Clinical Trial Results:
An open label, non-randomized, multicenter phase 1/2b study investigating safety and efficacy of PQR309 and eribulin combination in patients with locally advanced or metastatic HER2 negative and triple-negative breast cancer
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2015-004225-14 |
Trial protocol |
ES GB |
Global end of trial date |
03 Oct 2018
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Nov 2019
|
First version publication date |
16 Nov 2019
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
PQR309-007
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02723877 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
PIQUR Therapeutics AG
|
||
Sponsor organisation address |
Hochbergerstrasse 60C, Basel, Switzerland, 4057
|
||
Public contact |
Chief Medical Officer, PIQUR Therapeutics AG, +41 615512050, info@piqur.com
|
||
Scientific contact |
Chief Medical Officer, PIQUR Therapeutics AG, +41 615512050, info@piqur.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
23 Jan 2019
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
03 Oct 2018
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
03 Oct 2018
|
||
Was the trial ended prematurely? |
Yes
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
Primary Objectives:
-For the escalation part: To identify maximum tolerated dose (MTD) of PQR309 (bimiralisib) administered in combination with standard dose of eribulin.
-For the dose expansion part: To evaluate the clinical efficacy of PQR309 in combination with eribulin at the treatment schedule established in the escalation part.
Secondary Objectives:
-To assess overall safety and tolerability of PQR309 in combination with eribulin.
-To assess the pharmacokinetics (PK) of PQR309 in combination with eribulin and to investigate the potential effect of PQR309 on eribulin PK.
|
||
Protection of trial subjects |
The study processes, potential benefits and any risks (known and potentially unknown) of participating in the study were explained to each patient. Patients were continuously monitored by the clinical investigators via regular study visits throughout the duration of the study. In addition, if the study drug needed to be stopped for safety, then the responsible investigator would continue to monitor the patient`s health and determine what treatment should be given (if any) until the symptoms or findings had resolved or until a satisfactory conclusion was reached.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Mar 2016
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 32
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
|
||
Worldwide total number of subjects |
41
|
||
EEA total number of subjects |
41
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
34
|
||
From 65 to 84 years |
7
|
||
85 years and over |
0
|
||
|
|||||||||||||
|
Recruitment
|
|||||||||||||
Recruitment details |
59 patients were screened, and 41 patients were enrolled. The first-patient-first-visit was on 28-Mar-2016. Patients were recruited at 5 study sites located in Spain and United Kingdom. | ||||||||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||||||||
Screening details |
Screening period: 28 days. Main inclusion criteria: female ≥ 18 years, confirmed diagnosis of HER2 negative breast cancer, received ≥ 2 & ≤ 5 prior chemotherapeutic regimens, ECOG Performance Score of 0-2, signed informed consent, adequate bone marrow and organ function, ability and willingness to swallow and retain oral medication. | ||||||||||||
|
Period 1
|
|||||||||||||
Period 1 title |
Treatment period (overall period)
|
||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||
|
Arm title
|
Continuous Schedule | ||||||||||||
Arm description |
Continous daily dosing with PQR309 | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
bimiralisib
|
||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||
Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||
Dosage and administration details |
60 mg qd or 80 mg qd, orally.
|
||||||||||||
Investigational medicinal product name |
eribulin (Halaven)
|
||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||
Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||
Dosage and administration details |
Standard eribulin mesylate dosing 1.4 mg/m2 intravenously, on Day 1 and Day 8 in the 21-day cycle.
|
||||||||||||
|
Arm title
|
Intermittent A Schedule | ||||||||||||
Arm description |
Intermittent dosing consisting of weekly treatment "two days on / 5 days off" with PQR309 | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
bimiralisib
|
||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||
Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||
Dosage and administration details |
60 mg, 80 mg, 100 mg or 120 mg administered orally each week for 2 days on, 5 days off.
|
||||||||||||
Investigational medicinal product name |
eribulin (Halaven)
|
||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||
Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||
Dosage and administration details |
Standard eribulin mesylate dosing 1.4 mg/m2 intravenously, on Day 1 and Day 8 in the 21-day cycle.
|
||||||||||||
|
Arm title
|
Intermittent B Schedule | ||||||||||||
Arm description |
Intermittent dosing consisting of weekly treatment twice weekly "Monday / Thursday" with PQR309 | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
bimiralisib
|
||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||
Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||
Dosage and administration details |
60 mg, 80 mg or 100 mg administered orally, weekly on Mondays and Thursdays.
