Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-label, Active-controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of Maribavir Treatment Compared to Investigator-assigned Treatment in Transplant Recipients with Cytomegalovirus (CMV) Infections that are Refractory or Resistant to Treatment with Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, or Cidofovir
Summary
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EudraCT number |
2015-004725-13 |
Trial protocol |
DE GB BE ES FR AT HR IT DK |
Global end of trial date |
17 Aug 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Aug 2021
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First version publication date |
25 Aug 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
SHP620-303
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02931539 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Shire
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Sponsor organisation address |
300 Shire Way, Lexington, United States, MA 02421
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Public contact |
Study Director, Shire, ClinicalTransparency@takeda.com
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Scientific contact |
Study Director, Shire, ClinicalTransparency@takeda.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Aug 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Aug 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this trial was to compare the efficacy of maribavir to Investigator-assigned Anti-CMV Treatment (IAT) (control) in CMV viremia clearance at the end of Study Week 8 in transplant recipients who were refractory or resistant to prior anti-CMV treatment.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki and in compliance with all applicable industry regulations, International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 (1996), European Union (EU) Directive 2001/20/EC, as well as all applicable national and local laws and regulations.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Dec 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 191
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 2
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Worldwide total number of subjects |
352
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EEA total number of subjects |
122
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
282
|
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From 65 to 84 years |
70
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 94 sites in North America, Europe, and Asia Pacific between 22 December 2016 (first subject first visit) and 17 August 2020 (last subject last visit). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects with CMV infections were randomized into 2 treatment groups: IAT and Maribavir 400mg. Subjects randomized to IAT arm, were considered eligible for entry into Maribavir rescue arm at Week 3 if met the criteria for worsening of CMV infection based on medical monitor review. As planned, combined data has been reported for IAT control group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Period 1: Treatment Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Investigator-assigned Anti-CMV Treatment (IAT) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 1 or 2 of the 4 anti-CMV agents from the following: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, or cidofovir based on the investigator's discretion for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ganciclovir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received ganciclovir intravenously based on the the investigator's discretion for the 8 week treatment period.
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Investigational medicinal product name |
Valganciclovir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received valganciclovir orally based on the the investigator's discretion for the 8 week treatment period.
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Investigational medicinal product name |
Foscarnet
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received foscarnet intravenously based on investigator's discretion for the 8 week treatment period.
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Investigational medicinal product name |
Cidofovir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received cidofovir intravenously based on the investigator's discretion for the 8 week treatment period.
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Arm title
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Maribavir 400 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received maribavir 400 milligram (mg) (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Maribavir
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Investigational medicinal product code |
SHP620
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received maribavir 400 mg (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period.
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Period 2
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Period 2 title |
Period 2: Maribavir Rescue Therapy
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Maribavir Rescue Arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with clear evidence of virologic failure (not just intolerance) after a minimum of 3 weeks of therapy with IAT entered maribavir rescue arm and received maribavir 400 mg (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Maribavir
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Investigational medicinal product code |
SHP620
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received maribavir 400 mg (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Not all subjects who completed the treatment phase entered the Maribavir Rescue Therapy. No subjects from the Maribavir 400 mg entered the Maribavir Rescue Therapy. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Investigator-assigned Anti-CMV Treatment (IAT)
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Reporting group description |
Subjects received 1 or 2 of the 4 anti-CMV agents from the following: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, or cidofovir based on the investigator's discretion for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Maribavir 400 mg
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Reporting group description |
Subjects received maribavir 400 milligram (mg) (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Investigator-assigned Anti-CMV Treatment (IAT)
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Reporting group description |
Subjects received 1 or 2 of the 4 anti-CMV agents from the following: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, or cidofovir based on the investigator's discretion for the 8 week treatment period. | ||
Reporting group title |
Maribavir 400 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received maribavir 400 milligram (mg) (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period. | ||
Reporting group title |
Maribavir Rescue Arm
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Reporting group description |
Subjects with clear evidence of virologic failure (not just intolerance) after a minimum of 3 weeks of therapy with IAT entered maribavir rescue arm and received maribavir 400 mg (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period. |
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End point title |
Percentage of Subjects who Achieved Confirmed Clearance of Plasma Cytomegalovirus (CMV) Deoxyribonucleic Acid (DNA) (CMV Viremia Clearance) at end of Week 8 | ||||||||||||
End point description |
Confirmed CMV viremia clearance was defined as plasma CMV DNA concentration less than (<) lower limit of quantification (LLOQ) that is, <137 International Units per milliliter (IU/mL) when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV Test in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days. Percentage of subjects with confirmed CMV viremia clearance at end of study Week 8 regardless of whether either study-assigned treatment was discontinued before the end of the stipulated 8 weeks of therapy, and could not have received alternative anti-CMV treatment were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 8
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Statistical analysis title |
Difference in percentage of responders | ||||||||||||
Comparison groups |
Investigator-assigned Anti-CMV Treatment (IAT) v Maribavir 400 mg
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Number of subjects included in analysis |
352
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||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in percentage of responders | ||||||||||||
Point estimate |
32.8
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
22.8 | ||||||||||||
upper limit |
42.74 |
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End point title |
Percentage of Subjects who Achieved Confirmed CMV Viremia Clearance and CMV Infection Symptom Control at end of Week 8, Followed by Maintenance of Treatment Effect at Week 16 | ||||||||||||
End point description |
Confirmed CMV viremia clearance was defined as plasma CMV DNA concentration <LLOQ that is, <137IU/mL when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days. CMV infection symptom control was defined as resolution or improvement of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects symptomatic at baseline, or maintaining no symptoms of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects asymptomatic at baseline. Percentage of subjects who achieved confirmed CMV viremia clearance and CMV infection symptom control at end of Week 8, followed by maintenance of treatment effect at Week 16. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 16
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Statistical analysis title |
Difference in percentage of responders | ||||||||||||
Comparison groups |
Investigator-assigned Anti-CMV Treatment (IAT) v Maribavir 400 mg
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Number of subjects included in analysis |
352
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.013 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in percentage of responders | ||||||||||||
Point estimate |
9.5
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
2.02 | ||||||||||||
upper limit |
16.88 |
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End point title |
Percentage of Subjects who Achieved Confirmed CMV Viremia Clearance After Receiving 8 Weeks of Study-assigned Treatment | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Confirmed CMV viremia clearance was defined as plasma CMV DNA concentration <LLOQ that is, <137IU/mL when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days. Percentage of subjects who achieved confirmed CMV viremia clearance after receiving 8 weeks study-assigned treatment at end of Week 8, and maintained this effect through 12, 16 and 20 were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Week 8 through Weeks 12, 16 and 20
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects who Achieved Confirmed CMV Viremia Clearance and CMV Infection Symptom Control After Receiving 8 Weeks of Study-assigned Treatment Through Weeks 12, 16 and 20 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Confirmed CMV viremia clearance was defined as plasma CMV DNA concentration <LLOQ that is, <137IU/mL when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days. CMV infection symptom control was defined as resolution or improvement of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects symptomatic at baseline, or maintaining no symptoms of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects asymptomatic at baseline. Percentage of subjects who achieved confirmed CMV viremia clearance and CMV infection control after receiving 8 weeks study-assigned treatment at end of Week 8, and maintained this effect through 12, 16 and 20 were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Week 8 through Weeks 12, 16 and 20
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects who Maintained CMV Viremia Clearance and CMV Infection Symptom Control at the End of Study Week 8 Through Weeks 12 and 20 Regardless of Whether Either Study-assigned Treatment was Discontinued Before 8 Weeks of Therapy | |||||||||||||||||||||
End point description |
Confirmed CMV viremia clearance was defined as plasma CMV DNA concentration <LLOQ that is, <137IU/mL when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days. CMV infection symptom control was defined as resolution or improvement of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects symptomatic at baseline or maintaining no symptoms of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects asymptomatic at baseline. Percentage of subjects who maintained CMV viremia clearance and CMV infection symptom control at the end of study Week 8 through Weeks 12 and 20 regardless of whether either study-assigned treatment was discontinued before 8 weeks of therapy were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 8, 12 and 20
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Recurrence of CMV Viremia During the First 8 Weeks of Study Regardless of Whether Study-assigned Treatment was Discontinued Before 8 Weeks of Therapy | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration greater than or equal to (>=) LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance, regardless of whether either study-assigned treatment was discontinued before the end of the stipulated 8 weeks of therapy. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia during the first 8 weeks of study regardless of whether study-assigned treatment was discontinued before 8 weeks of therapy were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Week 8
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Recurrence of CMV Viremia During the 12 Weeks Follow-up Period Regardless of Whether Study-assigned Treatment was Discontinued Before 8 Weeks of Therapy | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration >=LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance, regardless of whether either study-assigned treatment was discontinued before the end of the stipulated 8 weeks of therapy. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia during the 12 weeks follow-up period regardless of whether study-assigned treatment was discontinued before 8 weeks of therapy were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Week 8 up to Week 20 (12 weeks follow up period)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Recurrence of CMV Viremia at any Time on Study Regardless of Whether Study-assigned Treatment was Discontinued Before 8 Weeks of Therapy | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration >=LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance, regardless of whether either study-assigned treatment was discontinued before the end of the stipulated 8 weeks of therapy. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia during at any time on study regardless of whether study-assigned treatment was discontinued before 8 weeks of therapy were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 20
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects who Completed 8 Weeks of Study-assigned Treatment With Recurrence of CMV Viremia During the First 8 Weeks of the Treatment | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration >=LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia during the first 8 Weeks of the treatment who completed 8 weeks of study-assigned treatment was reported. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia during the first 8 Weeks of the treatment who completed 8 weeks of study-assigned treatment were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study. Here “number of subjects analyzed” were subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 8
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects who Completed 8 Weeks of Study-assigned Treatment With Recurrence of CMV Viremia During the 12 Weeks of Follow-up Period | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration >=LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance. Percentage of subjects who completed 8 weeks of study-assigned treatment with recurrence of CMV viremia during the 12 weeks of follow-up period were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study. Here “number of subjects analysed” were subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Week 8 up to Week 20 (12 weeks follow-up period)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects who Completed 8 Weeks of Study-assigned Treatment With Recurrence of CMV Viremia During the 20 Weeks of Study | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration >=LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance. Percentage of subjects who completed 8 weeks of study-assigned treatment with recurrence of CMV viremia during the 20 weeks of study were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study. Here “number of subjects analysed” were subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 20
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Recurrence of CMV Viremia While on Study-assigned Treatment | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration >=LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia during study-assigned treatment period was reported. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia while on study-assigned treatment period were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to termination of study treatment (up to Week 8)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Recurrence of CMV Viremia While off Study-assigned Treatment During Follow-up Period | ||||||||||||
End point description |
Recurrence of CMV viremia was defined as plasma CMV DNA concentration >=LLOQ when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive plasma samples at least 5 days apart, after achieving confirmed viremia clearance. Percentage of subjects with recurrence of CMV viremia while off study-assigned treatment during follow-up period were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Termination of study treatment (Week 8) up to the End of the Study (Week 20)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects who had Maribavir CMV Resistance at Baseline | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Resistance-associated amino acid substitutions (RASs) to maribavir are known to generally map to the pUL97 and pUL27 genes. Genotyping was performed to identify RASs mapping to the pUL97 and pUL27 genes. Number of subjects who had maribavir CMV resistance at baseline was reported. The combination of maribavir resistance set (MRS) and non-MRS set (MRS+non-MRS) included all subjects in modified randomized set who had been randomized in the study and who had taken any dose of study-assigned treatment with evaluable CMV genotypic data at baseline with or without pre-existing known maribavir RASs in pUL97 and/or pUL27. Here “number of subjects analysed” were subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects who had Post-baseline Resistance to Maribavir | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Resistance-associated amino acid substitutions (RASs) to maribavir are known to generally map to the pUL97 and pUL27 genes. Genotyping was performed to identify RASs mapping to the pUL97 and pUL27 genes. Number of subjects who had postbaseline resistance to maribavir was reported. The combination of maribavir resistance set (MRS) and non-MRS set (MRS+non-MRS) included all subjects in modified randomized set who had been randomized in the study and who had taken any dose of study-assigned treatment with evaluable CMV genotypic data at baseline with or without pre-existing known maribavir RASs in pUL97 and/or pUL27. Here “number of subjects analysed” were subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After first dose of study drug up to Week 20
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With All-cause Mortality by the End of the Study | |||||||||
End point description |
All-cause mortality was analysed by the end of study regardless of the use of rescue treatment or alternative anti-CMV treatment. Number of subjects who died during the entire study period were reported. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From enrollment up to end of study (approximately 44 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to all Cause Mortality | ||||||||||||
End point description |
The time to all-cause mortality by the end of the study participation in days was calculated. Subjects who were alive at the last study follow-up (regardless of use of rescue or alternative anti-CMV treatment), withdrew from study or were lost to follow-up were censored at the date of last contact. The randomized set consisted of all subjects who had signed informed consent and had begun some study procedures and were randomized to the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 20
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Statistical analysis title |
Time to Death | ||||||||||||
Comparison groups |
Investigator-assigned Anti-CMV Treatment (IAT) v Maribavir 400 mg
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Number of subjects included in analysis |
352
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.647 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.14
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.549 | ||||||||||||
upper limit |
2.357 |
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End point title |
Percentage of Subjects who Achieved Confirmed Clearance of Plasma CMV DNA (CMV Viremia Clearance) at end of Week 8 After Starting Maribavir Rescue Treatment | ||||||||
End point description |
Confirmed CMV viremia clearance was defined as plasma CMV DNA concentration <LLOQ that is, <137 IU/mL when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV Test in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days, regardless of whether the rescue treatment was discontinued before the end of the stipulated 8 weeks of therapy. Percentage of subjects who achieved confirmed CMV viremia clearance at end of Week 8 after starting maribavir rescue treatment were reported. The rescue set consisted of all subjects who entered the rescue arm and received any dose of maribavir as rescue therapy. As planned, this end point was assessed only in maribavir rescue arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of maribavir rescue treatment through 8 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Receiving Maribavir Rescue Treatment who Achieved Confirmed CMV Viremia Clearance and CMV Infection Symptom Control at Week 8 With Maintenance of Effect Through Week 16 | ||||||||||
End point description |
Confirmed CMV viremia clearance was defined as plasma CMV DNA concentration <LLOQ that is, <137 IU/mL when assessed by COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV test in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days. CMV infection symptom control was defined as resolution or improvement of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects symptomatic at baseline, or maintaining no symptoms of tissue invasive CMV disease or CMV syndrome for subjects asymptomatic at baseline. Percentage of subjects receiving maribavir rescue treatment who achieved confirmed CMV viremia clearance and CMV infection symptom control at Week 8 with maintenance of effect through Week 16 were reported. The rescue set consisted of all subjects who entered the rescue arm and received any dose of maribavir as rescue therapy. As planned, this end point was assessed only in maribavir rescue arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) and Serious TEAEs During the On-treatment Observation Period | ||||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and that does not necessarily have a causal relationship with this treatment. Serious AE was any untoward medical occurrence (whether considered to be related to study-assigned treatment or not) that at any dose resulted in death, was life-threatening, required inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, resulted in persistent or significant disability/incapacity, resulted in a congenital abnormality/birth defect, or was an important medical event. TEAEs was defined as any adverse events (classified by preferred term) that had a start date on or after the first dose of study treatment or that had a start date before the date of first dose of study treatment, but increased in severity after the first dose of study treatment. The safety set consisted of all subjects who had taken any dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 7 days or 21 days (if cidofovir used) after the last dose of study treatment (up to Week 8)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Predose Concentration (Cmin) of Maribavir [1] | |||||||||||||||||||||
End point description |
Cmin of maribavir was reported. The pharmacokinetic set consisted of all subjects who had taken any dose of study treatment and who had plasma samples drawn and tested for maribavir concentrations. Here “number of subjects analysed” were subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Predose at Week 1, 4 and 8
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only descriptive data was planned to be analyzed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Concentration Time Curve Over the 12-hour Dosing Interval at Steady State (AUC0-tau) of Marivabir for Adolescent Subjects [2] | ||||||||||||
End point description |
AUC0-tau of maribavir for adolescent subjects was planned to be reported. The pharmacokinetic set consisted of all subjects who had taken any dose of study treatment and who had plasma samples drawn and tested for maribavir concentrations. This end point was planned to be analysed only in adolescent subjects. Data was not collected and analysed as adolescent subjects were not enrolled in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1: Pre-morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 12 hours post morning dose, Week 4: Pre-morning dose, and Week 8: Pre-morning dose and 2-4 hour post morning dose
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only descriptive data was planned to be analyzed for this endpoint. |
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Notes [3] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. [4] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Plasma Concentration (Cmax) of Maribavir for Adolescent Subjects [5] | ||||||||||||
End point description |
Cmax of maribavir for adolescent subjects was planned to be reported. The pharmacokinetic set consisted of all subjects who had taken any dose of study treatment and who had plasma samples drawn and tested for maribavir concentrations. This end point was planned to be analysed only in adolescent subjects. Data was not collected and analysed as adolescent subjects were not enrolled in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1: Pre-morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 12 hours post morning dose
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only descriptive data was planned to be analyzed for this endpoint. |
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Notes [6] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. [7] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time When Maximum Concentration is Observed (Tmax) of Maribavir for Adolescent Subjects [8] | ||||||||||||
End point description |
Tmax of maribavir for adolescent subjects was planned to be reported. The pharmacokinetic set consisted of all subjects who had taken any dose of study treatment and who had plasma samples drawn and tested for maribavir concentrations. This end point was planned to be analysed only in adolescent subjects. Data was not collected and analysed as adolescent subjects were not enrolled in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1: Pre-morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 12 hours post morning dose
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only descriptive data was planned to be analyzed for this endpoint. |
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Notes [9] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. [10] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Oral Clearance (CL/F) of Maribavir for Adolescent Subjects [11] | ||||||||||||
End point description |
Apparent oral clearance (CL/F) of maribavir for adolescent subjects was planned to be reported. The pharmacokinetic set consisted of all subjects who had taken any dose of study treatment and who had plasma samples drawn and tested for maribavir concentrations. This end point was planned to be analysed only in adolescent subjects. Data was not collected and analysed as adolescent subjects were not enrolled in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1: Pre-morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 12 hours post morning dose
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only descriptive data was planned to be analyzed for this endpoint. |
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Notes [12] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. [13] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Volume of Distribution (Vz/F) of Maribavir for Adolescent Subjects [14] | ||||||||||||
End point description |
Apparent volume of distribution (Vz/F) of maribavir for adolescent subjects was planned to be reported. The pharmacokinetic set consisted of all subjects who had taken any dose of study treatment and who had plasma samples drawn and tested for maribavir concentrations. This end point was planned to be analysed only in adolescent subjects. Data was not collected and analysed as adolescent subjects were not enrolled in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1: Pre-morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 12 hours post morning dose
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Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only descriptive data was planned to be analyzed for this endpoint. |
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Notes [15] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. [16] - No subject was analysed, as none of the adolescents subject were enrolled. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to end of study (approximately 44 months)
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
IAT: Ganciclovir/ Valganciclovir
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Reporting group description |
Subjects received ganciclovir intravenously or valganciclovir orally based on the the investigator's discretion for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
IAT: Foscarnet
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Reporting group description |
Subjects received foscarnet intravenously based on investigator's discretion for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
IAT: Cidofovir
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Reporting group description |
Subjects received cidofovir intravenously based on the investigator's discretion for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
IAT: Foscarnet + Ganciclovir/ Valganciclovir
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Reporting group description |
Subjects received foscarnet intravenously in combination with ganciclovir intravenously or valganciclovir orally based on investigator's discretion for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Maribavir 400 mg
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Reporting group description |
Subjects received maribavir 400 mg (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Maribavir Rescue Arm
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Reporting group description |
Subjects with clear evidence of virologic failure (not just intolerance) after a minimum of 3 weeds of therapy with IAT entered maribavir rescue arm and received maribavir 400 mg (2*200 mg tablets), orally, twice daily for the 8 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Jul 2016 |
Protocol Amendment 1: Removal of the restriction to utilize only a single commercially available anti-CMV treatment for 8 weeks of the study for the subjects in the IAT arm. Subjects could also continue on prior therapy if this was the treatment option selected by the investigator. Addition of assessment of “invasive bacterial and fungal infection” to the list of safety
endpoints since it was one of the AESIs in the study population. Update to the table for prior medications/procedures/diagnostic interventions. |
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01 Dec 2016 |
Protocol Amendment 2: Modification of Inclusion Criterion 10 to only allow enrollment of subjects who were able to swallow tablets. Inclusion of cutoff levels for CMV DNA concentration in whole blood for evaluating eligibility at screening. Emphasis on potent inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and/or P-gp and caution for concomitant use of potent inhibitors of CYP 3A4, in alignment with the guidance to the investigators provided in the maribavir Investigator Brochure (IB). Caution and recommendation for careful monitoring of concentration levels of
concomitant medications that were substrates of CYP 2C19 and P-gp both after initiation of maribavir (when substrate levels may increase) and after discontinuation of maribavir (when substrate levels may decrease), in alignment with the guidance to the investigators provided in the maribavir IB. Specified that since intolerance to assigned treatment alone did not qualify a subject for
the rescue arm, such subjects would not be considered nonresponders for the purpose of primary analysis. The same would be applicable for subjects that might be discontinued from maribavir due to intolerance. Creation of a list of definitions relevant for analyses for easy access and convenience. |
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01 Mar 2017 |
Protocol Amendment 3: Modified primary, key secondary, and secondary objectives and corresponding endpoints
to include subjects who had discontinued study treatment early and met the criteria of
confirmed CMV viremia clearance as responders in the primary efficacy analysis. Added an intensive PK sampling schedule at Visit 3/Week 1 for adolescent subjects (>=12 to <18 years of age). Modified Inclusion Criterion 5 to indicate that the investigator was to be willing to treat
the subject with at least 1 of the available anti-CMV drugs. Note: Combination therapy
with foscarnet and cidofovir were not permitted in the IAT arm due to the potential for
serious nephrotoxicity. Clarified Inclusion Criterion 9 to indicate that urine-based pregnancy tests may have been performed per institutional requirements (in addition to protocol-required serum β-HCG testing); however, they were not sufficient for eligibility determination. Modified Inclusion Criterion 10 to allow subjects the option to receive tablets crushed and/or dispersed in water via a nasogastric or orogastric tube. Clarified in Exclusion Criterion 13 that subjects who had received an unapproved agent or device within 30 days before initiation of study treatment would not be eligible. |
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26 Mar 2018 |
Protocol Amendment 4: Modified AE collection period to indicate that collection of nonserious AEs that were not
related to study-assigned treatment would be restricted to 30 days after the last dose of
study-assigned treatment. Amended Exclusion Criterion 6 regarding subjects who had tissue-invasive CMV disease with CNS involvement to indicate that such CNS involvement includes the retina (example, CMV retinitis). Modified the reporting requirements for prior therapeutic or diagnostic interventions performed prior to study enrollment. Clarified procedure requirements for subjects moving from investigator-assigned treatment to rescue arm to indicate that procedures did not need to be repeated when the end-of-treatment visit was performed on the same day as rescue arm entry. Clarified that study treatment could be interrupted for up to 7 consecutive days, or up to 2 study treatment interruptions for a total of up to 7 days. Clarified language regarding sample size calculation, removing anticipated treatment discontinuation rate for foscarnet-treated subjects. Clarified restrictions regarding re-screening of subjects who had previously screen failed. Limited hepatitis testing requirements at screening to antibody testing. Added GVHD assessment criteria forms from cited publications in the appendices. Added letermovir to list of prohibited medications during study, and washout instructions for letermovir use prior to study entry. |
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11 Jul 2018 |
Protocol Amendment 5: Added a study visit at Day 4 (+/-1) for subjects who were taking a narrow therapeutic index immunosuppressive agent (that is, tacrolimus, cyclosporine, everolimus, sirolimus) at baseline to align the protocol with a recent recommendation from the DMC. Added a visit for subjects not taking a narrow therapeutic index immunosuppressive agent at baseline who began therapy during the course of the treatment period (4 days after starting the immunosuppressive agent), and subjects in the IAT arm who entered the maribavir rescue arm (4 days after starting maribavir) to align the protocol with a recent recommendation from the DMC. Updated definition of symptomatic CMV infection to include both tissue-invasive CMV disease and CMV syndrome throughout the protocol. |
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07 Dec 2018 |
Protocol Amendment 6: Specified that any subject not tested for HIV within 3 months prior to screening had to be
tested during screening by a local laboratory and must have a negative HIV test result
available before randomization. Removed Hematopoietic Cell Transplant Comorbidity Index from assessments, and deleted corresponding appendix describing the tool. Specified KPS and Lansky scales were retained as the only assessment tools for evaluation of comorbidity status. Reduced minimum washout period prior to the first dose of study treatment for letermovir from 14 days to 3 days. For subjects who failed to attain CMV viremia clearance, a Visit 18/Week 20 (previously only Visit 16/Week 16) CMV DNA assessment result above the predefined cut off to necessitate CMV genotyping was added. Identified specific dated Summary of Medicinal Product Characteristics as reference safety information for investigator-assigned treatments. Removed requirement of duplicate SAE and pregnancy reporting to PPD/CRO and Medical Monitors, removed corresponding erroneous contacts, updated name of Shire Global Drug Safety Department, and removed individual names of medical contacts at PPD. Clarified that a product quality complaint from any site had to be directed to a single central e-mail address. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |