E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Non-Hematological Malignancies with HRAS mutations |
Tumori maligni non ematologici avanzati con mutazioni del gene HRAS |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A type of cancer that has a specific genetic mutation and for which there is no curative therapy available |
Tipo di tumore caratterizzato da una mutazione specifica per il quale non esistono trattamenti disponibili |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10066474 |
E.1.2 | Term | Thyroid cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10048683 |
E.1.2 | Term | Advanced cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10071971 |
E.1.2 | Term | H-ras gene mutation |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the antitumor activity in terms of ORR of tipifarnib in subjects with locally advanced unresectable or metastatic, relapsed and/or refractory, HRAS mutant non hematological malignancies |
Determinare l'attività antitumorale di tipifarnib in termini di tasso di risposta oggettiva (ORR), in soggetti con tumore non ematologico con mutazioni del gene HRAS, recidivante e/o refrattario, localmente avanzato non resecabile o metastatico. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety and tolerability of tipifarnib in subjects with locally advanced unresectable or metastatic, relapsed and/or refractory, HRAS mutant non hematological malignancies. |
Sicurezza e tollerabilità di tipifarnib in soggetti con tumore non ematologico con mutazioni del gene HRAS, recidivante e/o refrattario, localmente avanzato non resecabile o metastatico. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
•Adults, with histologically or cytologically confirmed diagnosis of non-hematological malignancy for which there is no curative therapy available. Cohort 1 subjects with malignant thyroid tumors. Cohort 2 any subject with a non-hematological HRAS mutation in first stage of cohort 2. The second stage the subjects must have HNSCC. Cohort 3 will enroll subjects with SCCs with HRAS mutations other than HNSCC Tumor that carries a missense HRAS mutation Subject consents to provide at least 10 unstained tumor slides (or equivalent tumor tissue blocks) for retrospective testing of HRAS gene tumor status, including T81C polymorphism Subject has measurable disease according to RECIST v1.1 and has relapsed or is refractory to prior therapy. At least 2 weeks since the last systemic therapy or radiotherapy regimen prior to enrolment ECOG PS 0 or 1 Acceptable liver function Acceptable renal function Acceptable hematologic status Female subjects must be either of non-child-bearing potential (surgically sterilized or at least 2 years post-menopausal); or If of child-bearing potential, subject must use an adequatea highly effective method of contraception Written and voluntary informed consent understood, signed and dated |
1.Il soggetto dovrà avere un’età almeno di 18 anni. 2.Il soggetto dovrà avere una diagnosi di tumore non ematologico confermata istologicamente o citologicamente, per il quale non sono disponibili terapie curative. a. Nella coorte 1 verranno arruolati soggetti con carcinoma maligno della tiroide b. I soggetti con tumori non ematologici mutanti per il gene HRAS (ad eccezione dei tumori maligni della tiroide) che soddisfano i criteri di eleggibilità arruolati nella prima fase della coorte 2 (completata). Per poter essere arruolati nella seconda fase della coorte 2 e nella sua estensione, i soggetti devono avere un carcinoma HNSCC con mutazioni del gene HRAS. c. Nella coorte 3 verranno arruolati i soggetti con carcinomi SCC diversi dai carcinomi HNSCC 3. Il soggetto ha un tumore che porta ad una mutazione missenso secondo una metodologia approvata dallo Sponsor. Lo stato HRAS può essere stato valutato sia nel tessuto tumorale primario che nella recidiva o nella metastatica. 4. Il soggetto ha acconsentito a fornire almeno 10 vetrini non colorati con tessuto tumorale (o blocchetti di tessuto tumorale equivalenti) per le analisi retrospettive dello stato del gene HRAS del tumore, compresa la valutazione del polimorfismo T81C. 5. Il soggetto ha malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 che è recidivante (progressione della malattia) o refrattaria alla terapia precedente. 6. Almeno 2 settimane dall'ultimo regime terapico sistemico o radioterapico prima dell'arruolamento. 7. Performance status ECOG di 0 o 1 8. Funzionalità epatica accettabile 09. Funzionalità renale accettabile 10. Stato ematologico accettabile: 11. I soggetti di sesso femminile devono essere o: a. in età non fertile (sterilizzate chirurgicamente o in menopausa da almeno 2 anni); oppure se in età fertile, devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace, 12. Consenso informato scritto e volontario co |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Prior treatment with an FTase inhibitor History of relevant coronary heart disease or myocardial infarction within last 3 years, NYHA Grade III or greater congestive heart failure, cerebro-vascular attack within the prior year, or serious cardiac arrhythmia requiring medication except atrial fibrillation. Known uncontrolled brain, leptomeningeal or epidural metastases (unless treated and well controlled for at least 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1). Controlled brain metastases that require continuous high dose corticosteroid use within 4 weeks of Day 1. Non-tolerable >= Grade 2 neuropathy or evidence of emerging or rapidly progressing neurological symptoms within 4 weeks first dose. Non-tolerable grade 2 toxicities are defined as those with moderate symptoms that the patient is not able to endure for the conduct of instrumental activities of daily life or that persists = 7 days Major surgery, other than diagnostic surgery, within 4 weeks prior to first dose, without complete recovery. Active, uncontrolled bacterial, viral, or fungal infections, requiring systemic therapy. Known infection with HIV, or an active infection with hepatitis B or hepatitis C Subjects who have exhibited allergic reactions to tipifarnib or structural compounds similar to tipifarnib or to the drug product excipients. This includes hypersensitivity to imidazoles, such as clotrimazole, ketoconazole, miconazole and others in this drug class. PatientsSubjects with hypersensitivity to these agents will be excluded from enrolment. Concomitant disease or condition that could interfere with the conduct of the study, or that would, in the opinion of the Investigator, pose an unacceptable risk to the subject in this study. The subject has legal incapacity or limited legal capacity. Significantly altered mental status that would limit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of this protocol. Unwillingness or inability to comply with the study protocol for any reason. |
1. Precedente trattamento (almeno 1 ciclo completo) con un inibitore dell'FTasi. 2. Ogni anamnesi di malattia coronarica clinicamente rilevante o di infarto del miocardio negli ultimi 3 anni, insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascolare nell'anno precedente o grave aritmia cardiaca in corso che necessita di farmaci, ad eccezione della fibrillazione atriale. 3. Metastasi cerebrali, leptomeningeali o epidurali conclamate, non controllate (fatta eccezione di quelle trattate e ben controllate per almeno 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1). Metastasi cerebrali controllate che richiedono l'uso continuo di elevati dosaggi di corticosteroidi entro 4 settimane dal Giorno 1. 4. Neuropatia non tollerabile > Grado 2 o evidenza di sintomi neurologici emergenti o in rapida progressione entro 4 settimane dal Ciclo 1 Giorno 1. Le tossicità non tollerabili di grado 2 sono definite come tossicità con sintomi moderati che non permettono al soggetto di sopportare attività strumentali della vita quotidiana o che persistono per 7 o più giorni. 5. Intervento chirurgico maggiore, diverso da un intervento chirurgico a scopo diagnostico, nelle 4 settimane che precedono il Giorno 1 del Ciclo 1, senza completo recupero. 6. Infezioni batteriche, virali o fungine attive, non controllate, che necessitano di terapia sistemica. Infezione conclamata da HIV o infezione attiva da epatite B o epatite C. 7. Soggetti che evidenziano reazioni allergiche al tipifarnib o a composti strutturali simili al tipifarnib o agli eccipienti del farmaco. Ciò comprende l'ipersensibilità ai prodotti imidazolici, quali clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo e altri prodotti appartenenti a questa classe. I soggetti con ipersensibilità a questi agenti verranno esclusi dall'arruolamento. 8. Malattia concomitante o condizione che potrebbe interferire con lo svolgimento dello studio o che potrebbe, a giudizio dello Sperimentatore, costituire un rischio inaccettabile per il soggetto in questo studio. 9. Il soggetto ha un'incapacità legale o una capacità legale limitata. 10. Stato mentale significativamente alterato che potrebbe limitare la comprensione o l'ottenimento del consenso informato e la compliance con i requisiti di questo protocollo. Riluttanza o incapacità ad ottemperare alle indicazioni del protocollo dello studio per qualsiasi ragione.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Response assessments according to RECIST 1.1 |
valutazione della risposta in accordo ai criteri RECIST 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At screening (4 weeks before the first study drug administration), at the end of cycle 2 and at approximately 8 week intervals thereafter until disease progression |
Allo screening (4 settimane prima della prima dose di farmaco in studio), alla fine del ciclo 2 e poi all'incirca ogni 8 settimane fino a progressione della malattia. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Treatment-emergent adverse events (TEAE) and SAEs evaluated according to NCI CTCAE v.4.03 |
Eventi avversi emersi dal trattamento (TEAE) ed eventi avversi seri valutati secondo i criteri NCI CTCAE v.4.03 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Comprehensive assessment of any apparent toxicity experienced by the subject will be performed throughout the course of the trial (at each study visit and as clinically needed), from the time of the subject’s signature of informed consent until 30 days from the final administration of the trial treatment or immediately before initiation of any other anticancer therapy, whichever comes first |
Sarà effettuata una valutazione complessiva di ogni tossicità apparente riscontrata dal soggetto lungo tutto il corso dello studio (ad ogni visita prevista dal protocollo e clinicamente indicata), dalla data della frima del consenso informato da parte del soggetto fino a 30 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio o immediatamente prima di qualsiasi trattamento anti-tumurale, in base a qualedi questi eventi si verifichi prima. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Korea, Democratic People's Republic of |
Korea, Republic of |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of this clinical study is defined as the day when the last remaining study subject in the trial completes the last Follow-up assessment no later than 12 months after the last study subject is enrolled in the study. Provisions will be made for the continuation of study treatment in patients who demonstrate objective response or disease stabilization and manageable toxicity beyond the end of the study, e.g. a single patient treatment protocol |
La fine della sperimentazione è definita come il giorno in cui l'ultimo soggetto in studio completa le valutazioni previste per il Follow-Up, che non sarà oltre i 12 mesi dall'arruolamento dell'utlimo soggetto in studio. Saranno valutate opzioni per la continuazione del trattamento nei pazienti che dimostrano una risposta obiettiva o stabilità di malattia e tossicità accettabile, quali protocollo di trattamento individuale. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |