12 mesi. - Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l’astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi che siano caratterizzati da un tasso di insuccesso < 1% l’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di trastuzumab emtansine o 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab / placebo, se posteriore.Le donne devono astenersi dal donare gli ovuli durante questo stesso periodo. - Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza (evitare i rapporti eterosessuali) o a utilizzare misure contraccettive e consenso ad astenersi dal donare il liquido seminale che insieme determinino un tasso di insuccesso < 1% l’anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di trastuzumab emtansine. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with trastuzumab emtansine, cluster of differentiation 137 agonists, anti-programmed death 1, or anti-PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents - Receipt of any anti-cancer drug/biologic or investigational treatment within 21 days prior to Cycle 1 Day 1, except hormone therapy, which can be given up to 7 days prior to Cycle 1 Day 1; recovery of treatment related toxicity consistent with other eligibility criteria - Radiation therapy within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1 - History of exposure to the cumulative doses of anthracyclines - History of other malignancy within the previous 5 years - Cardiopulmonary dysfunction - Patients with severe infection within 4 weeks prior to randomization,including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia - Current severe, uncontrolled systemic disease - Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment - Clinically significant history of liver disease, including cirrhosis, current alcohol abuse, autoimmune hepatic disorders, sclerosis cholangitis or active infection with human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus - Need for current chronic corticosteroid therapy - Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation, or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for > 2 weeks prior to randomization - Participants with known central nervous system disease - Leptomeningeal disease - Symptomatic pleural effusion, pericardial effusion, or ascites - Uncontrolled hypercalcemia (>1.5 millimol/litre ionized calcium or calcium > 12 milligram/dL or corrected serum calcium greater than the ULN) or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy - Current Grade >= 3 peripheral neuropathy - History of autoimmune disease and idiopathic pulmonary fibrosis - Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation - Active tuberculosis - Receipt of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to randomization or anticipation that such a live, attenuated vaccine will be required during the study - Treatment with systemic immunostimulatory agents - Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications. - Breastfeeding, or intending to become pregnant during the study. |
- Precedente trattamento con trastuzumab emtansine, anticorpi agonisti di CD137, anti-PD-1 (proteina della morte programmata-1), o anti-PD-L1 o con agenti indirizzati contro i percorsi dei suddetti. - Precedente trattamento con una qualsiasi terapia antitumorale chemioterapica/biologica o sperimentale nei 21 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1, con l’eccezione della terapia ormonale, che può essere somministrata fino a 7 giorni prima del Giorno 1 del ciclo 1; recupero da tossicità correlate al trattamento in linea con gli altri criteri di eleggibilità. - Radioterapia nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1. - Presenza in anamnesi di esposizione a dosi cumulative di antracicline - Anamnesi di altra neoplasia maligna nei 5 anni precedenti - Disfunzione cardiopolmonare - I pazienti con gravi infezioni nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia, o polmonite grave - Attuale malattia sistemica grave non controllata - Procedure di chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, o prevista necessità di un intervento di chirurgia maggiore durante il trattamento in studio. - Storia clinicamente significativa di epatopatia, compresa cirrosi, attuale alcolismo, disturbi epatici autoimmuni, colangite sclerosante o infezione attiva da HIV, virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV). - Attuale necessità di terapia cronica con corticosteroidi (>/= 10 mg di prednisone al giorno o dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori). - Compressione del midollo spinale non trattata in via definitiva con chirurgia e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza di malattia clinicamente stabile da più di 2 settimane prima della randomizzazione. - I pazienti con nota malattia del sistema nervoso centrale - Malattie leptomeningea - Versamento pleurico sintomatico, versamento pericardico o ascite. - Ipercalcemia non controllata (> 1,5 mmol/l di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dl o calcemia corretta superiore all’ULN) o ipercalcemia sintomatica che imponga l’uso continuativo di una terapia con bifosfonati. - Attuale neuropatia periferica di Grado >/= 3 - Presenza in anamnesi di malattie autoimmuni e fibrosi polmonare idiopatica - Precedente trapianto allogenico di cellule staminali od organi solidi. - Tubercolosi attiva. - Vaccino vivo attenuato ricevuto nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o probabile necessità di ricevere un vaccino simile nel corso dello studio. - Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici - Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri medicinali immunosoppressori sistemici - Allattamento al seno, o che intendono intraprendere una gravidanza durante lo studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS as determined by investigator's tumor assessment.
