Clinical Trial Results:
Multicenter, open-label, study to evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics and, pharmacodynamics of LCZ696 followed by a 52-week randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared with enalapril in pediatric patients from 1 month to < 18 years of age with heart failure due to systemic left ventricle systolic dysfunction
Summary
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EudraCT number |
2015-004207-22 |
Trial protocol |
DE FI NL SE NO ES GB CZ IT FR BG PL HU HR AT PT RO |
Global end of trial date |
03 Jan 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Jul 2022
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First version publication date |
17 Jul 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLCZ696B2319
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02678312 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Novartis Pharma AG, Clinical Disclosure Office, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Novartis Pharma AG, Clinical Disclosure Office, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000316-PIP03-20 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Jan 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Jan 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study consists of two parts (Part 1 and Part 2). The objective of Part 1 was to evaluate the way the body absorbs, distributes and removes the drug LCZ696. This would help determine the proper dose of LCZ696 for Part 2 of the study. The objective for Part 2 was to compare the effectiveness and safety of LCZ696 with enalapril in pediatric heart failure participants over 52 weeks of treatment.
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Protection of trial subjects |
Parents or guardians of all participants in this pediatric study were required to read and sign the Informed Consent Form (ICF).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Nov 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Jordan: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 137
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Worldwide total number of subjects |
393
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EEA total number of subjects |
98
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
80
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Children (2-11 years) |
180
|
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Adolescents (12-17 years) |
133
|
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
393 participants were enrolled. Part 1:26 unique participants[Dose cohort 1:LCZ696 0.8 milligrams per kilogram(mg/kg)(Groups 1 and 2:age 6 to <18 years(yrs),and 1 to < 6yrs, respectively)or 0.4 mg/kg(Group 3:1 month to < 1yr), Dose cohort 2:LCZ696 3.1 mg/kg(Groups 1 and 2) or 1.6 mg/kg(Group 3)].Part 2:377 were enrolled. 10 participants from Part 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Out of 26, 17 participants received drug in Dose cohort 1(Period 1). Out of 17 participants from Dose cohort 1, 9 entered Dose cohort 2(Period 2). About 9 participants directly entered Dose cohort 2. There were 2 participants from Dose cohort 2 received 3.1 mg/kg on Day 1 (Period 2) followed by 0.8 mg/kg, who entered Dose cohort S. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Part 1 Open label Epoch- Period 1
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
|
Part 1: Dose Cohort 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 0.8 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}), based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 1. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LCZ696
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
sacubitiril/valsartan
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Pharmaceutical forms |
Granules for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Granules for oral solution
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Period 2
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Period 2 title |
Part 1 Open label Epoch- Period 2
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
|
Part 1: Dose Cohort 2 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received LCZ696 1.6 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}), based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 2. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LCZ696
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
sacubitiril/valsartan
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Pharmaceutical forms |
Granules for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Granules for oral solution
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Arm title
|
Part 1: Dose Cohort S | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants in the dose cohort 2 who received LCZ696 3.1 mg/kg on Day 1 of period 2 and later received LCZ696 0.8 mg/kg, within period 2. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LCZ696
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
sacubitiril/valsartan
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Pharmaceutical forms |
Granules for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Granules for oral solution
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Period 3
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Period 3 title |
Part 2 Double Blind Epoch
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Part 2: LCZ696 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomised to receive LCZ696 received LCZ696 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}) or 2.3 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, twice a day (BID) for 52 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LCZ696
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
sacubitiril/valsartan
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Pharmaceutical forms |
Granules, Tablet, Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
LCZ696 tablets, granules, or liquid formulation from tablets
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Arm title
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Part 2: Enalapril | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomised to receive enalapril received enalapril 0.2 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}) or 0.15 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, BID, for 52 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Enalapril
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Granules, Tablet, Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
LCZ696 tablets, granules, or liquid formulation from tablets
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Baseline characteristics reporting groups [1]
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Reporting group title |
Part 1: Dose Cohort 1
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Reporting group description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 0.8 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}), based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period is not equal to the worldwide number of subjects enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Two participants in Part 2 who were enrolled but did not receive the study drug are not included. |
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Part 1: Dose Cohort 2
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 1.6 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}, based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 2.
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Subject analysis set title |
Part 1: Dose Cohort S
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants in the dose cohort 2 who received LCZ696 3.1 mg/kg on Day 1 of period 2 and later received LCZ696 0.8 mg/kg, within period 2.
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Subject analysis set title |
Part 2: LCZ696
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants randomised to LCZ696 received LCZ696 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years} or 2.3 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, twice a day (BID) for 52 weeks.
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Subject analysis set title |
Part 2: Enalapril
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants randomised to enalapril received enalapril 0.15 mg/kg or 0.2 mg/kg based on age, orally, BID, and PTM LCZ696 bid for 52 weeks.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 0.8 mg/kg (Age Group 1)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.8 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 1 in Part 1. Participants ranging from the age of 6 to less than 18 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 0.8 mg/kg (Age Group 2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.8 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 1 in Part 1. Participants ranging from age of 1 to less than 6 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 3.1 mg/kg (Age Group 1)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 3.1 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 2 in Part 1. Participants ranging from the age of 6 to less than 18 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 3.1 mg/kg (Age Group 2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 3.1 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 2 in Part 1. Participants ranging from age of 1 to less than 6 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 0.4 mg/kg (Age Group 3)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 1 in Part 1. Participants ranging from the age of 1 month to less than 1 year were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 1.6 mg/kg (Age Group 3)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 1.6 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 2 in Part 1. Participants ranging from age 1 month to 1 year were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696 (Part 1 and 2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg (age group 3) or 0.8 mg/kg (age group 1 and 2) on Day 1 of Period 1 and 1.6 mg/kg (age group 3) or 3.1 mg/kg (age group 1 and 2) on Day 1 of Period 2, based on age, given as a single oral dose in Part 1. Followed by Part 1, participants were enrolled in Part 2 and received LCZ696 2.3 mg/kg (age group 3) or 3.1 mg/kg (age group 1 and 2), based on age, orally, twice a day (BID) for 52 weeks in Part 2.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Part 1: Dose Cohort 1
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Reporting group description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 0.8 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}), based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 1. | ||
Reporting group title |
Part 1: Dose Cohort 2
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Reporting group description |
Participants received LCZ696 1.6 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}), based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 2. | ||
Reporting group title |
Part 1: Dose Cohort S
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Reporting group description |
Participants in the dose cohort 2 who received LCZ696 3.1 mg/kg on Day 1 of period 2 and later received LCZ696 0.8 mg/kg, within period 2. | ||
Reporting group title |
Part 2: LCZ696
|
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Reporting group description |
Participants randomised to receive LCZ696 received LCZ696 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}) or 2.3 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, twice a day (BID) for 52 weeks. | ||
Reporting group title |
Part 2: Enalapril
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Reporting group description |
Participants randomised to receive enalapril received enalapril 0.2 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}) or 0.15 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, BID, for 52 weeks. | ||
Subject analysis set title |
Part 1: Dose Cohort 2
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 1.6 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}, based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 2.
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Subject analysis set title |
Part 1: Dose Cohort S
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants in the dose cohort 2 who received LCZ696 3.1 mg/kg on Day 1 of period 2 and later received LCZ696 0.8 mg/kg, within period 2.
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Subject analysis set title |
Part 2: LCZ696
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants randomised to LCZ696 received LCZ696 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years} or 2.3 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, twice a day (BID) for 52 weeks.
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Subject analysis set title |
Part 2: Enalapril
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants randomised to enalapril received enalapril 0.15 mg/kg or 0.2 mg/kg based on age, orally, BID, and PTM LCZ696 bid for 52 weeks.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 0.8 mg/kg (Age Group 1)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.8 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 1 in Part 1. Participants ranging from the age of 6 to less than 18 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 0.8 mg/kg (Age Group 2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.8 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 1 in Part 1. Participants ranging from age of 1 to less than 6 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 3.1 mg/kg (Age Group 1)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 3.1 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 2 in Part 1. Participants ranging from the age of 6 to less than 18 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 3.1 mg/kg (Age Group 2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 3.1 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 2 in Part 1. Participants ranging from age of 1 to less than 6 years were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 0.4 mg/kg (Age Group 3)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 1 in Part 1. Participants ranging from the age of 1 month to less than 1 year were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696: 1.6 mg/kg (Age Group 3)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 1.6 mg/kg, given as a single oral dose on Day 1 of Period 2 in Part 1. Participants ranging from age 1 month to 1 year were included in this group.
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Subject analysis set title |
LCZ696 (Part 1 and 2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg (age group 3) or 0.8 mg/kg (age group 1 and 2) on Day 1 of Period 1 and 1.6 mg/kg (age group 3) or 3.1 mg/kg (age group 1 and 2) on Day 1 of Period 2, based on age, given as a single oral dose in Part 1. Followed by Part 1, participants were enrolled in Part 2 and received LCZ696 2.3 mg/kg (age group 3) or 3.1 mg/kg (age group 1 and 2), based on age, orally, twice a day (BID) for 52 weeks in Part 2.
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End point title |
Part 1: Pharmacokinetics of LCZ696 Analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Maximum Drug Concentration in Plasma (Cmax) [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
As prespecified in protocol and statistical analysis plan (SAP) the analysis of this outcome measure was done based on dose of LCZ696 administered within the different age groups. Part 1 Pharmacokinetic (PK) Set included all Part 1 eligible set (ELG1) participants with at least one dose of study drug during Part 1 of the study, at least one available valid (i.e., not flagged for exclusion) PK concentration measurement during Part 1 of the study, and with no protocol deviations with relevant impact on PK data during Part 1 of the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Age group 1: Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age group 2 and 3: Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacokinetics of LCZ696 Analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Time to Maximum Plasma Concentration (Tmax) [2] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
As prespecified in protocol and SAP the analysis of this outcome measure was done based on dose of LCZ696 administered within the different age groups. Participants in the Part 1 PK Set were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Age group 1: Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age group 2 and 3: Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacokinetics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Area Under the Plasma Concentration-time Curve from Time Zero to Infinity (AUCinf) [3] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
As prespecified in protocol and SAP the analysis of this outcome measure was done based on dose of LCZ696 administered within the different age groups. Participants in the Part 1 PK Set were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Age group 1: Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age group 2 and 3: Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacokinetics of LCZ696 analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Number of Participants With Area Under the Plasma Concentration-time Curve from Time Zero to Last (AUClast) [4] | |||||||||||||||||||||
End point description |
Participants in the Part 1 PK Set were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Age group 1: Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age group 2 and 3: Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacokinetics of LCZ696 Analytes (sacubitril, LBQ657, and valsartan): Clearance from Plasma (CL/F) [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
As prespecified in protocol and SAP the analysis of this outcome measure was done based on dose of LCZ696 administered within the different age groups. CL/F was not estimated for LBQ657 as it is a metabolite. Participants in the Part 1 PK Set were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Age group 1: Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age group 2 and 3: Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacokinetics of LCZ696 Analytes (sacubitril): Time Required to Drug Concentration to Decrease by Half (T 1/2) [6] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
As prespecified in protocol and SAP the analysis of this outcome measure was done based on dose of LCZ696 administered within the different age groups. T1/2 for other analytes of LCZ696 (LBQ657 and Valsartan) was not estimable due to short sample collection timeframe. Part 1 PK Set. The overall number of participants analyzed is the number of participants with data available for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Age group 1: Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age group 2 and 3: Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2
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Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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Notes [7] - Data is not available as 0 participants were analysed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacodynamics of LCZ696 Analytes (Sacubitril, LBQ657, and Valsartan): Change From Baseline in Plasma B-type Natriuretic Peptide (BNP) [8] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Biomarkers were used to assess the PD effects of LCZ696. Blood biomarkers of interest included plasma BNP. Biomarkers related to heart failure or the mechanism of action of the study drug were measured. Summary statistics for change from baseline at each time point is presented. The baseline assessment is defined as the last non-missing assessment (scheduled or unscheduled) prior to (the first dose time of the study drug within the dose associated period). For each post-dose time point, participants are included if and only if the participant has both pre-dose assessment and current time point assessment observed. Part 1 PD set (PD1) included all participants who completed the Part 1 screening phase and had at least one dose of study drug during Part 1 of the study, at least one available PD measurement during Part 1 of the study, with no protocol deviations with relevant impact.9999= The 95% confidence interval (CI) was not estimable for one participant. CFB= Change From Baseline.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (0 hrs pre dose), 4 and 8 hrs post dose on Day 1 of Period 1 and Period 2
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Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacodynamics of LCZ696 Analytes (Sacubitril, LBQ657, and Valsartan): Change From Baseline in Plasma N-terminal pro-brain Natriuretic Peptide (NTproBNP) [9] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Biomarkers were used to assess the PD effects of LCZ696. Blood biomarkers of potential interest included plasma NTproBNP. Biomarkers related to heart failure or the mechanism of action of the study drug were measured. Summary statistics for change from baseline at each time point is presented. The baseline assessment is defined as the last non-missing assessment (scheduled or unscheduled) prior to (the first dose time of the study drug within the dose associated period). For each post-dose time point, participants are included if and only if the participant has both pre-dose assessment and current time point assessment observed. Part 1 PD set. The overall number of participants analyzed is the number of participants with data available for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (0 hrs pre dose) and optional 24 hours post dosing on Day 1 of Period 1 and Period 2
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Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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Notes [10] - Data is not available as 0 participants were analysed. [11] - Data is not available as 0 participants were analysed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacodynamics of LCZ696 Analytes (Sacubitril, LBQ657, and Valsartan): Change From Baseline in Plasma Cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP) [12] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Biomarkers were used to assess the PD effects of LCZ696. Blood biomarkers of potential interest included plasma cGMP. Biomarkers related to heart failure or the mechanism of action of the study drug were measured. Summary statistics for change from baseline at each time point is presented. The baseline assessment is defined as the last non-missing assessment (scheduled or unscheduled) prior to (the first dose time of the study drug within the dose associated period). For each post-dose time point, participants are included if and only if the participant has both pre-dose assessment and current time point assessment observed. Part 1 PD set. The overall number of participants analyzed is the number of participants with data available for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (0 hrs pre dose), 4 and 8 hrs post dose on Day 1 of Period 1 and Period 2
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Notes [12] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Pharmacodynamics of LCZ696 Analytes (Sacubitril, LBQ657, and Valsartan): Change From Baseline in Urine cGMP [13] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Biomarkers were used to assess the PD effects of LCZ696. Blood biomarkers of potential interest included urine cGMP. Biomarkers related to heart failure or the mechanism of action of the study drug were measured. Summary statistics for change from baseline at each time point is presented. The baseline assessment is defined as the last non-missing assessment (scheduled or unscheduled) prior to (the first dose time of the study drug within the dose associated period). For each post-dose time point, participants are included if and only if the participant has both pre-dose assessment and current time point assessment observed. Part 1 PD set. The overall number of participants analyzed is the number of participants with data available for this endpoint. 9999= The 95% CI was not estimable for one participant
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (0 hrs pre dose), 4 and 8 hrs post dose on Day 1 of Period 1 and Period 2
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Notes [13] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of Participants With Worst Event in Each Category Based on Global Ranking [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Global ranking=5 categories ranking worst to best outcome: Category 1:Death; United Network for Organ Sharing(UNOS) status 1A listing for heart transplant or equivalent;ventricular assist device (VAD)/extracorporeal membrane oxygenation(ECMO)/mechanical ventilation/intra-aortic balloon pump requirement for life support at end of study.Category 2:Worsening HF(WHF)=by signs and symptoms of WHF that requires an intensification of HF therapy.Category 3:Worsened;worse New York Heart Association(NYHA)/Ross or worse Patient Global Impression of Severity(PGIS) further ranking by Pediatric Quality of Life Inventory(PedsQL) physical functioning domain.Category 4:Unchanged; unchanged NYHA/Ross and unchanged PGIS further ranking by PedsQL physical functioning domain.Category 5: Improved; improved NYHA/Ross or improved PGIS (neither can be worse) further ranking by PedsQL physical functioning domain.Participants with worst event in each category are reported here.Participants in full analysis set.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 52 weeks
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Notes [14] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypotheses were tested for the primary end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of Participants with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence associated with use of a drug in humans, whether or not considered drug related, that occurs after a participant provides informed consent. TEAEs during part 1 are defined as any recorded AE with its start date (recorded or imputed) later than or equal to the date of the first dose of the study drug within part 1 and its start date prior to or equal to the end date of the part 1. Part 1 Safety Analysis Set (SAF1) included all participants who completed the Part 1 screening phase and received at least one dose of study drug during Part 1 of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to 30 days after last dose of study drug in Part 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Exposure-adjusted Incidence Rate of Category 1 or Category 2 Event | |||||||||||||||
End point description |
The exposure adjusted incidence rate is calculated as number of participants with at least one event divided by total participant years across all participants. Category 1: Death; UNOS status 1A listing for heart transplant or equivalent; VAD/ECMO/mechanical ventilation/intra-aortic balloon pump requirement for life support at end of study. Category 2: WHF; defined by signs and symptoms of WHF that requires an intensification of HF therapy. Participants in the full analysis set were analyzed. Number analyzed are participants with at least one event in each category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
52 weeks
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Comparison groups |
Part 2: LCZ696 v Part 2: Enalapril
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Number of subjects included in analysis |
67
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.7958 [15] | |||||||||||||||
Method |
Cox Proportional Hazard | |||||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||||||||
Point estimate |
1.0655
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.6589 | |||||||||||||||
upper limit |
1.7232 | |||||||||||||||
Notes [15] - The adjusted hazard ratio and the p-values are based on Cox proportional hazard model, stratified by modified age group with treatment and NYHA/ROSS class group included as factor. |
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End point title |
Part 2: Percentage of Participants With Change from Baseline in New York Heart Association (NYHA)/Ross Functional Class | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
NYHA classification=subjective physician's assessment of participant's functional capacity and symptomatic status and can change frequently over time.NYHA=tool that classifies participants with heart failure into one of four classes according to their degree of symptoms at rest and with activity.Class I:No limitations of physical activity.Class 2:May experience fatigue,palpitations,dyspnea,or angina during moderate exercise but not during rest.Class 3:Symptoms with minimal exertion that interfere with normal daily activity.Class 4:Unable to carry out any physical activity because they typically have symptoms of HF at rest that worsen with any exertion.Participants with change from baseline were classified as improved (shifted from higher to lower class),unchanged (no change in class) or worsened (shifted from lower to higher class).Participants in the full analysis set with available data were analyzed.n=number of participants with data available for analyses at specific timepoints.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 4, 12, 24, 36, and 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of Participants With Change from Baseline in Patient Global Impression of Severity (PGIS) Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PGIS of Heart Failure Symptoms is a 1-item questionnaire to assess the participant's impression of symptoms severity, specifically: shortness of breath, fatigue and swelling. The PGI-S asks the participant to choose one response that best describes how his/her heart failure symptoms, specifically: shortness of breath, fatigue and swelling are now on a 5-point scale, ranging from 'Not at all' (1) to 'Very severe' (5). C1 = none (good), C2 = mild, C3 = moderate, C4 = severe, C5 = very severe (bad). Percentage of participants by change in score are reported. Participants with change from baseline were classified as improved (shifted from higher to score), unchanged (no change in score) or worsened (shifted from lower to higher score). Participants in the full analysis set with available data were analyzed. Number analyzed is the number of participants with data available for analyses at specific timepoints.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 4, 12, 24, 36, and 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Population PK of LCZ696 analytes: Clearance from Plasma (CL) | ||||||||||||||
End point description |
The population PK approach was used to describe the pharmacokinetics of LCZ696 analytes. The population PK analysis dataset included all participants from Part 1 and 2 for whom plasma concentrations were available. Number analyzed are participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 1: Age group 1- Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age groups 2 and 3- Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Part 2: Weeks 2, 8, 12, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Population PK of LCZ696 analytes: Volume of Distribution in Steady State | ||||||||||||||
End point description |
The population PK approach was used to describe the pharmacokinetics of LCZ696 analytes. The population PK analysis dataset included all participants from Part 1 and 2 for whom plasma concentrations were available. Number analyzed are participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 1: Age group 1- Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age groups 2 and 3- Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Part 2: Weeks 2, 8, 12, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Population PK of LCZ696 Analytes: Absorption Rate Constant (Ka) | ||||||||||||||
End point description |
The population PK approach was used to describe the pharmacokinetics of LCZ696 analytes. The population PK analysis dataset included all participants from Part 1 and 2 for whom plasma concentrations were available. Number analyzed are participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 1: Age group 1- Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age groups 2 and 3- Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Part 2: Weeks 2, 8, 12, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Population PK of LCZ696 Analytes: Time required to drug concentration to decrease by half (T 1/2) | ||||||||||||||
End point description |
The population PK approach was used to describe the pharmacokinetics of LCZ696 analytes. The population PK analysis dataset included all participants from Part 1 and 2 for whom plasma concentrations were available. Number analyzed are participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 1: Age group 1- Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age groups 2 and 3- Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Part 2: Weeks 2, 8, 12, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Population PK of LCZ696 Analytes: Maximum Drug Concentration in Plasma at Steady State (Cmax,ss) | ||||||||||||||
End point description |
The population PK approach was used to describe the pharmacokinetics of LCZ696 analytes. The population PK analysis dataset included all participants from Part 1 and 2 for whom plasma concentrations were available. Number analyzed are participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 1: Age group 1- Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age groups 2 and 3- Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Part 2: Weeks 2, 8, 12, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Population PK of LCZ696 Analytes: Lowest Plasma Concentration Observed During a Dosing Interval at Steady State (Cmin,ss) | ||||||||||||||
End point description |
The population PK approach was used to describe the pharmacokinetics of LCZ696 analytes. The population PK analysis dataset included all participants from Part 1 and 2 for whom plasma concentrations were available. Number analyzed are participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 1: Age group 1- Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age groups 2 and 3- Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Part 2: Weeks 2, 8, 12, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Population PK of LCZ696 Analytes: Area Under the Plasma Concentration-time Curve From Time Zero to the End of the Dosing Interval Tau at Steady State (AUCtau,ss) | ||||||||||||||
End point description |
The population PK approach was used to describe the pharmacokinetics of LCZ696 analytes. The population PK analysis dataset included all participants from Part 1 and 2 for whom plasma concentrations were available. Number analyzed are participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 1: Age group 1- Pre-dose and 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Age groups 2 and 3- Pre-dose and 1, 2, 4, 10, optional 24 hours post-dose on Day 1 of Period 1 and 2; Part 2: Weeks 2, 8, 12, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of Participants with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence associated with use of a drug in humans, whether or not considered drug related, that occurs after a participant provides informed consent. TEAEs during part 2 are defined as any recorded AE with its start date (recorded or imputed) later than or equal to the date of the first dose of the study drug within part 2and its start date prior to or equal to the end date of part 2. Part 2: Safety Set (SAF2) included randomized participants who received at least one dose of study drug. Participants were analyzed according to the treatment actually received. The treatment actually received was considered identical to the randomized treatment if the participant had received at least one dose of the randomized treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to 30 days after last dose of study drug in Part 2 (up to 56 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Part 1: From first dose to 30 days after last dose of study drug in Part 1; Part 2: From first dose to 30 days after last dose of study drug in Part 2 (up to 56 weeks)
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Adverse event reporting additional description |
Part 1: Safety Set(SAF1) included participants who completed the Part 1 screening phase and received at least one dose of study drug during Part 1 of the study. Part 2:Safety Set(SAF2) included randomized participants who received at least one dose of study drug. Participants were analyzed according to the treatment actually received.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Part 1: Dose Cohort 1
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Reporting group description |
Participants received LCZ696 0.4 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 0.8 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}, based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1: Dose Cohort 2
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Reporting group description |
Participants received LCZ696 1.6 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}) or 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years}, based on age, given as a single oral dose on Day 1 of period 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1: Dose Cohort S
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Reporting group description |
Participants in the dose cohort 2 who received LCZ696 3.1 mg/kg on Day 1 of period 2 and later received LCZ696 0.8 mg/kg, within period 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: LCZ696
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Reporting group description |
Participants received LCZ696 3.1 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years} or 2.3 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, twice a day (BID) for 52 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: Enalapril
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Reporting group description |
Participants received enalapril 0.2 mg/kg (age group 1 {6 to <18 years} and age group 2 {1 to < 6 years} or 0.15 mg/kg (age group 3 {1 month to < 1 year}), based on age, orally, BID, for 52 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Aug 2016 |
The following changes were made in amendment 1:
- Added second dose to Part 1 study design and other relevant sections. Assessment schedule, Safety, pharmacokinetic (PK), and pharmacodynamic (PD) data review have been revised accordingly.
