Clinical Trial Results:
A Phase 3, Prospective, Randomised, Double-blind, Multi-center Study of the Efficacy and Safety of Lanreotide Autogel®/Depot 120 mg Plus BSC vs. Placebo Plus BSC for Tumour Control in Subjects With Well Differentiated, Metastatic and/or Unresectable, Typical or Atypical, Lung Neuroendocrine Tumours
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Summary
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EudraCT number |
2015-004992-62 |
Trial protocol |
GB ES DE NL DK PL IT |
Global end of trial date |
28 Feb 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
02 Jul 2022
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First version publication date |
16 Oct 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
A-US-52030-328
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02683941 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
106 Allen Road, Basking Ridge, United States, NJ 07920
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Public contact |
Medical Director, Ipsen, clinical.trials@ipsen.com
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Scientific contact |
Medical Director, Ipsen, clinical.trials@ipsen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Feb 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Feb 2020
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to describe the antitumour efficacy of lanreotide 120 milligrams (mg) monotherapy plus best supportive care (BSC) every 28 days, in terms of progression free survival (PFS), measured by central review using Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1 criteria, every 12 weeks, in subjects with unresectable and/or metastatic well differentiated, typical or atypical bronchopulmonary neuroendocrine tumours (NETs) in either the double-blind phase, or in the open-label treatment phase.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted under the provisions of the Declaration of Helsinki of the World Medical Association (2013 version), in accordance with the International Conference on Harmonisation Consolidated Guideline on Good Clinical Practice and in compliance with independent ethics committees/institutional review boards and informed consent regulations. In addition, the study adhered to all United States of America Food and Drug Administration (FDA), other local regulatory requirements, and relevant company policies.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Placebo plus BSC was chosen as the control arm because, at the time of study initiation, there were no definitive, well-controlled studies demonstrating the efficacy and safety of somatostatin analogues (SSAs) in this setting. | ||
Actual start date of recruitment |
06 Mar 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
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Worldwide total number of subjects |
77
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EEA total number of subjects |
54
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
24
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From 65 to 84 years |
50
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85 years and over |
3
|
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 37 investigation sites in adult subjects with well differentiated, metastatic and/or unresectable, typical or atypical bronchopulmonary (BP) NETs who did not require SSA treatment for symptom control. | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
This study consisted of two phases: the double-blind phase, and the open-label phase. 77 subjects were randomised to receive study treatment until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal for any reason, or up to 18 months after the last subject was randomised. Subjects were randomised 2:1 to either lanreotide or placebo plus BSC. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double-blind phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
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Lanreotide | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received deep subcutaneous (SC) injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lanreotide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
LAN
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Lanreotide Autogel/Depot 120 mg was administered by deep SC injection in the superior, external quadrant of the buttock at a dose of 120 mg, every 28 days (Q4 weeks).
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo (saline solution 0.9%) was administered by deep SC injection in the superior, external quadrant of the buttock at a dose of 120 mg, every 28 days (Q4 weeks).
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|
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Period 2
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Period 2 title |
Open-Label Treatment Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Lanreotide | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lanreotide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
LAN
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Lanreotide Autogel/Depot 120 mg was administered by deep SC injection in the superior, external quadrant of the buttock at a dose of 120 mg, every 28 days (Q4 weeks).
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lanreotide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
LAN
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Lanreotide Autogel/Depot 120 mg was administered by deep SC injection in the superior, external quadrant of the buttock at a dose of 120 mg, every 28 days (Q4 weeks).
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Prior to protocol amendment #5, subjects qualified for the option to continue into the open-label treatment phase if they met the following additional inclusion criteria: 1. Subjects have central review confirmed/documented disease progression. 2. There was a request from the subject to receive open-label lanreotide plus BSC. 3. Subjects were randomised in the placebo plus BSC arm. Following protocol amendment #5, the open-label treatment phase remained optional for all subjects. |
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Period 3
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Period 3 title |
Open-Label Follow-up Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Lanreotide | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Lanreotide
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Reporting group description |
Subjects received deep subcutaneous (SC) injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Lanreotide
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Reporting group description |
Subjects received deep subcutaneous (SC) injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||
Reporting group title |
Placebo
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||
Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||
Reporting group title |
Lanreotide
|
||
Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||
Reporting group title |
Lanreotide
|
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Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised). | ||
Subject analysis set title |
Overall Study: Lanreotide
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. The follow-up phase ended at the same time as the open-label treatment phase (18 months after the last subject randomised).
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Phase: Lanreotide
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase they entered the open-label follow-up phase.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Phase: Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC.
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||
Subject analysis set title |
Open-Label Treatment Phase: All Subjects
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase.
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|
|||||||||
End point title |
Median PFS Time in Subjects Randomised to Lanreotide in the Double-Blind Phase or Open-Label Treatment Phase, Assessed by Central Review [1] | ||||||||
End point description |
PFS for subjects randomised in the lanreotide group, assessed by central review using Response Evaluation Criteria In Solid Tumours Version 1.1 (RECIST v1.1) criteria every 12 weeks, defined as the time from randomisation to disease progression or death from any causes during either the double-blind phase, or the open-label treatment phase. The distribution of PFS times were estimated using the Kaplan-Meier product limit method. The intention to treat (ITT) population included all randomised subjects. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. One subject randomised to lanreotide should have been censored in the PFS analysis for treatment discontinuation for toxicity or other reasons, however the baseline central radiological assessment was performed prior to the randomisation date, therefore the subject was excluded from the analysis.
|
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Up to a maximum of 33 months
|
||||||||
| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No additional statistical analysis was prespecified for this endpoint. |
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|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
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End point title |
Median PFS Time in the Double-Blind Phase, Assessed by Central Review | ||||||||||||
End point description |
PFS was assessed by central review using RECIST v1.1 criteria every 12 weeks, defined as the time from randomisation to disease progression or death from any causes during the double-blind phase. The distribution of PFS times were estimated using the Kaplan-Meier product limit method. The ITT population included all randomised subjects. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. One subject in the double-blind phase: lanreotide arm should have been censored in the PFS analysis for treatment discontinuation for toxicity or other reasons, however the baseline central radiological assessment was performed prior to the randomisation date, therefore the subject was excluded from the analysis. '99999' denotes the upper confidence interval (CI) was not calculable due to insufficient progression events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to a maximum of 15 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Lanreotide versus (vs) Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The hazard ratio and the 95% CI were estimated using a Cox proportional hazards model, stratified for interactive web response system (IWRS) tumour subtype (typical vs atypical) using the exact method for ties. P-value of stratified log rank test comparing lanreotide to placebo with strata based on the IWRS tumour subtype (typical vs atypical) stratification factor.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Phase: Lanreotide v Double-Blind Phase: Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
76
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.866 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
1.95 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Median PFS Time in the Double-Blind Phase, Assessed by Local Review | ||||||||||||
End point description |
PFS was assessed by local review using RECIST v1.1 criteria every 12 weeks, defined as the time from randomisation to disease progression or death from any causes during the double-blind phase. The distribution of PFS times were estimated using the Kaplan-Meier product limit method. The ITT population included all randomised subjects. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. Two subjects should have been censored in the PFS analysis, however the baseline central radiological assessment was performed prior to the randomisation date, therefore the subjects were excluded from the analysis. '99999' denotes the upper CI was not calculable due to insufficient progression events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to a maximum of 15 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Lanreotide vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The hazard ratio and the 95% CI were estimated using a Cox proportional hazards model, stratified for IWRS tumour subtype (typical vs atypical) using the exact method for ties. P-value of stratified log rank test comparing lanreotide to placebo with strata based on the IWRS tumour subtype (typical vs atypical) stratification factor.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Phase: Lanreotide v Double-Blind Phase: Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
75
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.837 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.93
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
1.88 | ||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) in the Double-Blind Phase | ||||||||||||||||||
End point description |
ORR was assessed by central review and local review using RECIST v1.1 criteria every 12 weeks, defined as the percentage of subjects who achieved a best overall response of complete response or partial response in the double-blind phase. The ITT population included all randomised subjects. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. Two subjects were excluded from the analysis as they had no best response recorded in the raw data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to a maximum of 15 months
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Statistical analysis title |
Lanreotide vs Placebo (Central Review) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The treatment difference compares lanreotide to placebo (central review). The 95% exact unconditional CI was used for ORR difference
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Comparison groups |
Double-Blind Phase: Lanreotide v Double-Blind Phase: Placebo
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Number of subjects included in analysis |
75
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
14
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-10.97 | ||||||||||||||||||
upper limit |
37.86 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Lanreotide vs Placebo (Local Review) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The treatment difference compares lanreotide to placebo (local review). The 95% exact unconditional CI was used for ORR difference
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Comparison groups |
Double-Blind Phase: Lanreotide v Double-Blind Phase: Placebo
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Number of subjects included in analysis |
75
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-22.69 | ||||||||||||||||||
upper limit |
26.53 | ||||||||||||||||||
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End point title |
Time to Treatment Failure (TTF) in the Double-Blind Phase | ||||||||||||
End point description |
TTF was defined as the time from randomisation to disease progression using RECIST v1.1, death, consent withdrawn, an adverse event, protocol deviations, lost to follow-up, the appearance of carcinoid syndrome or other hormone related syndrome necessitating the initiation of SSAs (rescue octreotide and/or long-acting release SSA), or initiation of anticancer treatment in the double-blind phase. The distribution of TTF times were estimated using the Kaplan-Meier product limit method. The ITT population included all randomised subjects. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to a maximum of 15 months
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Statistical analysis title |
Lanreotide vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The hazard ratio and the 95% CI were estimated using a Cox proportional hazards model, stratified for IWRS tumour subtype (typical vs atypical) using the exact method for ties. P-value of stratified log rank test comparing lanreotide to placebo with strata based on the IWRS tumour subtype (typical vs atypical) stratification factor.
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Comparison groups |
Double-Blind Phase: Lanreotide v Double-Blind Phase: Placebo
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Number of subjects included in analysis |
77
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.582 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.86
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.5 | ||||||||||||
upper limit |
1.5 | ||||||||||||
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End point title |
Mean Changes From Baseline in the Biomarker Chromogranin A (CgA) in the Double-Blind Phase and Open-Label Treatment Phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to determine plasma CgA. Baseline was defined as the last non-missing measurement collected prior to the first dose of study treatment (lanreotide). The x of the upper limit of nornal (ULN) was calculated as raw value/ULN. Double-blind phase: The ITT population included all randomised subjects with non-missing measurements. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. Open-label phase: The open-label ITT population included all ITT subjects with non-missing measurements entering the open-label phase who received at least one injection of lanreotide autogel/depot in the open-label phase. 'n' denotes number of subjects analysed at each specified time point; '9999' denotes no subjects were analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 8, 12, 24, and 48, and post-treatment in the double-blind phase (a maximum of 15 months); Baseline, Weeks 12, 24, and 48, and post-treatment in the the open-label treatment phase (a maximum of 33 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With a Decrease of CgA ≥30% From Baseline at Week 8 in the Double-Blind Phase and Open-Label Treatment Phase | ||||||||||||||||
End point description |
Measured in subjects with an elevated CgA at baseline (≥2 x ULN). Blood samples were collected to determine plasma CgA. Baseline was defined as the last non-missing measurement collected prior to the first dose of study treatment (lanreotide). Double-blind phase: The ITT population included all randomised subjects with non-missing measurements and elevated CgA at baseline. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. Open-label phase: The open-label ITT population included all ITT subjects with non-missing measurements and elevated CgA at baseline entering the open-label phase who received at least one injection of lanreotide autogel/depot in the open-label phase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 8 in the double-blind phase; Baseline and Week 8 in the open-label treatment phase
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Mean Changes From Baseline in Quality of Life (QoL), as Assessed by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer QoL Questionnaire Core-30 (EORTC QLQ-C30) Global Health Status (GHS)/QoL Score | ||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 (Version 3.0) consisted of 30 questions. The final 2 questions were related to GHS/QoL, with responses requested on a 7-point scale from 1 ('Very poor') to 7 ('Excellent'). The GHS/QoL scale ranges in score from 0 to 100. A high score for the GHS/QoL scale represents a high QoL, thus, an increase in score represents an increase in QoL. 95% Clopper-Pearson CIs were estimated using the exact method for binomial distributions. Baseline was defined as the last non-missing measurement collected prior to the first dose of study treatment (lanreotide). Double-blind phase: The ITT population included all randomised subjects with non-missing measurements. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. Open-label phase: The open-label ITT population included all ITT subjects with non-missing measurements entering the open-label phase who received at least one injection of lanreotide autogel/depot in the open-label phase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and post-treatment in the double-blind phase (a maximum of 15 months); Baseline and post-treatment in the open-label treatment phase (a maximum of 33 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects Who Experienced QoL Deterioration | ||||||||||||||||
End point description |
QoL deterioration was defined by a decrease from baseline in EORTC QLQ-C30 GHS/QoL Score of at least 10 points. The EORTC QLQ-C30 (V3.0) consisted of 30 questions. The final 2 questions were related to GHS/QoL, with responses requested on a 7-point scale from 1 ('Very poor') to 7 ('Excellent'). The GHS/QoL scale ranges in score from 0 to 100. A high score for the GHS/QoL scale represents a high QoL, thus, an increase in score represents an increase in QoL. 95% Clopper-Pearson CIs were estimated using the exact method for binomial distributions. Baseline was defined as the last non-missing measurement collected prior to the first dose of study treatment (lanreotide). Double-blind phase: The ITT population. Open-label phase: The open-label ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and post-treatment in the double-blind phase (a maximum of 15 months); Baseline and post-treatment in the open-label treatment phase (a maximum of 33 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Mean Changes From Baseline in Urinary 5-hydroxyindoleacetic Acid (5-HIAA) Levels in the Double-Blind Phase and Open-Label Treatment Phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Measured in subjects with an elevated 5-HIAA at baseline (≥2 x ULN). The assessment of urinary 5-HIAA required subjects to collect their urine for the 24 hour period prior to the study visit. Baseline was defined as the last non-missing measurement collected prior to the first dose of study treatment (lanreotide). The x of ULN was calculated as raw value/ULN. Double-blind phase: The ITT population included all randomised subjects with non-missing measurements and elevated 5-HIAA at baseline. Subjects were analysed as randomised, regardless of the treatment received. Open-label phase: The open-label ITT population included all ITT subjects with non-missing measurements and elevated 5-HIAA at baseline entering the open-label phase who received at least one injection of lanreotide autogel/depot in the open-label phase. 'n' denotes number of subjects analysed at each specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 8, 12, 24, and 48, and post-treatment in the double-blind phase (a maximum of 15 months); Baseline, Weeks 12, 24, and 48, and post-treatment in the the open-label treatment phase (a maximum of 33 months)
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| Notes [2] - '99999' denotes standard deviation was not calculable as only 1 subject was analysed. [3] - '9999' denotes no subjects were analysed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 30 days after the last study treatment administration/early termination, approximately 33 months
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Adverse event reporting additional description |
The safety population included all subjects who received at least one injection of study treatment. Subjects were analysed as treated.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Double-Blind Phase: Lanreotide
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Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and continue to receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the double-blind phase they entered the open-label follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double-Blind Phase: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of placebo (saline solution 0.9%) Q4 weeks plus BSC in the double-blind phase. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-Label Treatment Phase: All Subjects
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Reporting group description |
Subjects received deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. Following protocol amendment #5 (28 Jan 2019), all ongoing subjects in the double-blind phase, who had not yet progressed (assessed locally and confirmed centrally) were offered to enter the open-label treatment phase and receive deep SC injections of lanreotide autogel/depot 120 mg Q4 weeks plus BSC. If a subject progressed during the open-label treatment phase they entered the open-label follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-Label Follow-Up Phase: All Subjects
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Reporting group description |
If the subject received lanreotide autogel/depot and progressed during the double-blind phase or open-label treatment phase, the subject entered the follow-up phase of the open-label treatment phase and was followed for QoL/survival and all subsequent anticancer treatments received. No intervention was received in the open-label follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Dec 2015 |
Taking into consideration the recently presented results of the RADIANT IV study and feedback from key thought leaders, it was decided to amend the A-US-52030-328 Protocol in order to:
• Extend the patient population;
• Modify the primary criteria;
• Add a stratification factor;
• Include European sites;
• Change from a Phase 2 to a Phase 3 study. |
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20 Apr 2016 |
• To align the protocol with the Investigational Brochure and SmPC, as requested by the French Ministry of Health (ANSM) and French Ethic Committee (CPP Ile de France 8);
• To align the protocol with the guidelines for assessing EORTC QoL in clinical trials;
• To provide a more accurate definition of the treatment failure;
• To align the protocol with the biobanking standard guidance;
• To harmonise the language (English US to English UK) and correct minor inconsistencies. |
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13 Jun 2016 |
• Somatostatin receptor imaging (SRI) Clarification on the evaluation method for one type of SRI (Ga-PET) (update electronic case report form page);
• Protocol clarifications/re-wording. |
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05 Oct 2016 |
Main changes of the protocol amendment #4 are linked to requests from Regulatory European authorities and ethics committees (ECs) and from the FDA:
• Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9 (TSQM-9) removed (as requested by the French EC) as it is a general questionnaire not specifically validated in oncology and not developed for use in randomised controlled trial. This questionnaire mainly used to assess subjects’ satisfaction either in symptomatic diseases or when the administration mode differs from one arm to another. Given the asymptomatic nature of the disease studied, it is expected that the questions in the TSQM 9 are not appropriate;
• Study objective and endpoints re-ordered & sensitivity analysis added to follow the FDA requests;
• Inclusion & exclusion criteria reviewed taking into account the German Competent Authority request;
• Several subjects receive Chemotherapy upfront in daily practice – to allow these subjects to be included in the study the exclusion criterion was adapted (up to 2 lines of chemotherapy prior to the study entry);
• Commercial product provided to the subject if they still benefit of it at the end of the study (request from the research EC in UK and from the Central EC in Italy). |
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28 Jan 2019 |
• Administrative changes;
• Changes of the objectives, endpoints and study design due to the premature stop of the recruitment;
• Changes in Biobanking and pharmacokinetics (PK) (location of samples; PK modelling removed due to lack of subjects). |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| National Comprehensive Cancer Network & European Neuroendocrine Tumor Society guidelines (2015/2016) led to prescription of SSAs in this setting, thereby limiting recruitment. | |||
