| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment for insomnia disorder |
| Tratatmiento para el Insomnio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behaviours [F01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Demonstrate using polysomnography (PSG) that 10 mg lemborexant (LEM10) is superior to zolpidem tartrate ER 6.25 mg (Ambien CR; ZOL) on objective sleep maintenance as assessed by wake after sleep onset in the second half of the night (WASO2H) after the last 2 nights of 1 month of treatment in subjects 55 years and older with insomnia disorder |
| Demostrar mediante polisomnografía (PSG) que la dosis de 10 mg de lemborexant (LEM10) es superior al zolpidem tartrato de liberación prolongada 6,25 mg (Ambien CR®; ZOL) para mantener el sueño objetivo, lo que se evaluará mediante el despertar tras el comienzo del sueño en la segunda mitad de la noche (DTCS2M) después de las 2 últimas noches de 1 mes de tratamiento en sujetos de 55 años en adelante con insomnio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Demonstrate that 5 mg lemborexant (LEM5) is superior to ZOL on objective sleep maintenance as assessed by WASO2H after the last 2 nights of treatment
Demonstrate that LEM5 or LEM10 or both LEM5 and LEM10 are superior to ZOL on postural stability in the morning after the first 2 nights of treatment |
• Demostrar que la dosis de 5 mg de lemborexant (LEM5) es superior al ZOL para mantener el sueño objetivo, lo que se evaluará mediante el DTCS2M después de las 2 últimas noches de tratamiento
• Demostrar que LEM5 o LEM10, o tanto LEM5 como LEM10, son superiores al ZOL en la estabilidad postural la mañana después de las 2 primeras noches de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male age 65 years or older or female, age 55 years or older at the time of informed consent
2. Meets the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition criteria for Insomnia Disorder, as follows:
o Complains of dissatisfaction with nighttime sleep, in the form of difficulty staying asleep and/or awakening earlier in the morning than desired despite adequate opportunity for sleep (Note that if the complaint is limited to difficulty initiating
sleep, the subject is not eligible)
o Frequency of complaint ≥ 3 times per week
o Duration of complaint ≥ 3 months
o Associated with complaint of daytime impairment
3. At Screening: History of subjective WASO (sWASO) typically ≥ 60 minutes on at
least 3 nights per week in the previous 4 weeks
4. At Screening: Reports regular time spent in bed, either sleeping or trying to sleep, between 7 and 9 hours
5. At Screening: Reports habitual bedtime, defined as the time the subject attempts to sleep, between 21:00 and 24:00 and habitual waketime between 05:00 and 09:00
6. At Screening and at check-in before the first PSG during the Run-in Period: ISI score ≥15
7. Confirmation of current insomnia symptoms as determined from responses on the Sleep Diary on the 7 most recent mornings (minimum 5 of 7 for eligibility) before the second screening visit, such that sWASO ≥ 60 minutes on at least 3 of the 7 nights
8. Confirmation of regular bedtime and waketime as determined from responses on the Sleep Diary on the 7 most recent mornings before the second screening visit, such that neither bedtime, (defined as the time the subject attempts to try to sleep), nor waketime (defined as the time the subject gets out of bed for the day) deviates more than 1 hour on more than 2 nights from the calculated MHB or median habitual waketime, respectively, from the Screening Sleep Diary entries
9. Confirmation of sufficient duration of time in bed (TIB), as determined from responses on the Sleep Diary on the 7 most recent mornings before the second screening visit, such that there is not more than 2 nights with TIB duration < 7 hours or > 9 hours
10. During the Run-in Period: Reconfirmation of insomnia symptoms, as determined from responses on the Sleep Diary on the 7 most recent mornings before the first PSG during the Run-in Period, such that sWASO ≥ 60 minutes on at least 3 of the 7 nights
11. During the Run-in Period: Reconfirmation of regular bedtimes and waketimes as defined in Inclusion Criterion 8
12. During the Run-in Period: Reconfirmation of sufficient duration of TIB as defined in Inclusion Criterion 9
13. During the Run-in Period: Objective (PSG) evidence of insomnia as follows:
a) WASO average ≥ 60 minutes on the 2 consecutive PSGs, with neither
night < 45 minutes AND
b) SE average ≤ 85% on the 2 consecutive PSGs, with neither night >87.5%
14. Willing and able to comply with all aspects of the protocol, including staying in bed for at least 7 hours each night
15. Willing not to start a behavioral or other treatment program for the treatment of insomnia during the subject’s participation in the study |
1.Varones de 65 años en adelante o mujeres de 55 años en adelante en el momento del consentimiento informado.