- Total of six participants per dose for each age group is planned. Two doses are being assessed in Groups 1 and 2, and one dose is being assessed in Group 3.
- For the PedsQL scale, the chronic version (one month recall period) was replaced with the acute version (7 days recall period). The reason for this change is that the patient reported assessment of 7 days is considered more appropriate compared to 1 month for pediatric heart failure patients. Added text indicating that the PedsQL Physical Functioning module will be used for the primary Global Rank endpoint only for Group 1 (6 to <18 years old).
- Added safety and tolerability Secondary objective in Part 1. |
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10 Jul 2017 |
The following changes were made in amendment 2:
- Total of six participants per dose for each age group is planned. Two doses are being assessed in Groups 1 and 2, and one dose is being assessed in Group 3. Updated and corrected blood volumes for PK and PD sampling in Part 1. |
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01 Oct 2018 |
The following changes were made in amendment 3:
- For Part 1 Group 3 participants, removed the single dose level of LCZ696 0.8 mg/kg and replaced it with two dose levels: LCZ696 0.4 mg/kg and LCZ696 1.6 mg/kg. Inclusion criterion 7 has been modified accordingly. Total of approximately 4 observations per dose (approximately 8 in total) and a minimum of 4 participants is planned for Group 3 in Part 1.
- Added to Part 2 of the study, a steady-state Sparse PK blood collection visit, applicable to a subset of participants in Group 2 (approximately 24 participants of whom approximately 12 participants are expected to be randomized to LCZ696) who agree to participate. These participants will also have NTproBNP collected at the time of the Sparse PK visit. |
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04 Feb 2019 |
The following changes were made in amendment 4:
- Data Analysis Section: added the interim biomarker analysis. |
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18 Sep 2020 |
The following changes were made in amendment 5:
- Added target dose level (Dose Level 4x) for Age Group 3. Added statement enabling Age Group 3 participants that turn 1 year old during the study, to be up-titrated to Group 3 Dose Level 5x (LCZ696 3.1 mg/kg bid/ enalapril 0.2 mg/kg bid). Data Analysis Section: Clarified age groups for Part 1 analysis. Added modified age groups for Part 2 analysis.
- Removed enrollment target of 25% Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI/ARB) naïve participants. Removed requirement for 20% of the total n of 360 (72 participants) to be randomized and included for analysis in each age group. Removed required number of participants (80) with an event in Category 1 or 2 (in two places in this section). Clarified Part 1 age groups. Clarified target dose for Age Groups 1 and 2 (Dose Level 4) and added target dose level (Dose Level 4x) for Age Group 3. Modified Tables 3-4, 3-5 and 3-6. Added safety monitoring requirements for Part 2 Age Group 3 participants. Added details enabling Age Group 3 participants that turn 1 year old during the study, to be up-titrated to Group 3 Dose Level 5x (LCZ696 3.1 mg/kg bid/ enalapril 0.2 mg/kg bid). Also added a statement indicating that a scheduled or unscheduled visit may be used for these up-titrations and added detailed criteria for up-titration. Note: References to dose levels 1 through 4 throughout the protocol have been changed to dose levels 1x to 4x for Age Group 3 participants. |
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08 Oct 2020 |
The following changes were made in amendment 6:
- Total daily dose levels of commonly prescribed ACEI/ARBs to guide selection of the study medication starting dose: Clarified “low” and “higher”
ACEI/ARB doses in the text. Removed dose levels 1x through 4x of commonly prescribed ACEI/ARBs. Part 2 (Efficacy) Study drug dose levels for double-blind enalapril and LCZ696 for age group 3: The enalapril dose for Dose Level 2x has been corrected to 0.075 mg/kg bid. |
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26 Oct 2021 |
The following changes were made in amendment 7:
- Urgent safety measure (USM): Details regarding the USM, instructions for participants impacted by the USM and USM implications regarding data collection and study results. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |