E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pediatric heart failure 1 month to <18 years old |
Pacientes pediátricos (1 mes a < 18 años) con insuficiencia cardíaca |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pediatric heart failure (HF) |
Pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca (IC) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019279 |
E.1.2 | Term | Heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
This study consist of two parts (Part 1 and Part 2). Part 1: to evaluate the way the body absorbs, distributes and removes the drug LCZ696. This will help determine the proper dose of LCZ696 for Part 2 of the study. Part 2: to compare the effectiveness and safety of LCZ696 with enalapril in pediatric heart failure patients over 52 weeks of treatment. |
Este estudio consiste en dos partes (Parte 1 y Parte 2). Parte 1: determinar la absorción, distribución y eliminación del fármaco LCZ696. Esto ayudará a determiner la dosis optima de LCZ696 para la Parte 2 del estudio. Parte 2: es determiner la efectividad y seguridad de LCZ696 en comparación con el enalapril en pacientes pediátricos con IC durante 52 semanas. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
No procede. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Chronic heart failure resulting from left ventricular systolic dysfunction, and receiving chronic HF therapy (if not newly diagnosed) - NYHA classification II-IV (older children: 6 to <18 years old) or Ross CHF classification II-IV (younger children: < 6 years old) - Systemic left ventricular ejection fraction ≤ 40% or fractional shortening ≤20% - For Part 1 PK/PD, patients must be treated with an ACEI (Angiotensin converting enzyme inhibitor) or ARB (Angiotensin receptor blockers) prior to screening. For Part 1 PK/PD, patients in Group 1 and 2 must be currently treated with the dose equivalent of at least enalapril 0.2 mg/kg prior to the LCZ696 3.1 mg/kg single dose assessment. - Biventricular physiology with systemic left ventricle |
-Insuficiencia cardíaca crónica debido a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, y que reciban terapia crónica para la IC (si no es de nuevo diagnóstico). -Clasificación II-IV de la NYHA (niños mayores: de 6 a <18 años de edad) o clasificación II-IV de la ICC de Ross (niños más jóvenes: < 6 años de edad) en cualquier momento antes de la selección. -Fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo sistémico ≤ 40% o fracción de acortamiento ≤20%. -Para la PK/PD de la Parte 1, a los pacientes se les deberá tratar con un IECA (Inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina) o ARAII (Bloqueadores del receptor de la angiotensina II) antes de la selección. Para la PK/PD de la Parte 1, a los pacientes del Grupo 1 y 2 se les deberá estar tratando con la dosis equivalente como mínimo a enalapril 0,2 mg/kg (Tabla 3-1) antes de la evaluación de la dosis única de LCZ696 3,1 mg/kg. (Los pacientes del Grupo 3 sólo participan en la evaluación de la dosis de LCZ696 de 0,8 mg/kg y no en la segunda evaluación PK/PD de LCZ696 3,1 mg/kg). -Fisiología biventricular con ventrículo izquierdo sistémico |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patient with single ventricle or systemic right ventricle - Patients listed for heart transplantation (as United Network for Organ Sharing status 1A) or hospitalized waiting for transplant (while on inotropes or with ventricular assist device) - Sustained or symptomatic dysrhythmias uncontrolled with drug or device therapy - Patients that have had cardiovascular surgery or percutaneous intervention to palliate or correct congenital cardiovascular malformations within 3 months of the screening visit. Patients anticipated to undergo corrective heart surgery during the 12 months after entry into Part 2. - Patients with unoperated obstructive or severe regurgitant valvular (aortic, pulmonary, or tricuspid) disease, or significant systemic ventricular outflow obstruction or aortic arch obstruction. - Patients with restrictive or hypertrophic cardiomyopathy - Active myocarditis - Renal vascular hypertension (including renal artery stenosis) - Moderate-to severe obstructive pulmonary disease - Serum potassium >5.3 mmol/L at Visit 1 or at Visit 301 - History of angioedema - Allergy or hypersensitivity to ACEI / ARB Other protocol defined inclusion/exclusion criteria may apply. |
-Pacientes con ventrículo único o ventrículo derecho sistémico -Pacientes con estado 1A en las listas de espera de la United Network for Organ Sharing (UNOS) para trasplante cardíaco u hospitalizados en espera de trasplante mientras reciben inotrópicos o con dispositivo de asistencia ventricular en el momento de la inclusión en el estudio -Disritmias sostenidas o sintomáticas no controladas con terapia con fármacos o dispositivos. -Pacientes que se hayan sometido a cirugía cardiovascular o intervención percutánea para paliar o corregir malformaciones cardiovasculares congénitas en un plazo de 3 meses desde la visita de selección. Pacientes que se espera que se sometan a cirugía cardíaca correctora durante los 12 meses posteriores a la inclusión en la Parte 2. -Pacientes con valvulopatía regurgitante obstructiva o severa no operada (aórtica, pulmonar o tricúspide), u obstrucción del tracto de salida del ventrículo sistémico significativa u obstrucción del arco aórtico -Pacientes con miocardiopatía restrictiva o hipertrófica - Miocarditis activa. -Hipertensión vascular renal (incluida la estenosis de la arteria renal) -Enfermedad pulmonary obstructiva moderada o severa. -Potasio sérico >5,3 mmol/L en la Visita 1 o en la Visita 301 -Pacientes con antecedentes de angioedema - Pacientes con alergia o hipersensibilidad a IECA/ARAII Otros criterios de inclusion/exclusion definidos en el protocol también aplican. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: - Pharmacokinetics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Maximum drug concentration in plasma (Cmax). Cmax will be determined for LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan) by using non-compartmental methods. - Pharmacokinetics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Time to maximum plasma concentration (Tmax). Tmax will be determined for LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan) by using non-compartmental methods. - Pharmacokinetics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity (AUCinf) and area under the plasma concentration-time curve from time zero to last (AUClast). AUCinf and AUClast will be determined for LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan) by using non-compartmental methods. - Pharmacokinetics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Clearance from plasma (CL/F). CL/F will be determined for LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan) by using non-compartmental methods. - Pharmacokinetics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Time required to drug concentration to decrease by half (T 1/2). T 1/2 will be determined for LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan) by using non-compartmental methods - Pharmacodynamics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Plasma B-type natriuretic peptide (BNP), plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP). The 24 hour post dose is optional depending on blood volume restrictions. - Pharmacodynamics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Plasma cyclic guanosine monophosphate (cGMP). The 24 hour post dose is optional depending on blood volume restrictions. - Pharmacodynamics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Urine cGMP. The urine samples will be collected at pre-dose and once between 4 to 8 hours post dosing.
Part 2: - Percentage of patients falling into each category based on global ranking. The global ranking is based on clinical events such as death, listing for urgent heart transplant, mechanical life support requirement at end of study, worsening heart failure (HF), New York Heart Association (NYHA)/Ross, Patient Global Impression of Severity (PGIS), Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) physical functioning domain. The primary endpoint will be derived based on 5 categories ranking worst to best outcome. |
Parte 1 -Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Máxima concentración del fármaco en plasma (Cmax). Cmax se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales. -Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): El tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima del fármaco (Tmax) en plasma. Tmax se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales. -Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Área bajo la curva concentración-tiempo extrapolada a infinito (AUCinf) y Área bajo la curva concentración-tiempo del tiempo 0 a la última concentración detectable (AUClast) . AUCinf y AUClast se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales. -Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Aclaramiento en plasma. (CL/F). CL/F se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales. -Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Tiempo que necesita la concentración de un fármaco para reducirse a la mitad (T 1/2). T ½ se determinará para los los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) utilizando métodos no compartimentales. -Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Péptido natriurético de