| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic HER2 negative and triple-negative breast cancer |
| Cáncer de mama HER2 negativo y triple negativo localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced or metastatic HER2 negative and triple-negative breast cancer |
| Cáncer de mama HER2 negativo y triple negativo localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
For the escalation part: To identify maximum tolerated dose (MTD) of
PQR309 administered in combination with eribulin in patients with HER2 negative BC.
For the expansion part: To evaluate efficacy of PQR309 in combination with eribulin in patients with TNBC |
En la parte de escalada: Identificar la dosis máxima tolerada (MTD) de PQR309 administrado en combinación con eribulina en pacientes con CM HER2 negativo.
En la parte de expansión: Evaluar la eficacia de PQR309 en combinación con eribulina en pacientes con CMTN. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess safety and tolerability of the combination
To assess the pharmacokinetics (PK) of PQR309 in combination with eribulin and to investigate the potential effect of PQR309 on the pharmacokinetics of eribulin |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación.
Evaluar la farmacocinética (PK) de PQR309 en combinación con eribulina e investigar el posible efecto de PQR309 en la farmacocinética de eribulina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female ? 18 years old at the time of informed consent.
2. Histologically/cytologically confirmed diagnosis of breast cancer.
3. Radiological evidence of inoperable locally advanced or metastatic breast cancer.
4. HER2 negative breast cancer (based on the most recent analyzed biopsy) defined as a negative in situ hybridization test (ISH) or an immunohistochemistry (IHC) status of 0, 1+ or 2+ (if IHC 2+, a negative in situ hybridization test is required) by local laboratory testing.
5. Negative estrogen receptor and progesterone receptor status known as per local laboratory testing.
6. Received at least 2 and no more than 5 prior chemotherapeutic regimens in locally advanced and/or metastatic setting. Prior therapy has to include an anthracycline and a taxane in any combination or order (unless contraindicated for a certain patient). Prior anti-hormonal therapy is allowed.
7. Stable Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ? 2.
8. More than 4 weeks from any investigational agent.
9. Adequate bone marrow and organ function as defined by the following laboratory values:
- Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5x10^9/l, platelets ? 100x10^9/l, hemoglobin ? 100g/L.
- Potassium, calcium (corrected for serum albumin) and magnesium within normal limits (WNL) for the institution.
- Total bilirubin ? 1.5 times the upper limit of normal (ULN).
- Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ? 2.5 times ULN or ? 5.0 x ULN if liver metastases are present.
- Serum creatinine ? 1.5 times ULN.
- Fasting plasma glucose ? 125 mg/dL (? 7 mmol/L) or HbA1c ? 7%.
10. Able and willing to swallow and retain oral medication.
11. Written informed consent obtained according to local guidelines.
Expansion part:
12. Triple-negative breast cancer (based on most recently analyzed biopsy) defined as a negative in situ hybridization test or an IHC status of 0, 1+ or 2+ (if IHC 2+, a negative in situ hybridization is required), ER and PR status < 10% by local laboratory testing.
13. Measurable disease according to RECIST v.1.1 or non-measurable lytic or mixed (lytic + blastic) bone lesions with an identifiable soft tissue component that meets the measurability criteria per RECIST v.1.1 |
1. Mujeres ? 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Diagnóstico histológicamente/citológicamente confirmado de cáncer de mama.
3. Pruebas radiológicas de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado inoperable.
4. Cáncer de mama HER2 negativo (basado en la biopsia analizada más reciente) definido como prueba de hibridación in situ (ISH) con un resultado negativo o estado de inmunohistoquímica (IHC) de 0, 1+ o 2+ (en caso de IHC 2+, será necesario realizar una prueba de hibridación in situ con un resultado negativo) mediante pruebas analíticas locales.
5. Estado de receptor de estrógenos y receptor de progesterona negativo conocido según las pruebas analíticas locales.
6. Haber recibido entre 2 y 5 regímenes quimioterapéuticos previos en un marco localmente avanzado y/o metastásico. El tratamiento previo debe incluir una antraciclina y un taxano en cualquier combinación u orden (salvo que esté contraindicado para alguna paciente). Se permite tratamiento antihormonal previo.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estable ? 2.
8. Más de 4 semanas desde cualquier fármaco en investigación.
9. Función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por los siguientes valores de laboratorio:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 10^9/l, plaquetas ? 100 x 10^9/l, hemoglobina ? 100 g/l.
-Potasio, calcio (corregido para la albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales (DLN) del centro.
-Bilirrubina total ? 1,5 veces el límite superior normal (LSN).
-Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 veces el LSN o ? 5,0 x LSN en caso de metástasis hepáticas.
-Creatinina sérica ? 1,5 veces el LSN.
-Glucosa plasmática en ayunas ? 125 mg/dl (? 7 mmol/l) o HbA1c ? 7 %.
10. Pacientes que puedan y deseen deglutir y retener la medicación oral.
11. Consentimiento informado escrito obtenido según las directrices locales.
Parte de expansión:
12. Cáncer de mama triple negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente) definido como prueba de hibridación in situ con un resultado negativo o estado de IHC de 0, 1+ o 2+ (en caso de IHC 2+, será necesario realizar una prueba de hibridación in situ con un resultado negativo) y estado de ER y RP < 10% mediante pruebas analíticas locales.
13. Enfermedad medible según RECIST v.1.1 o lesiones óseas líticas o mixtas (líticas + blásticas) no medibles con un componente de tejido blando identificable que cumpla los criterios de medición de RECIST v.1.1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous systemic treatment with PI3K, mTOR or AKT inhibitors (allowed in the escalation part).
2. Previous treatment with eribulin (allowed in the escalation part).
3. Known hypersensitivity to any of the excipients of PQR309 or eribulin.
4. Concurrent treatment with other approved or investigational antineoplastic agent.
5. Symptomatic CNS metastases. The patient must have completed any prior local treatment for CNS metastases ? 28 days prior to first dose of the study drug (including radiotherapy and/or surgery).
6. Clinically manifested diabetes mellitus (treated and/or clinical signs with fasting glucose > 125 mg/dl or HbA1c >7%), or documented steroid induced diabetes mellitus.
7. Peripheral neuropathy ? CTC AE grade 2.
8. Anxiety ? CTC AE grade 3.
9. Concurrent malignancy other than HER2 negative BC or malignancy within 3 years of study enrollment (with the exception of adequately treated, basal or squamous cell carcinoma, non-melanomatous skin cancer or curatively resected cervical cancer).
10. Received radiotherapy ? 3 weeks or limited field radiation for palliation ? 2 weeks prior to starting study drug, and not recovered or improved to grade 1 from related side effects of such therapy (exceptions include alopecia) and/or from whom ? 30% of the bone marrow was irradiated.
11. Not recovered or improved to grade 1 from related side effects (except alopecia) of any prior antineoplastic therapy.
12. Major surgery within 14 days prior to first dose of the study drug or not recovered from major side effects.
13. Received systemically high doses of corticosteroids ? 2 weeks prior to starting study drug, or not fully recovered from side effects of such treatment.
Stable doses of corticosteroids, no more than 1 mg of dexamethasone a day or equivalent, e.g. 6 mg prednisone or 25 mg hydrocortisone for at least 5 days prior to first dose of the study drug is allowed.
14. Currently receiving warfarin or other coumarin derived anti-coagulant, for treatment, prophylaxis or otherwise. Therapy with heparin, low molecular weight heparin (LMWH), or fondaparinux is allowed.
15. Treatment with medicinal products that increase the pH (reduce acidity) of the upper Gastro-Intestinal (GI) tract, including, but not limited to: protonpump inhibitors (e.g. omeprazole), H2-antagonists (e.g. ranitidine) and antacids. Patients may be enrolled in the study after a wash out period sufficient to terminate their effect.
16. Using herbal preparations or medications within ? 7 days prior to first dose of the study drug.
17. Any severe or uncontrolled cardiac disease or history of cardiac dysfunction (Section 9.3 of protocol).
18. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < 50% as determined by Multiple Gated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram (ECHO).
19. Cardiac conduction abnormalities (Section 9.3 of protocol).
20. QTcF > 480 msec on the screening ECG (using the QTcF formula).
21. Currently receiving treatment with medication that has a known risk to prolong the QT interval or inducing Torsades de Pointes, and the treatment cannot be discontinued or switched to a different medication prior to randomization.
22. Impairment of hepatic function (Child-Pugh score > 5).
23. Severe impairment of kidney function (CrCL: 15-29 mL/min - according to Cockcroft-Gault formula).
24. Gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of PQR309.
25. Any other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would, in the investigator's judgment contraindicate participation in the clinical study (e.g. chronic pancreatitis, chronic active hepatitis, etc.).
26. Known history of HIV infection (testing not mandatory).
27. Women able to concive and do not agree to practice an effective method of birth control from screening until 90 days after discontinuing study treatment (women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to first dose of study treatment).
28. History of non-compliance to medical regimen |
1. Tratamiento sistémico previo con inhibidores PI3K, mTOR o AKT (permitidos en la parte de escalada).
2. Tratamiento previo con eribulina (permitida en la parte de escalada).
3. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de PQR309 o eribulina.
4. Tratamiento concomitante con otro fármaco antineoplásico aprobado o en investigación.
5. Metástasis sintomáticas del SNC. La paciente debe haber completado cualquier tratamiento local previo para las metástasis del SNC ? 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (incluida radioterapia y/o cirugía).
6. Diabetes mellitus clínicamente manifestada (tratada y/o con signos clínicos de glucosa en ayunas > 125 mg/dl o HbA1c >7 %) o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada.
7. Neuropatía periférica de grado ? 2 de los CTCAE.
8. Ansiedad de grado ? 3 de los CTCAE.
9. Tumor maligno concurrente, salvo CM HER2 negativo, o tumor maligno durante los 3 años de inclusión en el estudio (salvo un carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa).
10. Radioterapia recibida durante ? 3 semanas o radiación de campo limitado para paliación ? 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y que no se haya recuperado ni mejorado a grado 1 de los efectos secundarios relacionados de dicho tratamiento (entre las excepciones se incluye alopecia) y/o en los que se haya irradiado ? 30% de la médula ósea.
11. Ausencia de recuperación o mejora a grado 1 de los efectos secundarios relacionados (salvo alopecia) de cualquier tratamiento antineoplásico previo.
12. Cirugía mayor durante los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios principales.
13. Recepción de dosis altas de corticosteroides sistémicos ? 2 semanas antes de empezar a tomar el fármaco del estudio o aquellas que no se hayan recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten dosis estables de corticosteroides, no más de 1 mg de dexametasona al día o equivalente, p.ej., 6 mg de prednisona o 25 mg de hidrocortisona durante al menos 5 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Recibir actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otro. El tratamiento con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux está permitido.
15. Tratamiento con productos medicinales que aumenten el pH (reducen la acidez) del tracto gastrointestinal (GI) superior, incluidos entre otros, inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol), antagonistas H2 (p. ej., ranitidina) y antiácidos. Las pacientes pueden ser incluidas en el estudio después de un periodo de lavado suficiente para terminar su efecto.
16. Uso de preparaciones a base de plantas medicinales o medicación durante ? 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Cualquier enfermedad cardíaca grave o no controlada o antecedentes de disfunción cardíaca (apartado 9.3 del protocolo).
18. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según determina una ventriculografía isotópica (MUGA) o una ecocardiografía (ECO).
19. Anomalías en la conducción cardíaca (apartado 9.3 del protocolo).
20. QTcF > 480 ms en el ECG de la visita de selección (utilizando la fórmula QTcF).
21. Recepción actual de tratamiento con medicación que conlleve un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsade de Pointe; dicho tratamiento no puede retirarse o cambiarse por una medicación diferente antes de la aleatorización.
22. Alteración de la función hepática (puntuación de Child-Pugh > 5).
23. Alteración grave de la función renal (Clcr: 15-29 ml/min - según la fórmula de Cockcroft-Gault).
24. Función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de PQR309.
25. Cualquier otra enfermedad grave y/o no controlada concurrente que, según el criterio del investigador, podría contraindicar la participación en el estudio clínico (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis activa crónica, etc.).
26. Antecedentes conocidos de infección por VIH (no es obligatorio realizar pruebas).
27. Las mujeres que puedan concebir y no se comprometan a utilizar un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 90 días después de la retirada del tratamiento del estudio (las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero durante los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio).
28. Antecedentes de falta de cumplimiento del régimen médico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
In the escalation part: MTD based on the incidence of dose limiting toxicities (DLTs)
In the expansion part: Clinical Benefit Rate (CBR) including complete
response (CR), partial response (PR) and stable disease (SD) according to the response evaluation criteria in solid tumors (RECIST), version 1.1 |
En la parte de escalada: MTD basada en la incidencia de las toxicidades limitantes de dosis (DLT).
En la parte de expansión: La tasa de beneficio clínico (TBC) incluida la respuesta completa (RC), la respuesta parcial (RP) y la enfermedad estable (EE) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
In the escalation part: Weekly
In the expansion part: every 6 weeks for the first 24 weeks, then every 9 weeks |
En la parte de escalada: Semanalmente
En la parte de expansión: cada 6 semanas durante los 24 primeras semanas, y después cada 9 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability:
- Incidence and severity of AEs including SAEs
- Changes in vital signs (heart rate, blood pressure, body temperature), ECOG status, physical examinations, body weight, and ECG
- Changes of routine laboratory assessments (hematology, blood chemistry, urinalysis)
Additional Clinical Efficacy:
- Overall response rate (ORR), time to response (TTR), duration of response (DOR), time to treatment failure (TTF), progression-free survival (PFS) and 1-year survival rates.
Pharmacokinetics (PK):
- PQR309 and eribulin plasma concentration, PK parameters: Cmax, tmax,AUC0-24, AUC0??, t1/2 and RAC |
Seguridad y tolerabilidad:
-Incidencia e intensidad de los AA, incluidos los AAG.
-Cambios en las constantes vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura corporal), estado ECOG, exploraciones físicas, peso corporal y ECG.
-Cambios en las pruebas analíticas rutinarias (hematología, análisis bioquímico de sangre, análisis de orina).
Eficacia clínica adicional:
-Tasa de respuesta global (TRG), tiempo hasta la respuesta (TR) y duración de respuesta (DR), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), supervivencia libre de progresión (PFS) y tasas de supervivencia de 1 año.
Farmacocinética (PK):
-Concentración plasmática de PQR309 y eribulina, parámetros PK: Cmax, tmax, AUC0-24, AUC0??, t1/2 y RAC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- AEs/SAEs, vital signs, ECOG status, physical examinations: weekly
- ECG: on Day 1 of each cycle
- Hematology, blood chemistry: weekly
- Urinalysis: on Day 1 of each cycle
- Additional Clinical Efficacy: every 6 weeks for the first 24 weeks, then every 9 weeks
- Pharmacokinetics (PK): Day 1, 8, 15 of cycle 1 and Day 1 of subsequent cycles |
- AA/AAG, constantes vitales, estado ECOG, exploraciones físicas: semanalmente
- ECG: dia 1 de cada ciclo
- Hematología, análisis bioquímico de sangre: semanalmente
- Análisis de orina: dia 1 de cada ciclo
- Eficacia clínica adicional: cada 6 semanas para los 24 primeras semanas, y después cada 9 semanas
- Farmacocinética (PK): Dias 1, 8, 15 del ciclo 1 y Dia 1 de los ciclos ulteriores |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dosage determination |
| Determinación de Dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Último paciente úlima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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