2.Cumple criterios de insomnio del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales 5ª ed, siguientes:
•Refiere insatisfacción con el sueño nocturno, en forma de dificultad para mantener el sueño o despertar por la mañana antes de lo deseado, a pesar de tener la oportunidad adecuada de dormir (nota: si el síntoma se limita a la dificultad para quedarse dormido, el paciente no podrá participar).
•Frecuencia del síntoma ≥3 veces a la semana
•Duración del síntoma ≥3 meses
•Asociado a deterioro diurno
3.En la fase de selección: Antecedentes de DTCS subjetivo (DTCSs) normalmente ≥60 minutos en al menos 3 noches a la semana durante las 4 semanas precedentes
4.En la fase de selección: Refiere que pasa un tiempo regular en la cama, durmiendo o intentando dormir, de entre 7 y 9 horas.
5.En la fase de selección: Refiere que su hora de acostarse habitual, que se define como la hora a la que el paciente intenta dormirse, está entre las 21:00 y las 24:00 y su hora de levantarse habitual entre las 05:00 y las 09:00.
6.En la fase de selección y en el momento de la admisión antes de la primera PSG durante el periodo de preinclusión: Puntuación ISI ≥15.
7.Confirmación de síntomas actuales de insomnio, determinados a partir de las respuestas en el diario del sueño en las 7 mañanas más recientes (como mínimo 5 de 7 para ser elegible) antes de la segunda visita de selección, de forma que el DTCSs es ≥60 minutos al menos en 3 de las 7 noches.
8.Confirmación de la hora regular de acostarse y levantarse, determinada a partir de las respuestas en el diario del sueño en las 7 mañanas más recientes antes de la segunda visita de selección, de forma que ni la hora de acostarse (la hora a la que el paciente intenta dormirse) ni la hora de levantarse (la hora a la que el paciente se levanta para empezar el día) se desvía en más de 2 noches más de 1 hora con respecto a la MHAH o a la mediana de la hora de levantarse habitual (MHLH) calculadas, respectivamente, según las anotaciones en el diario del sueño durante la selección.
9.Confirmación de una duración suficiente del tiempo pasado en la cama, determinado a partir de las respuestas en el diario del sueño en las 7 mañanas más recientes antes de la segunda visita de selección, de forma que no hay más de 2 noches en las que el tiempo en cama fuera inferior a 7 horas o superior a 9 horas.
10.Durante el período de preinclusión: Reconfirmación de los síntomas de insomnio, determinados a partir de las respuestas en el diario del sueño en las 7 mañanas más recientes antes de la primera PSG durante el periodo de preinclusión, de forma que el DTCSs es ≥60 minutos al menos en 3 de las 7 noches.
11.Durante el período de preinclusión: Reconfirmación de la hora de acostarse y de levantarse regular, definida en el criterio de inclusión 8.
12.Durante el período de preinclusión: Reconfirmación de una duración suficiente del tiempo pasado en la cama (TEC), definido en el criterio de inclusión 9.
13.Durante el período de preinclusión: Indicios objetivos (PSG) de insomnio:
a)Promedio de DTCS ≥60 minutos en las 2 PSG consecutivas, y en ninguna noche <45 minutos.
b)Promedio de ES ≤85% en las 2 PSG consecutivas, y en ninguna noche >87,5%
14.Está dispuesto y es capaz de cumplir todos los aspectos del protocolo, lo que incluye quedarse en la cama al menos 7 horas todas las noches.
15.Está dispuesto a no empezar ningún programa conductual ni de otro tipo para el tratamiento del insomnio durante la participación del paciente en el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A current diagnosis of sleep-related breathing disorder (including
obstructive sleep apnea with or without continuous positive airway
pressure [CPAP] treatment), periodic limb movement disorder, restless legs syndrome, circadian rhythm sleep disorder, or narcolepsy, or an exclusionary score on screening instruments to rule out individuals with symptoms of certain sleep disorders other than insomnia as follows (revised per Amendment 01):
a. STOPBang score ≥5 or Yes to ≥2 STOP questions and male or Yes to ≥2 STOP questions and body mass index (BMI) >35 kg/m2 or Yes to ≥2 STOP questions and neck circumference 17 inches / 43 cm in male or 16 inches / 41 cm in females
b. International Restless Legs Scale score ≥16
c. Epworth Sleepiness Scale score >7
2. Reports symptoms potentially related to narcolepsy on a screening questionnaire, that in the clinical opinion of the investigator indicates the need for referral for a diagnostic evaluation for the presence of narcolepsy
3. On the MUPS, (a) a history of symptoms of Rapid Eye Movement (REM) Behavior Disorder, sleep-related violent behavior, sleep-driving, or sleep-eating, or (b) symptoms of another parasomnia that in the investigator's opinion make the subject unsuitable for the study
4. Apnea-Hypopnea Index > 15 or Periodic Limb Movement with Arousal Index > 15 as measured on the PSG at the second screening visit
5. Beck Depression Inventory – II (BDI-II) score >19 at Screening
6. Beck Anxiety Inventory (BAI) score >15 at Screening
7. Habitually naps during the day more than 3 times per week
8. Is a female of childbearing potential
Note: All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal (defined as amenorrheic for at least 12 consecutive months, are in the appropriate age group, and are postmenopausal without other known or suspected cause), or have been sterilized surgically (ie, bilateral tubal ligation, total hysterectomy, or bilateral oophorectomy, all with surgery at least 1 month before dosing).
9. Excessive caffeine use that in the opinion of the investigator contributes to the subject’s insomnia, or habitually consumes caffeine-containing beverages after 18:00 and is unwilling to forego caffeine after 18:00 for the duration of his/her participation in the study
15. Current evidence of clinically significant disease (eg, cardiac, respiratory, gastrointestinal, renal, neurological psychiatric disease or malignancy other than basal cell carcinoma), or chronic pain that in the opinion of the investigator(s) could affect the subject’s safety or interfere with the study assessments, including the ability to perform tasks on the cognitive performance assessment battery (PAB)
16. Comorbid nocturia resulting in frequent need to get out of bed to use the bathroom during the night
17. Any history of a medical or psychiatric condition that in the opinion of the investigator(s) could affect the subject’s safety or interfere with the study assessments, including the ability to perform the PAB
18. Any suicidal ideation with intent with or without a plan, at the time of or within 6 months before the eC-SSRS administration during the Prerandomization Phase (ie, answering “Yes” to questions 4 or 5 on the Suicidal Ideation section of the eC-SSRS)
20. Scheduled for surgery during the study
21. Used any prohibited prescription or over-the-counter concomitant medications within 1 week before the first dose of study medication (Run-in Period).
22. Used any modality of treatment for insomnia, including cognitive behavioral therapy or marijuana within 2 weeks before Screening, or between Screening and Randomization (other than study medication during the Run-in Period) |