|
||||||||||||
Investigational medicinal product name |
eribulin (Halaven)
|
||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||
Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||
Dosage and administration details |
Standard eribulin mesylate dosing 1.4 mg/m2 intravenously, on Day 1 and Day 8 in the 21-day cycle.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Continuous Schedule
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Continous daily dosing with PQR309 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Intermittent A Schedule
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Intermittent dosing consisting of weekly treatment "two days on / 5 days off" with PQR309 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Intermittent B Schedule
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Intermittent dosing consisting of weekly treatment twice weekly "Monday / Thursday" with PQR309 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Continuous Schedule
|
||
Reporting group description |
Continous daily dosing with PQR309 | ||
Reporting group title |
Intermittent A Schedule
|
||
Reporting group description |
Intermittent dosing consisting of weekly treatment "two days on / 5 days off" with PQR309 | ||
Reporting group title |
Intermittent B Schedule
|
||
Reporting group description |
Intermittent dosing consisting of weekly treatment twice weekly "Monday / Thursday" with PQR309 | ||
|
|||||||||||
End point title |
Maximum tolerated dose (MTD) in combination with eribulin [1] [2] | ||||||||||
End point description |
MTD was evaluated according to a traditional 3 + 3 dose escalation scheme. Patients were followed to observe if they experienced any dose-limiting toxicity (DLT) during the first treatment cycle. Up to three (3) patients were first included in the dosing schedule at dose level 1. If one DLT was observed, three additional patients were enrolled to the cohort to determine the number of total DLTs observed in six patients.
Results: the MTD for continuous dosing was established as 60mg. The MTD for intermittent schedule A was not reached, with 120mg intermittent A being the highest dose under this regimen without any DLT. The MTD for intermittent schedule B was not reached, with the highest dose being 100mg with one DLT observed.
|
||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||
End point timeframe |
First treatment cycle.
|
||||||||||
| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The primary safety endpoint was to determine MTD based on number of dose limiting toxicity (DLT) events and therefore no statistical analysis was used. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The MTD was only determined for the continuous dosing schedule. MTD was not reached for Intermittent Schedule A or Intermittent Schedule B; highest doses administered were intermittent doses of 120mg and 100mg, respectively. |
|||||||||||
|
|||||||||||
| Notes [3] - 7 patients received 60 mg and 2 patients received 80 mg. |
|||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From first dose until 30 days after the last dose
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Continuous
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Intermittent A
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Intermittent B
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||||||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
||||||
17 Mar 2016 |
Inclusion criteria:
- phosphate within normal limits (WNL) added to prevent any patients being enrolled with electrolyte imbalance;
Dose modification guidelines for haematological AEs updated to align with eribulin prescribing information:
- for “Thrombocytopenia CTC grade 4 and 3 (requiring blood transfusion)” changed from: "Interrupt administration until ANC ≥ 1 x 109 /L (see section 12)" to "Interrupt administration until ANC ≥ 1 x 109 /L and platelet count ≥ 75,000 mm3", and
- for “Thrombocytopenia CTC grade 3 ” changed from: "Interrupt administration until ANC ≥ 1 x 109 /L (see section 12)" to "Interrupt administration until platelet count ≥ 75,000 mm3".
Guidelines for management of hyperglycaemia modified to provide additional clarity on dose modifications for both PQR309 and eribulin for second occurence of Grade 3 hyperglycaemia.
Clarification was made that fasting glucose would be collected before food intake at each PK sampling timepoint, and as part of the blood chemistry panel at visits where PK sampling is not required. |
||||||
05 Sep 2016 |
4.2.4 “Non-clinical pharmacokinetics and metabolism” and 4.3 “Clinical experience” updated based on clinical experience with PQR309.
PQR309 40 mg dose added as a back-up dose.
The expansion part will apply a Simon’s MinMax design instead of a Simon’s optimum design. The calculation of Clinical Benefit Rate (CBR) has been clarified (CBR = CR+PR+ SD ≥ 6 months), impacting the primary endpoint.
Additional safety parameters / assessments added: Additional blood sample at baseline as safety baseline sample; C-reactive protein assessment on Day 1 of each cycle; assessment of ketones and erythrocytes as part of urinanayses; HbA1c assessment frequency changed to every 3 weeks.
10.7.9.3 “Guideline for the management of GI adverse events” updated to include more detailed guidance for diarrhea, nausea and vomiting.
List of “Prohibited QT prolonging drugs with a known risk of Torsades de Pointes” updated
Additional guidance provided (in 11.1.2.2) that drugs metabolised by CYP450 enzymes should only be used with caution.
11.1.3.8 “Gastric protection agents” expanded to specify wash-out periods prior to PQR309 treatment start and introduce option to use acid reducing agents in a regulated manner.
Dose interruptions for haematological AEs modified to allow shorter / less frequent interruptions since PQR309 has not been associated with haematologic AEs. Now treatment will be interrupted following Grade 4 neutropenia until the event resolves to Grade 3; treatment following Grade 3 neutropenia will not be interrupted. Guidance on use of haematopoietic growth factors updated allowing use according to local standard practice.
Dosing modification/delay section updated allowing treatment with PQR309 to be resumed earlier once AEs related to eribulin have resolved.
Inclusion criteria: specific cut-offs for liver function in patients with liver metastases removed.
Inclusion/exclusion criteria: HbA1c removed; fasting glucose must still be in normal range. |
||||||
Interruptions (globally) |
|||||||
| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
|
|||||||
Limitations and caveats |
|||||||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| The study was interrupted prior to starting the expansion part and therefore the primary efficacy endpoint was unevaluable. | |||||||