tipo B (BNP) en plasma, Pro-péptido natriurético tipo B amino terminal (NTproBNP) en plasma. Las 24 horas de postdosis son opcionales dependiendo de la restricción de volumen en sangre Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Guanosin monofosfato cíclico (cGMP) en plasma . Las 24 horas de postdosis son opcionales dependiendo de la restricción de volumen en sangre. samples will be collected at pre-dose and once between 4 to 8 hours post dosing. Farmacocinética de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) Guanosin monofosfato cíclico en orina . Las muestras de orina serán recogidas en el momento de las predosis y una vez entre las 4 y las 8 horas desde el momento de la postdosis. Parte 2: - El porcentaje de pacientes que se incluyen dentro de cada categoría, se basa en función de los rangos globales. Los rangos globales se basan en los acontecimientos clínicos, como muerte, listas de trasplante cardíaco , soporte mecánico al final del estudio, Hospitalización debido a insuficiencia cardíaca (HFH), Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), impresión global que tiene el paciente de la severidad (PGIS), el dominio de funcionamientofísico del cuestionario de calidad de vida pediátrica (PedsQL) ( PedsQL) El objetivo primario se deriva basándose en las 5 categorías de rangos, de peor a mejor resultado |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: Phramacokinetics: Time Frame: 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, and optional 24 hours post dosing. Pharmacodynamics: - of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Plasma Nterminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP): Time Frame: 0 and optional 24 hours post dosing. The 24 hour post dose is optional depending on blood volume restrictions. - of LCZ696 analytes: Plasma plasma B-type natriuretic peptide (BNP): Time Frame: 0, 4, 8 hour post dosing. - of LCZ696 analytes: Plasma cyclic guanosine monophosphate (cGMP):Time Frame: 0, 4, 8 hour post dosing. - of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Urine cGMP:Time Frame: 0, Between 4 and 8 hours post dose. An urine sample will be collected at pre-dose and between 4 to 8 hours Part 2: Up to 52 weeks |
Parte 1: Farmacocinética: Intervalos de tiempo: 0,0.5,1,2,3,4,8,10 y opcional de 24 horas postdosis. Farmacodinamia: - de los analitos de LCZ696: Péptido natriurético de tipo B (BNP) en plasma : Periodo de tiempo: 0,4,8 horas postdosis. - de los analitos de LCZ696: Guanosin monofosfato cíclico(cGMP) en plasma : Periodo de tiempo: 0,4,8 horas postdosis. - de los analitos de LCZ696: cGMP en orina: Periodo de tiempo: 0, entre las 4 y 8 horas postdosis. Las muestras de orina serán recogidas en el momento de las predosis y una vez entre las 4 y las 8 horas desde el momento de la postdosis. Parte 2: A partir de las 52 semanas. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1: To assess the safety and tolerability of LCZ696 in pediatric patients with heart failure. Part 2: - Time to first occurrence of Category 1 or Category 2 event. Category 1: Death; United Network for Organ Sharing (UNOS) status 1A listing for heart transplant or equivalent; VAD/ECMO/mechanical ventilation/intra-aortic balloon pump requirement for life support at end of study. Category 2: Worsening HF (WHF); defined by signs and symptoms of WHF that requires an intensification of HF therapy - Change from baseline in NYHA/Ross functional class. NYHA/Ross functional class will be compared through 52 weeks of double-blind treatment - Change from baseline in Patient Global impression of severity score (PGIS) scale. PGIS scale will be compared for LCZ696 and enalapril through 52 weeks of double-blind treatment - Population PK of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Clearance from plasma in steady state (CL,ss). The steady state population PK parameter clearance will be estimated to be used in model. - Population PK of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Volume of distribution in steady state. The steady state population PK parameter volume of distribution will be estimated to be used in model. - Population PK of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Absorption rate constant in steady state (Ka,ss). The steady state population PK parameter Ka will be estimated to be used in model. - Population PK of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Time required to drug concentration to decrease by half in steady state (T 1/2,ss). The steady state population PK parameter T 1/2 will be estimated to be used in model. - Population PK of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Maximum drug concentration in plasma at steady state (Cmax,ss). The steady state population PK parameter Cmax will be estimated to be used in model. - Population PK of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Lowest plasma concentration observed during a dosing interval at steady state (Cmin,ss). The steady state population PK parameter Cmin will be estimated to be used in model. - Population PK of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): area under the plasma concentration-time curve from time zero to the end of the dosing interval tau at steady state (AUCtau,ss). The steady state population PK parameter AUC will be estimated to be used in model. |
Parte 1: Determinar la seguridad y la tolerabilidad de LCZ696 en pacientes pediátricos con insuficiencia cardiaca. Parte 2: Tiempo desde el primer caso de acontecimiento de Categoría 1 o Categoría 2: Categoria1: muerte, United Network for Organ Sharing (UNOS) estatus A de lista de transplante de corazón o equivalente;el requisito de soporte vital mecánico (VAD, ECMO, ventilación mecánica/bomba de balón intraaórtico) al final del estudio. Categoría 2: Empeoramiento de IC (EIC),definido por los signos y síntomas del EIC que precisen intensificación de la terapia para la IC. -Cambio respecto a la visita basal de la clase funcional de la NYHA/Ross hasta la semana 52 -Cambio respecto a la visita basal de la puntuación PGIS hasta la semana 52 -PK poblacional de LCZ696 de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán) : El Aclaramiento plasmático en equilibrio estacionario (CL,ss). El estado estacionario del parámetros PK aclaramiento será determinado para usar en el modelo. - PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): El Volumen de distribución en equilibrio estacionario. El estado estacionario del parámetros PK Volumen de distribución , será determinado para usar en el modelo - PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán):La tasa de absorción constante en equilibrio estacionario (KA,ss). El equilibrio estacionario del parámetros PK (KA,ss) será determinado para usar en el modelo - PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Tiempo que necesita la concentración de un fármaco para reducirse a la mitad en equilibrio estacionario (T 1\2,ss). El equilibrio estacionario del parámetros PK (T 1\2,,ss) será determinado para usar en el modelo - PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Concentración máxima del fármaco en equilibrio estacionario (Cmax,ss). El equilibrio estacionario del parámetro PK Cmax será determinado para usar en el modelo. - PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): Concentración mínima del fármaco observada durante intervalo de dosis en equilibrio estacionario (Cmin ,ss). El equilibrio estacionario del parámetro PK Cmin será determinado para usar en el modelo - PK poblacional de los analitos de LCZ696 (sacubitrilo, LBQ657, y valsartán): El Área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero a tiempo final del intervalo de dosis tau en estado estacionario. El equilibrio estacionario del parámetro PK AUC será determinado para usar en el modelo |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Time to first occurrence of Cat 1 or Cat 2 event: 52 weeks. - Change from baseline in NYHA/Ross functional class: Baseline to 52 weeks. - Change from baseline in (PGIS) scale: Baseline to 52 weeks. - Population PK of LCZ696 analytes: Clearance from plasma in steady state (CL,ss), Volume of distribution in steady state, Absorption rate constant in steady state (Ka,ss), Time required to drug concentration to decrease by half in steady state (T 1/2,ss), Maximum drug concentration in plasma at steady state (Cmax,ss), Lowest plasma concentration observed during a dosing interval at steady state (Cmin,ss), area under the plasma concentration-time curve from time zero to the end of the dosing interval tau at steady state (AUCtau,ss): Week 2, 12, 52. |
Tiempo desde el primer caso de acontecimiento de Categoría 1 o Categoría: 52 semanas. Cambio respecto a la visita basal de la clase funcional de la NYHA/Ross hasta la semana 52 Cambio respecto a la visita basal de la puntuación PGIS hasta la semana 52 PK poblacional de los analitos de LCZ696 : CL,ss, Volumen de distribución en equilibrio estacionario, KA,ss, T 1\2,ss, Cmax,ss, Cmin ,ss, AUCTau,ss: En la semana 2, 12, 52. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
China |
Croatia |
Czech Republic |
Egypt |
Finland |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Lebanon |
Malaysia |
Netherlands |
Norway |
Philippines |
Poland |
Russian Federation |
Saudi Arabia |
Singapore |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United Arab Emirates |
United Kingdom |
United States |
Jordan |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |