Clinical Trial Results:
An Open Label Phase II Study of Tipifarnib in Advanced Non-Hematological Malignancies with HRAS Mutations
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Summary
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EudraCT number |
2015-004535-12 |
Trial protocol |
ES BE NL GB |
Global end of trial date |
14 Dec 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Apr 2022
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First version publication date |
07 Apr 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
KO-TIP-001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02383927 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Kura Oncology, Inc
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Sponsor organisation address |
12730 High Bluff Drive, San Diego, United States, CA 92130
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Public contact |
Information desk, Kura Oncology, Inc., 1 8585008800, info@kuraoncology.com
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Scientific contact |
Information desk, Kura Oncology, Inc., 1 8585008800, info@kuraoncology.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Dec 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
14 Dec 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Dec 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to determine the antitumour activity in terms of objective response rate (ORR) of tipifarnib in subjects with locally advanced unresectable or metastatic, relapsed and/or refractory, HRAS mutant non-haematological malignancies.
Subjects with HRAS mutations and the following cancers were enrolled in 4 cohorts: thyroid cancer, any solid tumour, head and neck squamous cell cancer (HNSCC), or squamous cell carcinoma (SCC) excluding HNSCC.
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Protection of trial subjects |
The protocol, informed consent form (ICF), and other relevant study documentation were approved by the independent ethics committee (IEC)/institutional review boards (IRBs) before initiation of the study. Protocol amendments were approved before initiation, as required.
This trial was designed and monitored in accordance with Sponsor procedures, which comply with the ethical principles of Good Clinical Practice (GCP) as required by the major regulatory authorities, and in accordance with the Declaration of Helsinki.
Subjects (or their legally acceptable representatives if applicable) provided their written consent to participate in the study after having been informed about the nature and purpose of the study, participation/termination conditions, and risks and benefits of treatment. No study procedures were performed unless the subject had consented to taking part in the study.
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Background therapy |
Supportive care medications considered necessary for the subject’s safety and well-being could be given at the discretion of the Investigator. Additional concomitant therapy that became necessary during the trial and any change to concomitant drugs were recorded. The following treatments were allowed during the trial: • Correction of electrolyte deficiency • Radiotherapy for pain control against non-target lesions if it did not influence bone marrow function • Total tumour resection in responding subjects who had become candidates for curative resection • Haematopoietic growth factors and transfusions of blood or blood products in subjects who were experiencing haematological toxicity in accordance with standard institutional practice (not prior to haematological findings unless absolutely clinically necessary and after discussion with the Sponsor’s medical monitor). • Antiemetic therapy in a subject experiencing gastrointestinal symptoms in accordance with standard clinical practice. If a subject experienced vomiting or nausea, prophylactic antiemetic medications could be administered with subsequent treatment in accordance with standard clinical practice. • Concurrent use of bisphosphonates as well as thyroid-stimulating hormone (TSH) suppressive therapy | ||
Evidence for comparator |
Not applicable in this non-comparator study. | ||
Actual start date of recruitment |
13 May 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 2
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Worldwide total number of subjects |
63
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EEA total number of subjects |
17
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
38
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From 65 to 84 years |
24
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects with thyroid cancer with HRAS mutations were enrolled in Cohort 1; Subjects with any solid tumour with HRAS mutation were enrolled in Stage 1 of Cohort 2; Subjects with HNSCC with HRAS mutations were enrolled in Stage 2 of Cohort 2; Subjects with any SCC (excluding HNSCC) with HRAS mutation were enrolled in Cohort 3. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Only consented subjects who met all the eligibility criteria were enrolled in the study. All screening evaluations were to be completed within 4 weeks (28 days) of Cycle 1 Day 1. Screen failure information was not included in the database, therefore screen failures are not reported. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
No blinding was used; this was an open-label study with no placebo or comparators.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with thyroid cancer with HRAS mutations. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tipifarnib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tipifarnib as monotherapy at a starting dose of 900 mg or 600 mg orally twice daily (BID) on Days 1-7 and 15-21 of each 28-day treatment cycle. The tipifarnib starting dose was updated throughout the study based on emerging data.
On Cycle 1 Day 1, subjects were provided with tipifarnib plus diaries with instructions to record the date and time of each dose.
In the absence of unacceptable tipifarnib-related emergent toxicity or disease progression, subjects could receive treatment with tipifarnib for up to 12 months at the discretion of the Investigator. Treatment beyond 12 months may have continued upon agreement of the Investigator and the Sponsor.
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Arm title
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Cohort 2/Stage 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with any solid tumour with HRAS mutation. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tipifarnib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tipifarnib as monotherapy at a starting dose of 900 mg or 600 mg orally twice daily (BID) on Days 1-7 and 15-21 of each 28-day treatment cycle. The tipifarnib starting dose was updated throughout the study based on emerging data.
On Cycle 1 Day 1, subjects were provided with tipifarnib plus diaries with instructions to record the date and time of each dose.
In the absence of unacceptable tipifarnib-related emergent toxicity or disease progression, subjects could receive treatment with tipifarnib for up to 12 months at the discretion of the Investigator. Treatment beyond 12 months may have continued upon agreement of the Investigator and the Sponsor.
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Arm title
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Cohort 2/Stage 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with HNSCC with HRAS mutations. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tipifarnib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tipifarnib as monotherapy at a starting dose of 900 mg or 600 mg orally twice daily (BID) on Days 1-7 and 15-21 of each 28-day treatment cycle. The tipifarnib starting dose was updated throughout the study based on emerging data.
On Cycle 1 Day 1, subjects were provided with tipifarnib plus diaries with instructions to record the date and time of each dose.
In the absence of unacceptable tipifarnib-related emergent toxicity or disease progression, subjects could receive treatment with tipifarnib for up to 12 months at the discretion of the Investigator. Treatment beyond 12 months may have continued upon agreement of the Investigator and the Sponsor.
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Arm title
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Cohort 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with any SCC (excluding HNSCC) with HRAS mutation. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tipifarnib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tipifarnib as monotherapy at a starting dose of 900 mg or 600 mg orally twice daily (BID) on Days 1-7 and 15-21 of each 28-day treatment cycle. The tipifarnib starting dose was updated throughout the study based on emerging data.
On Cycle 1 Day 1, subjects were provided with tipifarnib plus diaries with instructions to record the date and time of each dose.
In the absence of unacceptable tipifarnib-related emergent toxicity or disease progression, subjects could receive treatment with tipifarnib for up to 12 months at the discretion of the Investigator. Treatment beyond 12 months may have continued upon agreement of the Investigator and the Sponsor.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects with thyroid cancer with HRAS mutations. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2/Stage 1
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Reporting group description |
Subjects with any solid tumour with HRAS mutation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2/Stage 2
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Reporting group description |
Subjects with HNSCC with HRAS mutations. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects with any SCC (excluding HNSCC) with HRAS mutation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects with thyroid cancer with HRAS mutations. | ||
Reporting group title |
Cohort 2/Stage 1
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Reporting group description |
Subjects with any solid tumour with HRAS mutation. | ||
Reporting group title |
Cohort 2/Stage 2
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Reporting group description |
Subjects with HNSCC with HRAS mutations. | ||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects with any SCC (excluding HNSCC) with HRAS mutation. | ||
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End point title |
Antitumor activity by overall objective response rate [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The ORR of tipifarnib was response assessments according to RECIST 1.1.
The estimate of the ORR was calculated based on the maximum likelihood estimator (i.e., crude proportion of subjects whose best overall response was complete response [CR] or partial response [PR]). The estimate of the ORR was accompanied by 2-sided 95% confidence interval (CI) .The 95% CI was estimated using the Wilson score test-based method.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From baseline to end of follow-up.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No hypothesis testing was planned for efficacy data in this open-label, multicentre, Phase 2 study investigating antitumour activity of tipifarnib in different cohorts of patients with locally advanced unresectable or metastatic, relapsed, and/or refractory tumours that carried HRAS mutations and for whom there was no standard curative therapy available. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Progression-free survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time (in months) from first dose (Cycle 1 Day 1) to either first observation of PD or occurrence of death due to any cause within 126 days (approximately 2 time-intervals for tumour assessments) of either first administration of tipifarnib or the last tumour assessment. Observation of PD could have been by either documented radiographic progression (i.e., scan results) or documentation of symptomatic or clinical progression agreed upon and documented by investigators. In subjects without a progression date or with a death date more than 126 days after the first administration of study drugs or the last tumour assessment, the PFS time should have been censored on the date of last tumour assessment or date of first administration of study tipifarnib.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From baseline to end of follow-up.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of response (DOR) [2] | ||||||||
End point description |
DOR was the number of days from start date of PR or CR (whichever response was achieved first) to the first date that PD was documented (in subjects with an objective response). Disease progression was determined by the Investigator using RECIST 1.1.
The DOR was right-censored at the date for subjects who achieved CR or PR and met one of the following conditions: 1) when non-protocol anticancer treatment started before documentation of disease progression, 2) when death prior to documented disease progression or documented disease progression after more than 1 missed disease assessment visit, or 3) when alive and did not have documentation of disease progression before a data analysis cut-off date (therefore, analysis cut-off date was used as the censoring date).
Data are presented for cohorts for which median and 95% CI were calculable (Kaplan-Meier analysis) (only Cohort 2/Stage 2).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From baseline to end of follow-up.
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| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The 95% CI for median DOR was not calculable for Cohorts 1, 2/1, and 3, therefore data for these cohorts were not presented for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall survival [3] | ||||||||||||||||
End point description |
An analysis of overall survival (OS) was conducted to estimate median OS time and corresponding 95% CI and provide a by-subject summary. OS was defined as the time (in months) from first dose (Cycle 1 Day 1) to the occurrence of death due to any cause. In subjects without a death date, the OS was censored on 1) the last date of survival status if alive, 2) a data analysis cut-off date for subjects with no survival status documentation, or 3) the date a subject withdrew consent or was lost to follow-up if there was no additional information.
Data are presented for cohorts for which median and 95% CI were calculable (Kaplan-Meier analysis) (i.e., for all cohorts except Cohort 1). For Cohort 1, the median OS was 36.7 months (95% CI: 8.7; not available).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From baseline to end of follow-up.
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| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The 95% CI for median survival was not calculable for Cohort 1, therefore data for this cohort were not presented for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Antitumor activity - best overall response | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Best overall response according to RECIST version 1.1 was summarised using descriptive statistics.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From baseline to end of follow-up.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the date of first signature of informed consent through the post-treatment follow-up period, defined as 30 days from final administration of study drug or immediately before initiation of any other anticancer therapy, whichever came first.
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Adverse event reporting additional description |
The 5% cut-off for reporting of non-SAEs here was based on the percentages within individual cohorts.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects with thyroid cancer with HRAS mutations. Note, deaths due to the underlying condition were not reported as AEs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2/Stage 1
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Reporting group description |
Subjects with any solid tumour with HRAS mutation. Note, deaths due to the underlying condition were not reported as AEs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2/Stage 2
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Reporting group description |
Subjects with HNSCC with HRAS mutations. Note, deaths due to the underlying condition were not reported as AEs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects with any SCC (excluding HNSCC) with HRAS mutation. Note, deaths due to the underlying condition were not reported as AEs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Jul 2015 |
• Changed secondary objectives and endpoints of PFS and DOR to exploratory objectives and endpoints due to the logistical limitations in the follow-up of subjects.
• Limited the enrolment of subjects with malignant thyroid tumour histologies in Cohort 1 only to facilitate a formal analysis of subjects with these histologies.
• Changed the dosing of tipifarnib to 900 mg, po, BID daily on Days 1-7 and 15-21 of 28-day treatment cycles.
• Updated the sample size language based on input from the Mayo Clinic Foundation IRB to: Eleven study subjects will be enrolled for the first stage of study for each cohort; the study will be terminated if 1 or less response was observed at end of first stage.
• To accommodate the scheduling of subjects,
- Day 22 ECOG performance status, physical examination, and vital signs were removed.
- The visit at Cycle 2 Day 1 and beyond could occur ±2 days if deemed necessary due to scheduling conflicts.
- Changed Cycle 1 Day 1 dosing to begin in the evening.
• Clarified inclusion criterion 7 to: At least 2 weeks since last radiotherapy. If radiation was localized to the only site of measurable disease, there must be documentation of disease progression of the irradiated site. Subjects must have recovered from all acute toxicities from radiotherapy.
• Updated Dose Management and Management of Toxicity to align with the change in dose and schedule, and to ensure consistency within the protocol.
• Added coagulation profile. |
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20 Oct 2015 |
Additional precautions were introduced at the request of the FDA to ensure subject safety as follows:
• Added ECG testing at Cycle 1 Day 1 and Day 7 at the projected time of Cmax, 2-4 h postdose. Changed Day 15 procedures to Day 7 procedures to collect ECG and laboratory safety evaluations at steady state.
• Clarified that treatment could only continue in the absence of disease progression and unmanageable toxicity.
• Modified to indicate that if treatment-related treatment-emerging unacceptable haematological or non-haematological toxicity was observed (not manageable with supportive care), treatment was to be until recovery.
• Reduced the period until recovery to 4 weeks. If recovery required more than 4 weeks, treatment was to be discontinued.
• Defined non-tolerable Grade 2 toxicities as those with moderate symptoms that the subject could not endure for the conduct of instrumental activities of daily life or that persisted ≥7 days.
• Clarified unstable neurological symptoms at enrolment as those emerging or rapidly progressing within 4 weeks of Cycle 1 Day 1.
• Provided limitations to dose re-escalation: Subjects with SAEs or a recurrence of ≥ Grade 3 toxicity deemed related to tipifarnib would not have dose re-escalated following dose reduction. In addition, subjects experiencing more than 1 dose delay of ≥14 days would not have their dose re escalated.
• Clarified the exclusion of subjects with hypersensitivity to structural compounds like tipifarnib. Subjects with hypersensitivity to imidazoles were excluded from enrolment.
• Clarified option for dose escalation to 1200 mg BID. At the investigators discretion, the dose could be increased to 1200 mg BID in the absence of DLT at the 900 mg BID. The dose was not escalated to 1200 mg BID in subjects with SAEs or ≥ Grade 2 TEAEs deemed related to tipifarnib and lasted ≥14 days, or in subjects that required dose reductions or dose delays ≥14 days for TEAEs deemed related to tipifarnib. |
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28 Jul 2016 |
• Limited enrolment of Stage 2 of Cohort 2 to subjects with HNSCC with HRAS mutations based on the observed antitumor activity in Stage 1 of Cohort 2.
• Allowed for, in exceptional circumstances, dosing delays or skipping of dosing for reasons other than the management of toxicity. This was allowed at the judgement of the investigator if 50% of the total dose was maintained in each cycle.
• Reduced the frequency of coagulation and urinalysis testing.
• Added HPV status as part of subject medical history.
• Added to obtain consent for T81C genetic polymorphism testing as part of the HRAS mutational analysis.
• Provided further clarification on which antiepileptic medications could be concomitantly administered with tipifarnib without drug-drug interaction potential.
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18 Sep 2017 |
•Added a third cohort to explore antitumor activity in SCC subjects regardless of tumour site.
•Additional enrolment of up to 30 of subjects in Cohort 3 with HRAS mutant HNSCC allowed after 4 responses in 6 HNSCC subjects in Stages 1 and 2 of Cohort 2.
•Updated the statistical rationale for sample size changes of Cohort 2 and 3, and the planned number of subjects for enrolment.
•Updated contraception inclusion requirements, provided information on potential effects on reproduction and fertility, and guidance on sperm cryopreservation.
•Limited text in Exclusion Criterion 4 to requirements necessary for enrolment.
•Aligned timing of pregnancy testing throughout the protocol.
•Updated information on IP characteristics and the 300 mg tablet, and revised guidance on crushing or chewing tablets.
•Made text on dose reduction and management of toxicity consistent and removed limit on dose reductions prior to subject removal.
•Removed intra-subject dose escalation to 1200 mg BID.
•Additional clarification on definition of cycle and day when tipifarnib was restarted following a treatment interruption.
•Clarification that imaging (MRI or CT) should include all regions necessary to assess tumour response for a subject’s malignancy.
•Emphasised that tumour assessment should maintain actual schedule, regardless of treatment delay/discontinuation: tumour assessments approximately every 8 weeks over the first 6 months of study, and thereafter, approximately every 12 weeks.
•Updated definition of End of Study.
•Streamlined the introduction of the protocol and referred investigators to the most current version of the investigator brochure for further details.
•Updated the rationale for study with preliminary data from this ongoing study.
•Clarified that substantial amendments needed approval by the Competent Regulatory Authority prior to implementation.
•Clarified Sponsor reporting requirements for SUSARs.
•Removed further collection of blood biomarkers. |
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26 Sep 2017 |
•Revised the reference list.
•Modified Inclusion Criterion 12 to include male contraception guidance to 90 days post end of treatment.
•Modified Inclusion Criterion 10 to also include the CKD-EPI formula as an option for the estimation of renal function.
•Incorporated France country-specific requirements within the global study protocol including:
-Modified Inclusion Criterion 2 to clarify that subjects enrolled in France would have a malignancy that had relapsed or was considered treatment failure to standard of care therapy in a multidisciplinary clinical staff meeting.
-Modified the definition of End of Study to clarify that for subjects with evidence of clinical benefit who were enrolled in France, continuation of treatment with tipifarnib may have occurred in a new study protocol.
-For subjects enrolled in France, symptom based physical examinations on Cycle 1 Day 1 of Cycle 2 and beyond would include questioning about potential visual changes. If clinically indicated, a visual acuity test would be performed. If abnormal results were observed, subjects would be referred to an ophthalmological consultation. Additional physical examinations would be conducted as clinically indicated.
•Incorporated Belgium specific requirements within the global study protocol including:
-Included language regarding photosensitivity precaution
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01 Nov 2018 |
• Reduced starting dose from 900 mg to 600 mg. Updated recommended dose reductions to manage related toxicity to reflect starting dose change.
• Modified Inclusion criteria 3: the missense HRAS mutation should be with a VAF >20% per Next Generation Sequencing or other approved methodology approved.
• Modified Inclusion criteria 9 to lower allowable elevation in AST and ALT to ≤1.5 x ULN.
• Added Inclusion criterion 12: subjects had to have albumin ≥3.5 g/dL except when tumour HRAS mutant VAF was ≥35%, suggesting high sensitivity to tipifarnib.
• Added exclusion criterion 8: treatment for noncancer related liver disease (excluding cholestasis) within the prior year.
• Expanded Cohort 3 to enrol 20 subjects and extended study to 5 years to account for additional subjects.
• Provided additional guidance on management of Grade 2 and 3 renal toxicity.
• Added Exclusion Criterion 10: Included strong inhibitors or inducers of CYP3A4 or UGT to prohibited concomitant medication list and excluded subjects taking such drugs.
• Added buccal swabs for testing CXCL12 UTR3 status.
• Adjusted blood chemistry panel to include evaluation of total CO2.
• Added details on when concomitant high dose corticosteroid use was allowed.
• Added guidance on expected radiographic imaging methods and scan coverage.
• Removed collection of tumour markers at the discretion of the Investigator.
• Removed photosensitivity precaution and sun protection guidance as the toxicology program concluded that tipifarnib was not phototoxic.
• Removed ECG collection post dosing on Cycle 1 Day 1, Cycle 1 Day 7 and EOT.
• Specified that pregnancy testing be done within 72 h of Cycle 1 Day 1 as part of screening.
• Removed urinalysis and coagulation assessments at EOT visit.
• Clarified language specific to subjects in Germany confirming continued treatment of subjects after the end of study would comply with German Drug Law.
• Added guidance on potential effects on reproduction and development. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