| 1.Diagnóstico actual trastorno sueño relacionado con respiración (que incluye Apnea obstructiva con o sin tratamiento de flujo positivo interrumpido de presión [CPAP]), movimientos periódicos de extremidades, síndrome piernas inquietas, ritmo circadiano o narcolepsia, o puntuación excluyente en instrumentos de cribado para descartar individuos con síntomas trastornos sueño distintos d insomnio ej: a.Puntuación STOPBang ≥5. o Si en ≥2 preguntas STOP y varón o Sí en ≥2 preguntas STOP e IMC >35 kg/m2 o Sí en ≥2 preguntas STOP y perímetro cuello de 43 cm en varones o 41 cm en mujeres b.Puntuación ≥16 en Escala internacional síndrome piernas inquietas c.Puntuación >7 en la Escala de somnolencia de Epworth (revisado Am01) 2.Refiere síntomas relacionados con narcolepsia en un cuestionario selección que, según opinión del investigador, indica necesidad de derivar al paciente para descartar narcolepsia(Rev. Am01) 3.En la escala MUPS, (a) antecedentes de síntomas trastorno sueño con movimientos oculares rápidos (REM), trastorno violento relacionado con sueño, conducir dormido o comer dormido o (b) síntomas de otra parasomnia que, en segun el investigador, hacen que el paciente no sea adecuado. 4.Índice de apnea-hipopnea >15 o Índice de movimientos periódicos de extremidades con excitación >15, determinado en la PSG en la 2ªvisita de selección 5.Puntuación >19 en la Escala depresión de Beck II (BDI-II) en selección 6.Puntuación >15 en Índice ansiedad de Beck (BAI) en selección 7.Dormita durante el día más de 3 veces a la semana 8.Es mujer con capacidad de procrear Nota: todas las mujeres tienen capacidad de procrear salvo que sean posmenopáusicas (lleven con amenorrea al menos 12 meses y sean posmenopáusicas sin otra causa) o se hayan sometido a esterilización quirúrgica (ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ovariectomía bilateral,realizada un mes antes de la administración del tratamiento). 9.Consumo excesivo cafeína que, segun investigador, contribuya al insomnio del paciente o consumo habitual bebidas con cafeína después de las 18:00 horas y no está dispuesto a renunciar a partir de las 18:00 horas. 10.Antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol en 2 años anteriores. 11.consumo de más de 14 bebidas alcohólicas a la semana (mujeres) o más de 21 bebidas (varones), o no está dispuesto a limitar el consumo a no más de 2 bebidas al día o a renunciar durante 3 horas antes de acostarse. 12.Infección conocida por virus inmunodeficiencia humana. 13.Hepatitis vírica (B o C) por serología positiva en la fase de selección. 14.Intervalo QT/QTcF prolongado (QTcF >450 ms) segun ECG repetido en la selección (solo se repetirá si el ECG inicial indica un intervalo QTcF >450 ms) 15.enfermedad clínicamente significativa (p. ej., cardíaca, respiratoria que incluye EPOC, agudo o dpreseión respiratoria severa; digestiva que incluye insuficiencia hepática severa; renal que incluye insuficiencia renal severa; neurológica que inluye miastenia grave;o psiquiátrica, o tumor maligno en los últimos 5 años distinto de carcinoma basocelular tratado) o dolor crónico que,segun investigador, pueda afectar a seguridad del paciente o interferir en evaluaciones del estudio, incluida capacidad para realizar tareas de evaluaciones PAB cognitivas. Sujetos para los que se contraindique un sedante por razones de seguridad debido a la que ocupación o actividad del sujeto lo excluya. (rev Am01) 16.Nicturia comórbida que obliga al paciente a levantarse de la cama durante la noche.17.Antecedentes de trastorno médico o psiquiátrico que, segun investigador, pueda afectar a seguridad paciente o interferir en evaluación del estudio, incluida la capacidad para realizar evaluaciones PAB. 18.Ideación e intento suicida, con o sin un plan, en el momento de la administración de la eC-SSRS durante prealeatorización o en los 6 meses anteriores (el paciente responde "Sí" a preguntas 4 o 5 en apartado ideación suicida de la eC-SSRS). 19.Cualquier comportamiento suicida (según ap. comportamiento suicida de la eC-SSRS).20.Intervención quirúrgica. 21.cualquier medicamento concomitante no permitido, en la semana o 5 vidas medias, el que sea mayor, anterior a la primera dosis de la medicación del estudio (periodo de preinclusión). (Apéndice 3:lista de medicamentos concomitantes no permitidos). (rev Am01) 22.cualquier modalidad de tratamiento para el insomnio, incluida terapia conductual cognitiva o marihuana,en la semana anterior o a 5 vidas medias, lo que sea mayor, antes de la primera dosis del PEI (Run-in Period) (rev Am01) 23.Fracaso del tratamiento con suvorexant (Belsomra®) (eficacia o seguridad) después del tratamiento con una dosis adecuada y durante un tiempo adecuado, segun investigador |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline of mean WASO2H on Days 29 and 30 of LEM10 compared to ZOL |