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L’endpoint primario di efficacia di questo studio è la PFS basata sulla valutazione del tumore da parte dello sperimentatore. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 40 months |
Si prevede che la durata totale dello studio sarà di circa 40 mesi. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy : 1. OS as determined by investigator's tumor assessment 2. ORR as determined by investigator's tumor assessment 3. DOR as determined by investigator's tumor assessment Safety: 4. Nature, frequency, severity, and timing of adverse events including cardiac, hepatic and pulmonary events 5. Clinical laboratory results during and following trastuzumab emtansine and atezolizumab administration Pharmacokinetic: 6. Serum concentration of trastuzumab emtansine 7. Serum concentration of total trastuzumab 8. Plasma concentration of Deacetyl Mercapto 1 oxopropyl maytansine (DM1) 9. Serum concentration of atezolizumab Immunogenicity: 10. Numbers and proportions of ATA-positive patients and ATA-negative patients during both the treatment and follow up phase; Analisi di efficacia secondarie: 1.Sopravvivenza globale sarà determinata dallo sperimentatore in base alla valutazione del tumore, 2.Tasso di risposta obbiettiva sarà determinata dallo sperimentatore in base alla valutazione del tumore, 3.Durata della risposta sarà determinata dallo sperimentatore in base alla valutazione del tumore, Analisi di sicurezza: 4. Natura, fraquenza, gravità e tempistica dei eventi avversi, includendo eventi cardiaci, polmonari ed epatici. 5. Dati di laboratorio durenat e successivamante alla somministrazione di trastuzumab emtansine e atezolizumab. Analisi di farmacocinetica: 6. Le concentrazioni sieriche individuali di trastuzumab emtansine, 7. Le concentrazioni sieriche individuali di i livelli totali di trastuzumab 8.Le concentrazioni plasmatiche di DM1 nel tempo. 9. Le concentrazioni sieriche individuali di atezolizumab, Analisi di immunogenicità: 10. Numeri e percentuali di pazienti ATA-positivi e ATA-negativi sia durante il periodo di trattamento sia durante il periodo di follow-up saranno riassunti per gruppo di trattamento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-5. Up to 40 months 6. Day (D)1 of Cycle (C)1, C2, C4, and Study treatment(ST)/early discontinuation visit(EDV) 7. D1 of C1, C2 and C4 8. D1 of C1 and C4 9-10. D1 of C1, C2, C3, C4 and C8; thereafter every 8 cycles on D1 C8D1, ST/ EDV, and 120D (+/-28D) after treatment completion or discontinuation. |
1-5. Fino a 40 mesi 6. Giorno1 (D1) del Ciclo1 (C1), C2, C4, and Study treatment(ST)/early discontinuation visit(EDV) 7. D1 di C1, C2 e C4 8. D1 di C1 e C4 9-10. D1 di C1, C2, C3, C4 e C8; successivamente ogni 8 cicli al D1 , ST/ EDV, and 120D (+/-28D) dopo la fine o la sospensione del trattamento. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
IMMUNOGENICITY and EXPLORATORY BIOMARKER. |
Immunogenicità e BIOMARKER SPERIMENTALE |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Korea, Republic of |
Taiwan |
United States |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study is triggered by the final OS analysis following last patient last visit (LPLV) that is planned to occur approximately 24 months after the primary efficacy analysisor at approximately 50% OS events from 200 patients can be obtained, whichever occurs first. The Sponsor may consider additional OS update(s) beyond 24 months after primary PFS analysis if more mature OS data are requested by the Health Authority. The Sponsor may also terminate the study at any time. |
Lo studio finirà all' ultima analisi OS durante l' LPLV che dovrebbe avvenire circa 24 mesi dopo l'analisi di efficacia primaria o approssimativ. al 50% di eventi OS che si possono ottenere da 200 paz., a seconda di quale si verifica per primo. Lo sponsor può prendere in considerazione aggiuntivi aggiornamenti OS oltre 24 mesi dopo analisi primaria PFS se sono richiesti dalle Autorità sanitarie dati più completi in merito a OS. Lo sponsor può anche terminare lo studio in qualsiasi momento. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 40 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 40 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |