| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lung Neuroendocrine Tumours |
| Tumores neuroendócrinos de pulmón |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung neuroendocrine tumours |
| Tumores neuroendócrinos de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052399 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the antitumour efficacy of LAN plus BSC every 28 days monotherapy versus placebo plus BSC, in terms of progression-free survival (PFS), measured by central review using Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1 criteria, every 12 weeks, in subjects with unresectable and/or metastatic well differentiated, typical or atypical lung NETs. |
| Comparar la eficacia antitumoral de LAN más MTS cada 28 días en monoterapia frente a placebo más MTS, en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), determinada mediante la revisión central utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1, cada 12 semanas, en sujetos con tumores neuroendocrinos pulmonares bien diferenciados, metastásicos y/o no resecables, típicos o atípicos |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To compare PFS of LAN plus BSC every 28 days monotherapy versus placebo plus BSC
?To compare time to treatment failure of LAN plus BSC every 28 days monotherapy versus placebo plus BSC
?To compare the changes in the chromogranin A (CgA) levels
?To compare the proportion of subjects with a decrease of CgA ?30% at week 8 in the population of subjects with an elevated CgA (?2 x ULN)
?To compare the disease control rate (DCR) of LAN plus BSC every 28 days monotherapy versus placebo plus BSC
?To describe the change in Quality of Life (QoL)
?To describe the change in Patient satisfaction of disease management
?To describe the time to deterioration of QoL,
?To compare the objective response rate (ORR) of LAN plus BSC every 28 days monotherapy versus placebo plus BSC
?To describe the changes in urinary 5 hydroxyindoleacetic acid (5 HIAA) in subjects with elevated urinary 5 HIAA (?2 x ULN)
?To describe the overall survival (OS)
?To assess the pharmacokinetics (PK) of LAN |
? Comparar la SLP de LAN más MTS cada 28 días en monoterapia frente a placebo más MTS
? Comparar el tiempo hasta el fracaso terapéutico de LAN más MTS cada 28 días en monoterapia frente a placebo más MTS.
? Comparar los cambios desde el valor basal en el biomarcador cromogranina A
? Comparar la proporción de sujetos con una reducción de CgA ?30 % en la semana 8 en la población de sujetos con un valor elevado de CgA
? Comparar la tasa de control de la enfermedad (TCE) de LAN más MTS cada 28 días en monoterapia frente a placebo más MTS
? Describir el cambio en la calidad de vida (CdV)
? Describir el cambio en la satisfacción del paciente del control de la enfermedad
? Describir el tiempo hasta el deterioro de la CdV
? Comparar la tasa de respuesta objetiva de LAN más MTS cada 28 días en monoterapia frente a placebo más MTS
? Describir los cambios en el ácido 5 hidroxiindoleacético en orina
? Describir la supervivencia global (SG)
? Evaluar la farmacocinética (FC) de LAN |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
(1) Provision of written informed consent prior to any study related procedures,
(2) Subjects aged ? 18 years,
(3) Have metastatic and/or unresectable pathologically confirmed well-differentiated, typical or atypical neuroendocrine tumor of the lung,
(4) Histologic evidence of well differentiated NETs of the lung (typical and atypical according to the WHO criteria evaluated locally),
(5) Has a mitotic index <2 mitoses/2 mm2 for typical carcinoid (TC) and <10 mitoses/2 mm2 and/or foci of necrosis for atypical carcinoid (AC),
(6) At least one measurable lesion of the disease on imaging (CT or MRI; RECIST v1.1)
(7) Positive somatostatin receptor imaging (SRI) (? grade 2 Krenning scale);
(8) ECOG performance status 0-1,
(9) Female subject of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
(10) Female subjects who are at risk of becoming pregnant must agree to use an effective method of contraception such as double barrier contraception, an injectable, combined oral contraceptive or an intra-uterine device (IUD). The subject must agree to use the contraception during the whole period of the study and for eight months after the last study drug administration. Non childbearing potential is defined as being postmenopausal for at least 1 year, or permanently sterilized at least 3 months before study entry,
(11) Male subjects must agree that, if their partner is at risk of becoming pregnant, they will use an effective method of contraception (see above),
(12) Signed HIPAA authorization where required
(13) Subjects must be willing and able to comply with study restrictions and to remain at the clinic for the required duration during the study period and willing to return to the study site for the follow-up evaluation as specified in the protocol. |
(1) Otorgar el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio
(2) Sujetos ?18 años
(3) Tener un tumor neuroendocrino pulmonar bien diferenciado metastásico y/o no resecable, típico o atípico, confirmado patológicamente
(4) Indicios histológicos de TNE pulmonares bien diferenciados (típicos y atípicos de acuerdo con los criterios de la OMS y evaluados localmente)
(5) Tener una tasa mitótica <2 mitosis/2 mm2 en el caso de los tumores carcinoides típicos (TCT) y <10 mitosis/2 mm2 y/o focos de necrosis en el caso de los tumores carcinoides atípicos (TCA)
(6) Al menos una lesión medible de la enfermedad en las imágenes (TC o RM; RECIST v1.1)
(7) Resultado positivo en la gammagrafía de receptores de somatostatina (GRS) (grado ?2 en la escala de Krenning)
(8) Estado funcional de ECOG de 0 1
(9) Las mujeres con capacidad de gestación deben dar negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en las 72 horas anteriores a la aleatorización. Si la prueba en orina da positivo o no se puede confirmar el resultado negativo, se requerirá una prueba de embarazo en suero
(10) Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz, tales como anticonceptivos de doble barrera, inyectables u orales combinados o un dispositivo intrauterino (DIU). Las mujeres deben aceptar utilizar el anticonceptivo durante todo el periodo del estudio y durante ocho meses después de la última administración del medicamento del estudio. No tener capacidad de gestación se define como ser posmenopáusica durante al menos 1 año o haberse sometido a esterilización permanente al menos 3 meses antes de entrar en el studio
(11) Los hombres deben aceptar que, si sus parejas pueden quedarse embarazadas, utilizarán un método anticonceptivo eficaz (ver arriba)
(12) Autorización firmada conforme a la HIPAA, cuando se requiera
(13) Los sujetos deben querer y poder cumplir con las restricciones del estudio y permanecer en el centro durante el tiempo requerido del periodo del estudio y estar dispuestos a acudir al centro del estudio para la evaluación de seguimiento de la forma especificada en el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
(1) Poorly differentiated or high grade carcinoma, or subjects with neuroendocrine tumors not of lung origin are excluded,
(2) Subjects with Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1),
(3) Has been treated with an SSA at any time prior to randomization, except if that treatment was for less than 15 days (e.g. peri-operatively) of short acting SSA or one dose of long acting SSA and the treatment was received more than 6 weeks prior to randomization,
(4) Has been treated with Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) at any time prior to randomization,
(5) Has been treated for Lung NET with chemotherapy* within 4 weeks of randomization (whatever the number of cycles),
(6) Has been treated with more than one course of chemotherapy* for Lung NET,
* cytotoxic chemotherapy or molecular targeted therapy or interferon.
(7) Treated with surgery within 6 weeks prior to randomization,
(8) Previous local therapy (e.g. chemo-embolization, bland, or radio-embolization) is allowed if completed > 6 weeks prior to randomization. For subjects who received local therapy prior to randomization, there must be documented growth of measurable disease within the embolization field prior to study,
(9) Symptomatic subjects requiring SSA for symptom management (please also note the exclusion criteria 3),
(10) Subjects with known ectopic production of adrenocorticotropic hormone (ACTH) or other hormonal secreting subjects allowed ? ONLY if symptoms adequately controlled without SSAs,
(11) Subjects on concomitant Growth Hormone (GH) antagonist or cyclosporine,
(12) Inadequate bone marrow function as per investigator?s judgement
(13) Severe renal insufficiency as defined by a calculated creatinine clearance <30 mL/min,
(14) Total bilirubin >2x ULN, AST, ALT or Alk Ph >5xN, lipase, amylase >5xN,
(15) Serum albumin <3.0 g/dL unless prothrombin time is within the normal range,
(16) Known hypersensitivity to the study drug,
(17) Present cholecystitis,
(18) Uncontrolled congestive heart failure,
(19) glycosylated hemoglobin (HbA1c) > 8.5%,
(20) Subjects with any other significant medical, psychiatric, or surgical condition, currently uncontrolled by treatment, which may interfere with the completion of the study,
(21) Other known co-existing malignancies except non-melanoma skin cancer and carcinoma in situ of the uterine cervix, unless definitively treated and proven no evidence of recurrence for 5 years,
(22) Pregnant or lactating women or those of childbearing potential age and not practicing a medically acceptable method for birth control,
(23) Subjects who have participated in any therapeutic clinical study/received any investigational agent within 30 days of randomization. |
(1) Sujetos con carcinoma mal diferenciado o de alto grado, o tumores neuroendocrinos de origen no pulmonar.
(2) Sujetos con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1)
(3) Haber sido tratado con un análogo de la somatostatina en algún momento antes de la aleatorización, excepto si el tratamiento duró menos de 15 días (p. ej., de forma perioperatoria) con análogos de la somatostatina de acción corta o con una sola dosis de análogos de la somatostatina de acción prolongada y que el tratamiento se hubiera recibido al menos 6 semanas antes de la aleatorización
(4) Haber sido tratado con terapia con radionúclidos mediante receptores de péptidos (PRRT) en cualquier momento antes de la aleatorización
(5) Haber sido tratado para el TNE pulmonar con quimioterapia* en las 4 semanas anteriores a la aleatorización (cualquiera que sea el número de ciclos)
(6) Haber sido tratado con más de un ciclo de quimioterapia* para el TNE pulmonar
* quimioterapia citotóxica o terapia molecular dirigida o interferón.
(7) Haber sido tratado con cirugía en las 6 semanas anteriores a la aleatorización
(8) Se permite la terapia local previa (p. ej., quimioembolización, embolización simple o radioembolización) si finalizó >6 semanas antes de la aleatorización. En el caso de sujetos que recibieron terapia local antes de la aleatorización, debe documentarse crecimiento de la enfermedad medible dentro del campo de la embolización antes del estudio
(9) Sujetos sintomáticos que requieren análogos de la somatostatina para el control de los síntomas (se debe tener en cuenta también el criterio de exclusión n.º 3)
(10) Se permite la participación de los sujetos con producción ectópica conocida de corticotropina (ACTH) o sujetos que segregan otra hormona ?ÚNICAMENTE si los síntomas están adecuadamente controlados sin análogos de la somatostatina
(11) Sujetos que reciben concomitantemente un antagonista de la hormona de crecimiento (HC) o ciclosporina
(12) Función medular inadecuada según criterio del investigador
(13) Insuficiencia renal grave, definida como un aclaramiento de la creatinina calculado <30 ml/min
(14) Bilirrubina total >2 x LSN, ASAT, ALAT o fosfatasa alcalina >5 x el valor normal, o lipasa o amilasa >5 x el valor normal
(15) Albúmina sérica <3,0 g/dl, a menos que el tiempo de protrombina esté dentro del intervalo normal
(16) Hipersensibilidad conocida al medicamento del estudio
(17) Presencia de colecistitis
(18) Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada
(19) Hemoglobina glucosilada (HbA1c) >8,5 %
(20) Sujetos con cualquier otra afección médica, psiquiátrica o quirúrgica significativa, actualmente sin controlar con tratamiento, que pueda interferir en la realización del estudio
(21) Otras neoplasias malignas coexistentes conocidas, excepto cáncer de piel no melanoma y carcinoma de cuello uterino in situ, a menos que se hayan tratado de forma definitiva y se haya demostrado la ausencia de recurrencia durante 5 años
(22) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o las que están en edad fértil y no utilizan un método anticonceptivo médicamente aceptable
(23) Sujetos que han participado en cualquier estudio clínico terapéutico/recibido un medicamento en investigación en los 30 días anteriores a la aleatorización |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS), assessed by central review using RECIST v1.1 criteria every 12 weeks, defined as the time from randomization to disease progression or death from any causes. |
| Supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada mediante la revisión central utilizando los criterios RECIST v1.1 cada 12 semanas, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to study protocol |
| Por favor revisar el protocolo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints
? PFS based on RECIST v1.1 criteria, according to local review,
? Time to treatment failure, defined as the time from randomization to disease progression, withdrawal for any reason, or death using RECIST v1.1 assessment,
? Mean changes from Baseline in biomarker CgA at Week 8, and every 12 weeks thereafter until the Post DB and in the OL Extension Treatment Phase,
? Proportion of subjects with decrease in CgA ?30% at Week 8, in the population of subjects with an elevated CgA (?2 x ULN) at Baseline,
? DCR: best overall response of CR, PR or SD measured by RECIST v1.1 criteria every 12 weeks until the Post Treatment Visit.
? Change in QoL, as assessed by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ C30) questionnaire from Baseline to Week 12, every 12 weeks and at the Post Treatment /Early Withdrawal Visit and in OL Extension Treatment and Follow-up Phases.
? Change in Patient satisfaction, as assessed by the TSQM-9 scale from Baseline to Week 12, every 12 weeks and at the Post Treatment/Early Withdrawal Visit and in OL Extension Treatment and Follow-up Phases.
? Time to QoL deterioration, defined by a decrease from baseline in EORTC QLQ C30 score of at least10 points.
? ORR: best overall response of CR or PR measured by RECIST v1.1 criteria every 12 weeks until the Post Treatment Visit.
? Mean changes from Baseline in urinary 5 HIAA levels at Week 8, and every 12 weeks thereafter, and at the Post Treatment Visit and in OL Extension Treatment and Follow-up Phases in subjects with elevated urinary 5 HIAA (?2 x ULN) at Baseline.
? OS, defined as the time from randomization to death from any causes.
? PK of LAN
Safety and tolerability assessments throughout the study:
-Adverse Events (AEs) grouped by Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Preferred Term, and graded by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03.
-Clinical evaluations (medical and surgical history and physical evaluations, including biochemistry/hematology, ECG, anti-Lanreotide antibodies)
-Gallbladder echography, if biological and/or clinical inflammatory symptoms appear during the course of the study.
Exploratory Endpoints
? Factors (at Baseline) associated with PFS, as assessed by central review, will include but will not be limited to mitotic count, SRI (Krenning scale), CgA level, number of metastatic organs and hepatic and intrathoracic tumour load. |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia
? SLP en función de los criterios RECIST v1.1, conforme a la revisión local.
? Tiempo hasta el fracaso terapéutico, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada por cualquier motivo o la muerte, evaluado mediante RECIST v1.1.
? Cambios medios desde el valor basal en el biomarcador CgA en la semana 8 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta después de la fase doble ciego y en la fase de tratamiento de extensión abierta.
? Proporción de sujetos con una reducción de CgA ?30 % en la semana 8, en la población de sujetos con un valor elevado de CgA (?2 x LSN) en la visita basal.
? Tasa de control de la enfermedad: mejor respuesta global de RC, RP o EE determinada utilizando los criterios RECIST v1.1 cada 12 semanas hasta la visita postratamiento.
? Cambio en la CdV, evaluada con el cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, Calidad de Vida, Central 30 (EORTC QLQ C30) desde el valor basal hasta la semana 12, cada 12 semanas y en la visita postratamiento/de retirada temprana y en las fases de tratamiento y de seguimiento de extensión abierta.
? Cambio en la satisfacción del paciente, evaluada utilizando la escala TSQM 9 desde el valor basal hasta la semana 12, cada 12 semanas y en la visita postratamiento/de retirada temprana y en las fases de tratamiento y de seguimiento de extensión abierta.
? Tiempo hasta el deterioro de la CdV, definido como una reducción en la puntuación del cuestionario EORTC QLQ C30 de al menos 10 puntos en relación con el valor basal.
? Tasa de respuesta objetiva: mejor respuesta global de RC o RP determinada utilizando los criterios RECIST v1.1 cada 12 semanas hasta la visita postratamiento.
? Cambios medios desde el valor basal en los valores de 5 HIAA en orina en la semana 8 y cada 12 semanas a partir de entonces, y en la visita postratamiento y en las fases de tratamiento y de seguimiento de extensión abierta, en los sujetos con valores elevados de 5 HIAA en orina (?2 x LSN) en la visita basal.
? Supervivencia global, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
? Farmacocinética de LAN.
Criterios secundarios de valoración de la seguridad
Evaluaciones de seguridad y tolerabilidad durante todo el estudio:
- Acontecimientos adversos (AA) agrupados según el término preferente del Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) y clasificados según los criterios terminológicos comunes del Instituto Nacional del Cáncer para acontecimientos adversos (CTCAE del NCI) v4.03.
- Evaluaciones clínicas (historia clínica y quirúrgica y exploraciones físicas, incluyen bioquímica/hematología, ECG y anticuerpos frente a lanreotida).
- Ecografía de la vesícula biliar, si aparecen síntomas inflamatorios biológicos y/o clínicos durante el estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to study protocol |
| Por favor revisar el protocolo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life and Patient satisfaction |
| Satisfacción de paciente y calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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