Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study of the Efficacy and Safety of Trastuzumab Emtansine in Combination with Atezolizumab or Atezolizumab-Placebo in Patients with HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer who Have Received Prior Trastuzumab and Taxane Based Therapy
Summary
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EudraCT number |
2015-004189-27 |
Trial protocol |
DE ES GB IT |
Global end of trial date |
06 Feb 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
14 Feb 2021
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First version publication date |
26 Dec 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
WO30085
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02924883 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
06 Feb 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Feb 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This Phase II, double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter study investigated the efficacy and safety of trastuzumab emtansine in combination with atezolizumab or atezolizumab-placebo in participants with HER2-positive locally advanced or metastatic BC who have received prior trastuzumab and taxane based therapy, either alone or in combination, and/or who have progressed within 6 months after completing adjuvant therapy.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
24 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
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Worldwide total number of subjects |
202
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EEA total number of subjects |
58
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
176
|
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From 65 to 84 years |
26
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Approximately 200 patients were enrolled and randomized to both treatment arms in a 1:2 ratio. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Trastuzumab Emtansine + Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo matched to atezolizumab followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the sponsor (approximately 40 months) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trastuzumab Emtansine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Kadcyla
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab emtansine was administered 3.6 mg/kg IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Placebo (matching to atezolizumab) was administered by IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor.
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Arm title
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Trastuzumab Emtansine + Atezolizumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Atezolizumab 1200 milligrams (mg) intravenous (IV) infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 milligrams per kilogram (mg/kg) IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor (approximately 40 months) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tecentriq
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Atezolizumab 1200 mg was administered by IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor.
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Investigational medicinal product name |
Trastuzumab Emtansine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Kadcyla
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab emtansine was administered 3.6 mg/kg IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine + Placebo
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Reporting group description |
Placebo matched to atezolizumab followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the sponsor (approximately 40 months) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine + Atezolizumab
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Reporting group description |
Atezolizumab 1200 milligrams (mg) intravenous (IV) infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 milligrams per kilogram (mg/kg) IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor (approximately 40 months) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine + Placebo
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Reporting group description |
Placebo matched to atezolizumab followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the sponsor (approximately 40 months) | ||
Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine + Atezolizumab
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Reporting group description |
Atezolizumab 1200 milligrams (mg) intravenous (IV) infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 milligrams per kilogram (mg/kg) IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor (approximately 40 months) |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) as Determined by Investigator's Tumor Assessment Using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 (v1.1) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurred first, on the basis of investigator assessments. Progression was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 millimeter (mm) or the appearance of one or more new lesions.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to clinical cut off date (11 Dec 2017)
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Statistical analysis title |
Progression-Free Survival | ||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine + Placebo v Trastuzumab Emtansine + Atezolizumab
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Number of subjects included in analysis |
202
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3332 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.82
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.55 | ||||||||||||
upper limit |
1.23 |
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End point title |
Percentage of Subjects with Adverse Events [1] | ||||||||||||
End point description |
An adverse event is any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with the treatment. An adverse event can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a pharmaceutical product, whether or not considered related to the pharmaceutical product. Preexisting conditions which worsen during a study are also considered as adverse events.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to study completion, approximately 40 months
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This is the primary safety endpoint. Typically statistical testing is only applied to efficacy endpoints, and for safety endpoints only summary statistics will be provided. |
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death from any cause. 9999 = Median and corresponding 95% CI could not be estimated as too few participants had an event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to study completion or death, whichever occurs first, approximately 40 months
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Statistical analysis title |
Overall Survival | ||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine + Placebo v Trastuzumab Emtansine + Atezolizumab
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Number of subjects included in analysis |
