Clinical Trial Results:
A Phase 3, Double-Blind, Placebo-controlled Study of Quizartinib (AC220) Administered in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy, and Administered as Maintenance Therapy in Subjects 18 to 75 Years Old with Newly Diagnosed FLT3-ITD (+) Acute Myeloid Leukemia (QuANTUM First)
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Summary
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EudraCT number |
2015-004856-24 |
Trial protocol |
GB CZ DE HU ES RO BE PT BG HR EE IT |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
01 Oct 2022
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First version publication date |
01 Oct 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC220-A-U302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02668653 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
JAPIC CTI: 173667 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Daiichi Sankyo, Inc.
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Sponsor organisation address |
211 Mount Airy Rd., Basking Ridge, United States, 07920
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Public contact |
Clinical Director, Daiichi Sankyo, Inc., +1 908-992-6400, CTRinfo@dsi.com
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Scientific contact |
Clinical Director, Daiichi Sankyo, Inc., +1 908-992-6400, CTRinfo@dsi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
13 Aug 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
13 Aug 2021
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to compare the effect of quizartinib vs placebo (administered with standard induction and consolidation chemotherapy, then administered as maintenance therapy for up to 12 cycles) on event-free survival (EFS) in subjects with newly diagnosed FLT3-ITD (+) AML.
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Protection of trial subjects |
The study protocol, amendments, the informed consent form (ICF), and information sheets were reviewed and approved by the appropriate and applicable Independent Ethics Committees (IECs) or Institutional Review Boards (IRBs). This study was conducted in compliance with the protocol, the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, the ICH consolidated Guideline E6 for Good Clinical
Practice (GCP) (Committee for Human Medicinal Products [CHMP]/ICH/135/95), and applicable regulatory requirement(s).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 29
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Worldwide total number of subjects |
539
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EEA total number of subjects |
272
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
404
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From 65 to 84 years |
135
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
539 patients who met all inclusion and no exclusion criteria were randomized at 193 sites: Spain, Italy, Republic of Korea, Japan, China, US, France, Brazil, Germany, Russian Federation, Taiwan, Hungary, Czech Republic, Romania, Israel, Canada, Serbia, Poland, Australia, Belgium, Bulgaria, Croatia, Ukraine. Six patients did not receive treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects with newly diagnosed, morphologically documented AML were screened. The Screening period was the time from 7 days prior to the start of induction chemotherapy up to the day of Randomization. Subjects may have recently had some or all of the screening tests done as part of routine care and the results may be used to qualify the subject. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Quizartinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were randomized to receive quizartinib treatment regimen. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Quizartinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet was administered once daily
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were randomized to receive placebo treatment regimen. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet administered once daily
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Quizartinib
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive quizartinib treatment regimen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive placebo treatment regimen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Quizartinib
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive quizartinib treatment regimen. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive placebo treatment regimen. | ||
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End point title |
Overall Survival in Participants With Newly Diagnosed FLT3-ITD (+) Acute Myeloid Leukemia | |||||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from randomization until death from any cause.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Date of randomization to the date of death due to any cause, up to approximately 3 years after enrollment
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| Notes [1] - 99.9=NA, Upper CI was not estimable due to insufficient number of events. |
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Statistical analysis title |
Quizartinib vs placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Quizartinib v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
539
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0324 [2] | |||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.776
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.615 | |||||||||||||||
upper limit |
0.979 | |||||||||||||||
| Notes [2] - Stratification factors include region, age, and WBC count at the time of diagnosis of AML. |
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End point title |
Event-free Survival in Participants With Newly Diagnosed FLT3-ITD (+) Acute Myeloid Leukemia | |||||||||||||||
End point description |
Event-free survival (EFS) is the time from randomization to the earliest date of either refractory disease (or treatment failure [TF]), relapse, or death from any cause. Refractory disease is defined as complete remission never achieved during Induction (CR: >1000 neutrophils, >100,000 platelets, <5% blasts, and other [defined as absence of extramedullary disease [EMD], blasts with rods, and leukemic blasts]). For refractory disease, EFS event date is Day 1 (randomization). Relapse after CR is defined as ≥5% blasts, leukemic blasts, extramedullary leukemia, and presence of rods. This analysis is based on a response assessment with TF defined as not achieving response of CR, using a 42-day window from the start of the last cycle in Induction for CR evaluation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Date of randomization to the date of refractory disease, relapse, or death, up to approximately 3 years after enrollment
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Complete Remission (CR) Rate at the End of Induction in Participants With Newly Diagnosed FLT3-ITD (+) Acute Myeloid Leukemia | |||||||||||||||
End point description |
Complete remission (CR) rate is defined as the percentage of participants achieving CR, defined as a disappearance of all target lesions, after Induction.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately Cycle 1 Day 21 (Induction) to end of Induction, up to approximately 120 days (each Induction cycle is up to 60 days)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Composite CR Rate at the End of Induction in Participants With Newly Diagnosed FLT3-ITD (+) Acute Myeloid Leukemia | |||||||||||||||
End point description |
Composite complete remission (CRc) rate is defined as the percentage of participants whose best response is complete remission (CR), defined as a disappearance of all target lesions, or CR with incomplete neutrophil or platelet recovery (CRi) at the end of first Induction cycle.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately Cycle 1 Day 21 (Induction) to end of Induction, up to approximately 120 days (each Induction cycle is up to 60 days)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Treatment-emergent Adverse Events Occurring in ≥10% Participants With Newly Diagnosed FLT3-ITD (+) Acute Myeloid Leukemia | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A treatment-emergent adverse event (TEAE) is defined as an adverse event that occur, having been absent before first dose of quizartinib or placebo, or have worsened in severity after initiating quizartinib or placebo. Adverse events collected more than 30 days after the last dose of quizartinib/placebo will not be considered TEAEs unless they are considered drug-related.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Date of first dose up to 30 days after last dose, up to 36 cycles following continuation (approximately 6 years 11 months, each cycle is 28 days)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment-emergent adverse events were collected from date of first dose up to 30 days after last dose, up to 36 cycles following continuation phase (approximately 6 years 11 months, each cycle is 28 days).
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Adverse event reporting additional description |
In the all-cause mortality section, all deaths due to any cause during the study period (from the date of first dose to 30 days after last dose, up to 36 cycles following continuation (approximately 6 years 11 months, each cycle is 28 days) are reported.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Quizartinib
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive quizartinib treatment regimen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive placebo treatment regimen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Apr 2017 |
Updated information for quizartinib and updated quizartinib dosing instructions, modified the cytarabine regimen in induction, added clarification regarding subjects who will receive second cycle of induction, increased the maximum length of each induction and consolidation cycle, changed the schedule for collecting bone marrow aspirate specimens in induction
and increased the window for the bone marrow procedures, updated eligibility criteria, updated language surrounding contraception, pregnancy, and childbearing potential, added language allowing dose adjustment for chemotherapy, revised prohibition of concomitant medication use, added predose QTcF requirement, updated schedule of minimal or measurable residual disease assessments in the Maintenance Phase, added a clarification regarding event-free survival analysis, and removed CRp and updated the definition of other response criteria. |
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20 Nov 2018 |
Changed the duration of double-blind therapy in the Continuation Phase (formerly the Maintenance Phase), added clarification regarding restarting continuation therapy, and updated collection schedule of Health Economic and Outcome Research data |
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26 Jun 2019 |
Specified examples of mutations to be assessed, added additional exploratory objectives, revised schedule for HSCT for consolidation to be performed, modified the inclusion criterion for total bilirubin, clarified rationale for the normal range for serum electrolytes, clarified requirements of an echocardiogram or multi-gated acquisition scan, clarified requirements for subjects who discontinued continuation therapy and then restarted continuation therapy, added text requiring permanent discontinuation of study drug for recurrent QTcF >500 ms, added text regarding management of electrolyte abnormalities, modified the instructions for study drug dose reduction in case of myelosuppression, changed text describing disease history; added cytogenetic risk classification, and the reference for the cytogenetic risk classification being used, clarified ECG testing procedures, added text for activities to be performed from Day 21 up to Day 56 ± 3 days in Cycles 1 and 2 of the Induction Phase, added chemistry where missing, added requirement for subjects who permanently discontinued study drug, restarted on study drug, and completed 36 cycles, revised text to indicate that automated QTcF values should be used to guide decisions regarding dose reduction, escalation, or interruption, and added formula for correcting serum calcium for hypoalbuminemia. |
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07 Apr 2020 |
Changed primary objective/endpoint from EFS to dual primary endpoints of EFS and overall survival (OS), clarified statistical significance for EFS or OS analysis, changed leukemia-free survival to relapse-free survival (RFS), revised the study duration, clarified the definition of the primary completion date, increased target number of EFS events required, added that the OS analysis will be performed when 287 OS events are observed, changed log-rank test methodology, corrected bone marrow exam procedures, clarified “withdrawal by subject” definition, added the collection of Karnofsky performance status prior to the start of the conditioning regimen, added additional timepoints for the collection of graft versus host disease information, corrected Per-protocol Analysis Set, and added adverse events of special interest to the type of safety data that is to be listed. |
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28 Oct 2020 |
Moved EFS to secondary objectives/endpoints, updated the definition of RFS, updated duration of complete response, clarified bone marrow aspirate/biopsy procedures, updated GVHD data collection requirements, clarified procedures for outcomes and remission status after subsequent antileukemic treatments, clarified IRC involvement in assessing response, added that EFS based on investigator’s response assessment will also be analyzed, added the definition of CR that will be used by the IRC for assessment of response, and added a new section and tables for acute GVHD grading and staging, percent body
surfaces, and chronic GVHD organ scoring. |
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26 May 2021 |
Changed the statistical testing order of the secondary endpoints and clarified that the EFS analysis which uses the IRC assessment will be based on the EFS definition in recent health authority acute myeloid leukemia guidance documents. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
