| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (MM) |
| Mieloma múltiple (MM) recurrente o recurrente y resistente. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma - cancer of white blood cells |
| Mieloma Múltiple - cancer de glóbulos blancos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate Progression-Free Survival (PFS) according to International Myeloma Working Group (IMWG) response criteria (Rajkumar 2011) in subjects with relapsed or relapsed and refractory MM. |
| Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) de acuerdo con los criterios de respuesta del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG) (Rajkumar 2011) en sujetos con MM recurrente o recurrente y resistente al tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Overall Response Rate (?PR)
? PFS Rate at Landmark Points
? Duration of Response (DOR)
? Overall Survival (OS)
? Time to Progression (TTP)
? To evaluate the safety and tolerability of ibrutinib in combination with bortezomib and dexamethasone. |
? Tasa de respuesta general (? RP)
? Tasa de SSP en los puntos de referencia
? Duración de la respuesta (DR)
? Supervivencia global (SG)
? Tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP)
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del ibrutinib en combinación con bortezomib y dexametasona. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects with MM who have received 1-3 prior lines of therapy and have demonstrated disease progression since the completion of the most recent treatment regimen.
2. Measurable disease defined by at least ONE of the following:
? Serum monoclonal protein (SPEP) ?1 g/dL
? Urine monoclonal protein (UPEP) ?200 mg by 24 hour urine electrophoresis
3. Adequate hematologic function
4. Adequate hepatic and renal function
5. Prothrombin time (PT)/ International normal ratio (INR) ?1.5 x upper limit of normal (ULN)
and PTT (activated partial thromboplastin time [aPTT]) ?1.5 x ULN
6. Male and female ?18 years of age
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ?2.
8. Male and female subjects of reproductive potential who agree to use highly effective methods of birth control during the period of therapy and for 90 days after the last dose of study treatment. Female subjects who are of non-reproductive potential. Female subjects of reproductive potential must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
Other protocol-defined inclusion criteria could apply |
1. Sujetos con MM que han recibido 1-3 líneas de tratamiento anteriores y han demostrado enfermedad progresiva desde la finalización de la pauta de tratamiento más reciente.
2. Enfermedad cuantificable definida como mínimo por UNO de los siguientes aspectos:
- Proteína monoclonal en suero (EFPS) ?1 g/dl. (para sujetos con MM IgA, IgD, IgE o IgM SPEP ?0.5 g/dL)
- Proteína monoclonal en orina (EFPO) ? 200 mg en 24 horas de electroforesis.
3. Función hematológica adecuada.
4. Función hepática y renal adecuada
5. TP/INR ? 1,5 veces el LSN y TTP (TTPa) ? 1,5 veces el LSN.
6. Hombres y mujeres ? 18 años de edad
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 2
8. Los sujetos de ambos sexos que tengan capacidad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el período del tratamiento y durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Sujetos del sexo femenino que no tengan capacidad reproductiva. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero en el momento del ingreso en el estudio.
Otros criterios de inclusión definidos en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary refractory disease defined as nonresponsive in patients who have never achieved a minimal response or better with any therapy.
2. History of plasma cell leukemia, primary amyloidosis, POEMS syndrome within 12 months prior to first administration of study treatment.
3. Recent prior chemotherapy
4. Prior exposure to BTK inhibitors
5. Refractory or non-responsive to prior PI therapy (bortezomib or carfilzomib)
6. History of hypersensitivity reactions to prior bortezomib, to boron, mannitol or nitrogen.
7. History of other malignancies
8. Peripheral neuropathy Grade ?2 or Grade 1 with pain at Screening
9. Prior allogeneic stem cell transplant
10. Recent infection requiring systemic treatment that was completed <7 days before the first administration of study treatment and/or uncontrolled active
systemic infection.
11. Unresolved toxicities from prior anti-cancer therapy
12. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand?s disease or hemophilia)
13. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
14. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV)
15. Major surgery within 4 weeks of first administration of study treatment.
16. Any life-threatening illness, medical condition, including uncontrolled Diabetes Mellitus, or organ system dysfunction
17. Currently active, clinically significant hepatic impairment
18. Currently active, clinically significant cardiovascular disease
19. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome
20. Subjects who received a strong cytochrome P (CYP) 450 3A inhibitor within 7 days prior to the first administration of study treatment or subjects who require continuous treatment with a strong CYP 3A
inhibitor
21. Lactating or pregnant
Other protocol-defined exclusion criteria could apply |
1. Enfermedad primaria resistente al tratamiento definida como ausencia de respuesta en pacientes que nunca han logrado una respuesta mínima o mejor con ningún tratamiento.
2. Antecedentes de leucemia de células plasmáticas, amiloidosis primaria, síndrome de POEMS en los 12 meses anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
3. Quimioterapia anterior reciente
4. Exposición anterior a inhibidores de BTK.
5. Ser resistente al tratamiento o no responder al tratamiento anterior con IP (bortezomib o carfilzomib).
6. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la administración anterior de bortezomib, boro, manitol o nitrógeno.
7. Antecedentes de otras neoplasias malignas.
8. Neuropatía periférica de grado ? 2 o de grado 1 con dolor en la selección.
9. Trasplante de células madre alogénico anterior.
10. Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se haya completado < 7 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio o infección sistémica activa no controlada.
11. Toxicidades no resueltas derivadas del tratamiento contra el cáncer anterior.
12. Trastornos de la coagulación conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia).
13. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
14. Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o actividad del virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB).
15. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
16. Cualquier enfermedad o estado de salud potencialmente mortales, incluyendo diabetes mellitus no controlada o disfunción de un sistema de órganos.
17. Insuficiencia hepática activa y clínicamente significativa en la actualidad.
18. Enfermedad cardiovascular activa y clínicamente significativa en la actualidad.
19. Incapacidad para ingerir cápsulas o síndrome de mala absorción.
20. Sujetos que han recibido un inhibidor potente del citocromo P (CYP) 450 3A en los 7 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio o sujetos que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente de CYP 3A.
21. Estar en período de lactancia o embarazada.
Otros criterios de exclusión definidos en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint of this study is mPFS. Progression free survival is defined as the time from the date of first dose of study treatment to confirmed disease progression or death from any cause, whichever occurs first. The mPFS is the time at which the percentage or probability of surviving and progression-free is 50%. The mPFS will be assessed according to the IMWG response criteria |
| El criterio de valoración principal de la eficacia de este estudio es la SSPM. La supervivencia sin progresión se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la enfermedad progresiva confirmada o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. La MSSP es el momento en el que el porcentaje o la probabilidad de sobrevivir y de no tener progresión son del 50 %. La MSSP se evaluará de acuerdo con los criterios de respuesta del IMWG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis is planned to include data up to 12 months after the last subject is enrolled or 83 PFS events, whichever occur earlier. This is estimated to occur Q3 2019. |
| Está previsto que el análisis principal para el informe del estudio clínico incluya los datos hasta 12 meses después de la inscripción del último sujeto o de que se produzcan 83 acontecimientos de SSP, lo que ocurra antes. Esto se estima para el Q3 2019. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? ORR is the proportion of subjects who achieve a PR or better over the course of the study but prior to initiation of subsequent anti-cancer therapy.
? PFS rates at landmark points are the percentages or probabilities of surviving and progression-free at the landmark time points. The landmark time points will be described further in the SAP.
? The DOR is defined as the interval between the date of initial documentation of a response and the date of first documented evidence of progressive disease, death, or date of censoring if applicable, for responders only. Responders are subjects in the ITT population who achieve PR or better according to the IMWG response criteria. Non
responders (?PR) will be excluded from the analysis for DOR.
? OS is defined as the time from the date of first dose of study treatment until date of death due to any cause.
? TTP is defined as the time from the start of treatment until date of disease progression. Subjects who die due to causes other than disease progression will be censored at the date of death. |
- La TRG es la proporción de sujetos que logran una RP o mejor durante el transcurso del estudio, pero antes de iniciar el tratamiento oncológico posterior.
- Las tasas de SSP en los puntos de referencia son los porcentajes o las probabilidades de sobrevivir y no tener progresión en los puntos temporales de referencia. Los puntos temporales de referencia se describirán más detenidamente en el PAE.
- La DR se define como el intervalo entre la fecha de la documentación inicial de una respuesta y la fecha de la primera prueba documentada de enfermedad progresiva, la muerte, o la fecha de censura estadística en su caso, solamente para los sujetos con respuesta. Los sujetos con respuesta son los de la población de ITT que logran una RP o mejor, de acuerdo con los criterios de respuesta del IMWG. Los sujetos sin respuesta (? RP) serán excluidos del análisis de DR.
- La SG se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
- El TTP se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de enfermedad progresiva. Los sujetos que mueren por causas distintas a la enfermedad progresiva serán censurados de la estadística en la fecha del fallecimiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analysis of secondary endpoints will also occur at the time of the primary analysis. In addition, a final analysis will occur at the time of study closure and may include updates to the secondary endpoints as applicable for those subjects either continuing on treatment at the time of the primary analysis or those that have discontinued treatment but not yet experienced an event (progression or death). |
| El análisis de los criterios de valoración secundarios ocurrirá al mismo tiempo que el análisis principal. Adicionalmente, un análisis final ocurrirá en el momento de cierre del estudio y podrá incluir actualizaciones al criterio secundario aplicable a aquellos sujetos que continuen con el tratamiento en el momento del análisis principal, or aquellos que hayan discontinuado el tratamiento pero no hayan tenido ningún evento (progresión o fallecimiento). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Turkey |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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