202
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2934 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.74
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.42 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 |
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End point title |
Percentage of Subjects With Objective Response (OR) as Determined by Investigator's Tumor Assessment Using RECIST v1.1 | ||||||||||||
End point description |
An OR was defined as a complete or partial response determined on 2 consecutive occasions ≥ 4 weeks apart using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Complete response was defined as the disappearance of all target and non-target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must be < 10 mm on the short axis. Partial response was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum. Participants who had no post-baseline tumor assessment were counted as non-responders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 15 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of OR as Determined by Investigator's Tumor Assessment Using RECIST v1.1 | ||||||||||||
End point description |
Duration of OR was defined as the time from the first tumor assessment that was judged to indicate that the patient had an objective response to the time of first documented disease progression using RECIST v1.1 per investigator assessment or death from any cause, whichever occurred first. 9999 = Median and upper bound of 95% CI could not be estimated as too
few participants had an event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 15 months
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Statistical analysis title |
Duration of Objective Response | ||||||||||||
Comparison groups |
Trastuzumab Emtansine + Placebo v Trastuzumab Emtansine + Atezolizumab
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Number of subjects included in analysis |
202
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.6099 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.26
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.52 | ||||||||||||
upper limit |
3.03 |
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End point title |
Maximum Serum Concentration (Cmax) of Trastuzumab Emtansine | ||||||||||||
End point description |
Average post infusion Trastuzumab Emtansine concentration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion (0 hour [h]), 30 minutes (min) after end of infusion (EOI) (over 90 min) on Day 1 Cycles 1 and 4; pre-infusion (0 h) on Day 1 Cycle 2 (each cycle = 21 days); at any time during study treatment/early discontinuation visit (approx. 40 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax of Deacetyl Mercapto 1-Oxopropyl Maytansine (DM1) | ||||||||||||
End point description |
Average post infusion Deacetyl Mercapto 1-Oxopropyl Maytansine concentration of trastuzumab emtansine infusion
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion (0 h) on Day 1 Cycle 1 and 30 min after EOI (over 90 min) on Day 1 Cycles 1 and 4 (each cycle = 21 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax of Total Trastuzumab | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion (0 h), 30 min after EOI (over 90 min) on Day 1 Cycles 1 and 4; pre-infusion (0 h) on Day 1 Cycle 2 (each cycle = 21 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax of Atezolizumab [2] | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion (0 h), 30 min after EOI (over 60 min) on Day 1 Cycles 1 and 4; pre-infusion (0 h) on Day 1 Cycles 2, 3, 8, and every 8 cycles thereafter (each cycle=21 days) up to 120 days after treatment completion/early discontinuation (approx. 40 months)
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Atezolizumab was being analyzed and thus is only applicable to the arm in which it was administered. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Anti-therapeutic Antibodies (ATAs) to Atezolizumab [3] | ||||||||
End point description |
ATAs are antibodies that inactivate the therapeutic effects of Atezolizumab. Patients are considered to be ATA positive if they are ATA negative at baseline but develop an ATA response following study drug administration (treatment-induced ATA response), or if they are ATA positive at baseline and the titer of one or more post-baseline samples is at least 4-fold greater (i.e., ≥ 0.60 titer units) than the titer of the baseline sample (treatment-enhanced ATA response).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion (0 h) on Day 1 Cycles 1, 2, 3, 4, 8, and every 8 cycles thereafter (each cycle = 21 days) up to 120 days after treatment completion or early discontinuation (approximately 40 months)
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Atezolizumab was being analyzed and thus is only applicable to the arm in which it was administered. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With ATAs to Trastuzumab Emtansine | ||||||||||||
End point description |
ATAs are antibodies that inactivate the therapeutic effects of Trastuzumab Emtansine. Patients are considered to be ATA positive if they are ATA negative at baseline but develop an ATA response following study drug administration (treatment-induced ATA response), or if they are ATA positive at baseline and the titer of one or more post-baseline samples is at least 4-fold greater (i.e., ≥ 0.60 titer units) than the titer of the baseline sample (treatment-enhanced ATA response).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion (0 h) on Day 1 Cycles 1 and 4 (each cycle = 21 days); and at any time during study treatment/early discontinuation visit (approximately 40 months)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to study completion, approximately 40 months
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Adverse event reporting additional description |
The safety population is defined as all participants who received at least one dose of the study medication.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine + Atezolizumab
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Reporting group description |
Atezolizumab 1200 milligrams (mg) intravenous (IV) infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 milligrams per kilogram (mg/kg) IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the Sponsor (up to study duration of approximately 40 months) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Trastuzumab Emtansine + Placebo
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Reporting group description |
Placebo matched to atezolizumab followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion on Day 1 Cycle 1 and thereafter on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression, unmanageable toxicity, or study termination by the sponsor (up to study duration of approximately 40 months) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Dec 2016 |
Study schema related to study drug discontinuation has been clarified with regards to discontinuation for toxicity and treatment beyond progression. Safety, pharmacokinetic, and immunogenicity endpoints for the study have been clarified. Bone scan requirements have been clarified with regards to frequency. On the basis of updated clinical data regarding the atezolizumab half-life of 27 days, the abstinence period and when to use of live vaccine was revised. Tumor specimen requirements have been clarified. Inclusion criteria related to local laboratory assessments for screening have been clarified. Exclusion criteria related to cardiopulmonary dysfunction, patients with severe infection, leptomeningeal disease, washout period of prior anti-cancer therapy has been added/revised. The unblinding of treatment assignment at the patient level for non-safety reasons has been clarified with regards to when this is permitted. The recalculation of the trastuzumab emtansine dose at every cycle based on a patient’s weight has been clarified. The frequency and type of tumor assessments to be performed after the screening period have been specified. On the basis of a review of clinical data, Epstein Barr virus testing is no longer required and has been removed from the protocol. The alpha spending function to be used for testing the primary efficacy endpoint PFS to account for the conduct of one interim analysis was changed from a gamma function with parameter -8 to a gamma function with parameter -1. |
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09 Aug 2017 |
The interim analysis for PFS has been removed. The number of PFS events for the primary PFS analysis has been increased from 95 to 115. The first analysis of OS will be performed at the time of the primary PFS analysis. Another update for OS will be performed at approximately 12 months after the primary PFS analysis. The final OS analysis will be performed at approximately 24 months after the primary PFS analysis or when ~50% OS events from 200 patients can be obtained, whichever occurs first. The Sponsor may consider additional OS updates beyond 24 months after primary PFS analysis if more mature OS data are requested by the Health Authority. The changes allow for a better understanding of the therapeutic effects of the experimental treatment on OS and provide more mature data for benefit-risk assessment with the additional follow-up period for survival data. The assumed median PFS time for the control arm, trastuzumab emtansine plus placebo, has been changed from 9.6 months (observed in EMILIA study) to 6.2 months (observed in TH3RESA study) to reflect the observed prior treatment demographics of patients enrolled in the study. The estimated time for primary PFS analysis has been changed from approximately 19−21 months after first patient enrolled to approximately 15−17 months after first patient enrolled, due to the updated assumption of median PFS time for the control arm and the updated number of events for primary PFS analysis. The pregnancy reporting process has been clarified and the safety risks for trastuzumab emtansine and atezolizumab have been updated. Brain assessment, brain computed tomography/magnetic resonance imagining requirements, and event reporting for hospitalization have been clarified and the reporting of the term "sudden death" has been updated to also require the presumed cause of death. The process for reviewing and handling protocol deviations has been updated per internal standard operating procedures. |
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28 Feb 2018 |
Updated information regarding the independent data monitoring committee (iDMC) recommendation and the Sponsor's decision to unblind treatment assignment. Modifications were made to the information regarding the frequency of tumor assessments and collection of tumor assessment scans following PFS analysis. Placebo administration was removed for patients randomized to Arm A. Imaginng data used for tumor assessment would no longer be collected by the Sponsor. For participants in Arm A, the thyroid function test woul no longer be perfromed and PK and ATA samples would not be collected. Language regarding post-trial access was modified to align with current standardsd. The time period for storage of tumor tissue samples was clarified. Language was added to clarif the use of samples after withdrawl of participant consent. Language was added and modified to align with the most recent Investigator's Brochure. eCRF use of recording of death attributed to progression of metastatic breast cancer was clarified. Safety analyses and criteria related to PFS assessed using the Immune-Modified RECIST was amended to be consistent with the SAP. |
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30 Nov 2018 |
Blood samples would no longer be collected for the analysis of trastuzumab emtansine and atezolizumab PK and ATAs. Blood samples for biomarker analyses would no longer be collected. Text was added to clarify that the Sponsor may decide to terminate the study after the OS analysis that was planned for 12 months after the primary PFS analysis and the duration of the study ws clarified to be a maximum of 40 months. The option to conduct OS analysis beyond 24 months after the primary analysis was removed. Inclusion criteria was modified to specify when women must refrain from donating eggs. Instructions regardng participant withdrawl from the Roche Bosample Repositiory after site closure was modified to indicate that the investigator must inform the Sponsor of participant withdrawl. The lists of risks for atezolizumab and guidelines for managing participants who experienced atezolizumab AEs were revised to include nephritis. Language was added for consistency with Roche's current data retention policy. |
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25 Oct 2019 |
Background information regarding atezolizumab was updated. The list of atezolizumab risks was updated as well as the guidelines for managing participants who experience-atezolizumab AEs to include myositis. "Immune-related" was changed to "Immune-mediated" when describing events associated with atezolizumab. To address a request by the French National Agency for the Safety of Medicines
and Health Products (ANSM), language regarding atezolizumab risks was revised to remove the description and management guidelines for systemic immune activation and to add descriptions and management guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome. The medical monitor changed. Language was updated to indicate that therapeutic or elective abortions were not considered AEs and that the underlying toxicity should be reported as a seriours AE. Language was added to clarify that all abortions needed to be reported on the Clinical Trial Pregnancy Reporting Form paper. Language was added for consistency with Roche's current data retention policy, and to indicate that the study would comply wih applicable local, regional. and national laws. Language was revised to clarify that the datd from this study would not be limited to 2 clinical trail registries and that redacted Clinical Study Reports and other summary reports were available upon request. To address a request by the French ANSM, the atezolizumab AE management guidelines were revised to add laboratory and cardiac imaging abnormalities as signs or symptoms that are suggestive of myocarditis. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |