| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
CMV infections resistant or refractory in transplant patients
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| Infezioni da CMV resistenti o refrattarie in pazienti sottoposti a trapianto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
CMV infections resistant or refractory in transplant patients
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| Infezioni da CMV resistenti o refrattarie in pazienti sottoposti a trapianto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021829 |
| E.1.2 | Term | Infection in solid organ transplant recipients |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021819 |
| E.1.2 | Term | Infection in marrow transplant recipients |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of maribavir to investigator-assigned anti CMV
therapy in CMV viremia clearance after 8-week treatment in transplant
recipients who are refractory or resistant to prior anti-CMV treatment. |
| Mettere a confronto l'efficacia di maribavir rispetto alla terapia anti-CMV assegnata dallo sperimentatore nella clearance della viremia da CMV dopo un trattamento di 8 settimane in soggetti che hanno ricevuto trapianto refrattari o resistenti a precedente trattamento anti-CMV. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy of the 2 study treatment arms on CMV viremia
clearance and tissue invasive CMV disease improvement or resolution
after 8-week treatment and maintenance of this treatment effect
through Study Week 16 (8 weeks of post-treatment/follow-up phase) |
| Mettere a confronto l'efficacia di 2 bracci di trattamento in studio sulla clearance della viremia da CMV e sul miglioramento o la risoluzione di malattia invasiva tissutale da CMV dopo un trattamento di 8 settimane e mantenimento di questo effetto di trattamento fino alla Settimana dello studio 16 (8 settimane di fase di follow-up/post-trattamento) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Be able to provide written, personally signed, and dated informed consent to participate in the study beforecompleting any study-related procedures. As applicable, a parent/both parents or legally authorized representative (LAR) must provide signature of informed consent and there must be documentation of assent by the subject before completing any study-related procedures.
2. Be a recipient of hematopoietic stem cell or solid organ transplant
3.Have a documented CMV infection in whole blood or plasma, with a screening value of ≥2730 IU/mL in whole blood or ≥910IU/ml in plasma in 2 consecutive assessments, separated by at
least 1 day, as determined by local or central specialty laboratory quantitative polymerase chain reaction (qPCR) or comparable
quantitative CMV DNA results. Both samples should be taken within 14 days prior to randomization with second sample obtained within 5 days prior to randomization. Same laboratory and same sample type (whole blood or plasma) should be used for these assessments.
4.Have a current CMV infection refractory or resistant to treatment. Refractory is defined as documented failure to achieve >1 log10
decrease in CMV DNA level in whole blood or plasma after 2 or more weeks of treatment with IV ganciclovir, oral valganciclovir, IV foscarnet, or IV
cidofovir (or any combination thereof). Resistant is defined as documented failure to achieve >1 log10 (common logarithm to base 10) decrease in CMV DNA level in whole blood or plasma after an interval of 2 or more weeks of treatment with IV ganciclovir, oral valganciclovir, IV foscarnet, or IV cidofovir (or any combination thereof) AND
documentation of 1 or more CMV genetic mutations associated with resistance to ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, or cidofovir.
5.Per investigator's judgment, be eligible for treatment with at least 1 of the available anti-CMV therapy (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, or
cidofovir)
6.Be ≥12 years of age at the time of consent
7.Weight ≥35 kg
8.Have all of the following results as part of screening laboratory assessments (results from either the central laboratory or a local laboratory can be used for qualification):
a.Absolute neutrophil count (ANC) ≥1000/mm3 [1.0 x 109/L]
b.Platelet count ≥25000/mm3 [25 x 109/L]
c.Hemoglobin ≥8g/dL
d.Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >30 mL/min/1.73m2 as assessed by Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula for
subjects ≥18 years of age or Schwartz formula for subjects <18 years of age.
9.All females of child bearing potential must have a negative serum β-human chorionic gonadotropin (β-HCG) pregnancy test at screening. Sexually active females of child bearing potential must agree
to comply with any applicable contraceptive requirements of the protocol. If male, must agree to use an acceptable method of birth control, as defined in the protocol, during the study treatment
administration period and for 90 days afterward if treated with maribavir, ganciclovir, valganciclovir, or cidofovir and for 180 days afterward if treated with foscarnet.
10.Be able to swallow tablets
11.Be willing and have an understanding and ability to fully comply with
study procedures and restrictions defined in the protocol
12.Be willing to provide necessary samples (eg, biopsy) for the diagnosis of tissue invasive CMV disease at baseline as determined by the
investigator
13.Life expectancy of ≥8 weeks |
1.Essere in grado di fornire consenso informato scritto alla partecipazione allo studio, firmato e datato personalmente prima del completamento di qualsiasi procedura correlata allo studio. Se pertinente, un genitore/entrambi i genitori o il rappresentante legale autorizzato (LAR) devono fornire la firma del consenso informato e deve esserci la documentazione di assenso da parte del soggetto prima di completare qualsiasi procedura dello studio.
2.Aver ricevuto trapianto di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organo solido
3.Presentare un'infezione documentata da CMV con un valore allo screening di ≥2730 IU/mL nel sangue intero, o ≥910 IU/ml nel plasma, in 2 valutazioni consecutive separate da almeno 1 giorno come stabilito dalla reazione a catena della polimerasi quantitativa dal laboratorio specialistico centrale o locale (qPCR) o risultati di analisi del DNA di CMV quantitative paragonabili. Entrambi i campioni devono essere prelevati entro 14 giorni prima della randomizzazione e il secondo campione deve essere ottenuto entro 5 giorni prima della randomizzazione. Per queste valutazioni deve essere utilizzato il medesimo laboratorio e il medesimo tipo di campione (sangue intero o plasma).
4.Presentare un'attuale infezione da CMV refrattaria o resistente al trattamento. Refrattario si definisce come mancato raggiungimento documentato di una diminuzione >1 log10 del livello del DNA di CMV nel sangue intero o nel plasma dopo 2 o più settimane di trattamento con ganciclovir EV, valganciclovir orale, foscarnet EV, o cidofovir EV (o qualsiasi combinazione di questi). Resistente si definisce come mancato raggiungimento documentato di una diminuzione >1 log10 (logaritmo comune in base 10) del livello del DNA di CMV nel sangue intero o nel plasma dopo un intervallo di 2 o più settimane di trattamento con ganciclovir EV, valganciclovir orale, foscarnet EV, o cidofovir EV (o qualsiasi combinazione di questi) E documentazione di 1 o più mutazioni genetiche di CMV associate a resistenza a ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, o cidofovir.
5.A giudizio dello sperimentatore, essere eleggibile per il trattamento con almeno 1 dei farmaci anti-CMV disponibili (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, o cidofovir)
6.Avere ≥ 12 anni al momento del consenso
7.Peso ≥ 35 kg
8.Presentare tutti i seguenti risultati nell'ambito delle valutazioni di laboratorio di screening (per la qualificazione possono essere usati risultati del laboratorio centrale o di un laboratorio locale):
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/mm3 [1,0 x 109/L]
b. Conta piastrinica ≥25000/mm3 [25 x 109/L]
c. Emoglobina ≥ 8g/dL
d. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >30 mL/min/1,73m2 valutata in base alla Formula di modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD) per i soggetti ≥18 anni di età o alla formula di Schwartz per i soggetti <18 anni di età.
9.Tutte le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo per la gonadotropina corionica umana β (β hCG) allo screening. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di aderire ai requisiti di contraccezione applicabili previsti dal protocollo. Se di sesso maschile, il soggetto deve accettare di usare un metodo contraccettivo accettabile, come definito nel protocollo, durante il periodo di somministrazione del trattamento in studio e successivamente per 90 giorni se trattato con maribavir, ganciclovir, o cidofovir e per 180 giorni successivamente se trattato con foscarnet.
10.Essere in grado di ingerire compresse
11.Essere disposto ed avere le cognizioni e le capacità per aderire integralmente alle procedure dello studio e alle limitazioni definite nel protocollo
12.Essere in grado di fornire i campioni necessari (ad es. biopsie) per la diagnosi di malattia da CMV invasiva del tessuto al baseline stabilita dallo sperimentatore
13.Aspettativa di vita di ≥8 settimane
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Have a current CMV infection that is considered refractory or resistant
due to inadequate adherence to prior anti-CMV treatment, to the best
knowledge of the investigator
2.Requires ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, or cidofovir
administration for conditions other than CMV when study treatment is
initiated (example: herpes simplex virus (HSV) coinfection requiring use
of any of these agents after the randomization) or would need a
coadministration with maribavir for CMV infection
(example: intraocular administration of ganciclovir for CMV retinitis).
NOTE: A subject who is not continuing with the same anti-viral
drug(s)(ganciclovir, valganciclovir, or foscarnet) for the study must
discontinue their use before the first dose of study drug. If subject is
currently being treated with cidofovir and is assigned another anti-CMV
agent by the investigator, the subject must discontinue its use at least
14 days prior to randomization at Visit 2/Day 0 and the first dose of
study treatment.
3.Be receiving leflunomide, or artesunate when study treatment is initiated. NOTE: Subjects who may be receiving leflunomide must
discontinue the use at least 14 days prior to randomization at Visit
2/Day 0 and the first dose of study treatment. Subjects receiving
artesunate must discontinue the use prior to the first dose of
study treatment.
4.Have severe vomiting, diarrhea, or other severe gastrointestinal illness
within 24 hours prior to the first dose of study treatment that would
preclude administration of oral/enteral medication
5.Have known hypersensitivity to the active substance or to an excipient
for a study treatment
6.Have tissue invasive CMV disease with central nervous system
involvement
7.Serum aspartate aminotransferase (AST) >5 times upper limit of
normal (ULN) at screening, or serum alanine aminotransferase (ALT) >5
times ULN at screening, or total bilirubin ≥3.0 x ULN at screening
(except for documented Gilbert's syndrome), by local or central lab.
NOTE: Subjects with biopsy confirmed CMV hepatitis will not be excluded
from study participation despite AST or ALT >5 times ULN at screening.
8.Have positive results for human immunodeficiency virus (HIV).
Subjects must have a confirmed negative result within 3 months of study
entry or be willing to be tested at screening. Local laboratory results are
acceptable.
9.Require mechanical ventilation or vasopressors for hemodynamic
support at the time of enrollment
10.Be female and pregnant or breast feeding
11.Have previously received maribavir
12.Have received any investigational agent with known anti-CMV activity
within 30 days before initiation of study treatment or investigational
anti-CMV vaccine at any time
13.Have active malignancy with the exception of nonmelanoma skin
cancer. Subjects who have had a HSCT and who experience relapse or
progression of the malignancy, as per investigator's opinion are not to
be enrolled.
14.Undergoing treatment for acute or chronic hepatitis C
15.Have any clinically significant medical or surgical condition that, in
the investigator's opinion, could interfere with the interpretation of
study results, contraindicate the administration of the assigned study
treatment, or compromise the safety or well-being of the subject |
1.Presentare un'attuale infezione da CMV considerata refrattaria o resistente a causa di aderenza inadeguata a precedente trattamento anti-CMV, per quanto a conoscenza dello sperimentatore
2.Richiedere la somministrazione di ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, o cidofovir per condizioni diverse da CMV quando il trattamento in studio è iniziato (per esempio infezione concomitante da virus herpes simplex (HSV) che richieda l'uso di uno qualsiasi di questi agenti dopo la randomizzazione) o di somministrazione concomitante di maribavir per infezione da CMV (per esempio somministrazione intraoculare di ganciclovir per retinite da CMV). NOTA: Un soggetto che non prosegue il trattamento con lo stesso farmaco (o farmaci) antivirale/i (ganciclovir, valganciclovir, o foscarnet) per lo studio deve interromperne l'utilizzo prima della prima dose di farmaco in studio. Se un soggetto è attualmente in trattamento con cidofovir ed è assegnato a un altro agente anti-CMV dallo sperimentatore, deve interromperne l'uso almeno 14 giorni prima della randomizzazione alla Visita 2/Giorno 0 e prima della prima dose di trattamento in studio.
3.Ricevere leflunomide o artesunato quando il trattamento in studio inizia. NOTA: I soggetti che possono ricevere leflunomide devono interromperne l'uso almeno 14 giorni prima della randomizzazione alla Visita 2/Giorno 0 e prima della prima dose di trattamento in studio. I soggetti che ricevono artesunato devono interromperne l'uso prima della prima dose di trattamento in studio.
4.Presentare gravi episodi di vomito, diarrea o altra grave malattia gastrointestinale entro 24 ore prima della prima dose di trattamento in studio che precluderebbero la somministrazione di farmaci per via orale/enterica
5.Presentare nota ipersensibilità al principio attivo o a un eccipiente di un trattamento in studio
6.Presentare una malattia da CMV invasiva tissutale con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
7.Aspartato aminotransferasi nel siero (AST) >5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening, o alanina aminotransferasi nel siero (ALT) >5 volte il ULN allo screening, o la bilirubina totale ≥3,0 x ULN allo screening (eccetto per sindrome di Gilbert documentata), secondo le analisi del laboratorio centrale o locale. NOTA: I soggetti con epatite da CMV confermata da biopsia non saranno esclusi dalla partecipazione allo studio nonostante AST o ALT >5 volte il ULN allo screening.
8.Presentare risultati positivi al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I soggetti devono presentare un risultato negativo confermato entro 3 mesi dall'ingresso nello studio o essere disposti a sottoporsi al test allo screening. Sono accettabili risultati del laboratorio locale.
9.Avere bisogno di ventilazione meccanica o di vasopressori per supporto emodinamico al momento dell'arruolamento
10. Essere una donna in stato di gravidanza o allattare al seno
11. Aver ricevuto in precedenza trattamento con maribavir
12. Aver ricevuto trattamento con qualsiasi agente sperimentale con nota attività anti-CMV entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o vaccino sperimentale anti-CMV in qualsiasi momento
13. Presentare tumore maligno attivo con l'eccezione di carcinoma cutaneo non melanomatoso. I soggetti che si sono sottoposti a HSCT e che manifestano recidiva o progressione del tumore maligno, secondo il giudizio dello sperimentatore, non devono essere arruolati.
14. Essere in trattamento per epatite C acuta o cronica
15. Presentare una condizione clinicamente o chirurgicamente significativa tale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, controindicare la somministrazione del trattamento in studio assegnato, o compromettere la sicurezza o il benessere dei soggetti
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Confirmed CMV viremia clearance |
Clearance della viremia da CMV confermata
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of 8 weeks of treatment |
| Alla fine di 8 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Achievement of CMV viremia clearance at the end of 8 weeks of treatment and esolution/improvement of tissue invasive CMV disease for subjects symptomatic at baseline or achievement of clearance of viremia and no symptoms of tissue invasive CMV disease for subjects
asymptomatic at baseline at the end of 8 weeks of treatment, followed by maintenance of this treatment effect for an additional 8 weeks off treatment (ie, Follow-up Week 16) |
| Raggiungimento della clearance della viremia da CMV al termine di 8 settimane di trattamento e risoluzione/miglioramento di malattia da CMV invasiva tissutale per soggetti sintomatici alla baseline o raggiungimento della clearance della viremia e assenza di sintomi della malattia da CMV invasiva tissutale per soggetti asintomatici alla baseline al termine di 8 settimane di trattamento, seguito da mantenimento di questo effetto di trattamento per altre 8 settimane dalla sospensione del trattamento (ossia, alla Settimana 16 di Follow-up) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of 8 weeks of treatment |
| alla fine delle 8 settimane di trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Croatia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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