| Cambio de la media Basal MHAH en los días 29 y 30 del LEM10 comparado con ZOL |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| WASO2H on Days 29 and 30 |
| MHLH en los días 29 y 30 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline of mean WASO2H on Days 29 and 30 of LEM5 compared to ZOL
Change from baseline on the postural stability test of mean units of body sway on Days 2 and 3 of LEM5 and LEM10 compared to ZOL
Additional Secondary Endpoints
Change from baseline of mean SE, WASO, and TST on Days 1 and 2 and Days 29 and 30 of LEM5 and LEM10 compared to ZOL
Change from baseline mean of subjective Sleep Diary variables including sSOL, sWASO, sSE and sTST over the first 7 and last 7 nights of the Treatment Period of LEM5 and LEM10 compared to ZOL
Change from baseline of mean LPS on Days 1 and 2 and Days 29 and 30 of LEM5 and LEM10 compared to ZOL
Change from baseline of mean LPS, SE, WASO, WASO2H, and TST on Days 1 and 2 and Days 29 and 30 of LEM5 and LEM10 compared to PBO
Change from baseline mean of subjective Sleep Diary variables including sSOL, sWASO, sSE and sTST over the first 7 and last 7 nights of the Treatment Period of LEM5 and LEM10 compared to PBO
Proportion of responders on Days 1 and 2 and Days 29 and 30 (PSG), and over the first 7 nights and last 7 nights of treatment (Sleep Diary), to LEM5 and LEM10 compared to ZOL and PBO, such that
o Objective sleep onset response is defined as LPS ≤ 20 minutes (provided mean baseline LPS was > 30 minutes)
o Subjective sleep onset response is defined as sSOL ≤ 20 minutes (provided mean baseline sSOL was > 30 minutes)
o Objective sleep maintenance response is defined as WASO ≤ 60 minutes (provided mean baseline WASO was > 60 minutes and is reduced by > 10 minutes compared to baseline)
o Subjective sleep maintenance response is defined as sWASO ≤ 60 minutes (provided mean WASO was > 60 minutes and is reduced by > 10 minutes compared to baseline)
Safety and tolerability of LEM
Change from baseline of the score from items 4-7 on the ISI at Day 31 of LEM5 and LEM10 compared to ZOL and PBO
Change from baseline on the FSS score at Day 31 of LEM5 and LEM10 compared to ZOL and PBO
Change from baseline of mean power of attention, mean continuity of attention, mean quality of memory, and mean speed of memory retrieval on Days 2 and 3 |
Comparado con ZOL
Cambio en el valor basal de la unidades del test de estabilidad postural en los días 2 y 3 del LEM5 y LEM10 comparado con ZOL |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
WASO2H on Days 29 and 30
Postural stability test of mean units of body sway on Days 2 and 3
SE, WASO, and TST on Days 1 and 2 and Days 29 and 30
Subjective Sleep Diary variables including sSOL, sWASO, sSE and sTST over the first 7 and last 7 nights of the Treatment Period
LPS on Days 1 and 2 and Days 29 and 30
LPS, SE, WASO, WASO2H, and TST on Days 1 and 2 and Days 29 and 30
Subjective Sleep Diary variables including sSOL, sWASO, sSE and sTST over the first 7 and last 7 nights of the Treatment Period
Responders on Days 1 and 2 and Days 29 and 30 (PSG), and over the first 7 nights and last 7 nights of treatment (Sleep Diary)
ISI at Day 31
FSS score at Day 31
Power of attention, continuity of attention, quality of memory, and speed of memory retrieval on Days 2 and 3 |
MHLH días 29 y 30
Variación balanceo corporal en estabilidad postural días 2 y 3.
Variación media variables subjetivas diario sueño, incluidas LSs, DTCSs, ESs y TSTs, en 7 primeras y 7 últimas noches.
Variación media LSP momento basal y días 1 y 2 y días 29 y 30.
Variación media LSP, ES, DTCS, DTCS2M y TST momento basal y días 1 y 2 y días 29 y 30.
Variación media variables subjetivas (diario sueño) incluidas LSs, DTCSs, ESs y TSTs, durante 7 primeras y 7 últimas noches
Proporción pacientes respuesta después días 1 y 2 y días 29 y 30 (PSG), y durante 7 primeras y 7 últimas noches.
ISI día 31
Variación puntuación FSS el día 31
Valores medios capacidad atención, continuidad atención, calidad memoria y velocidad recuperación información memoria entre momento basal y días 2 y 3 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 19 |
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