Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Study of AG-120 in Previously-treated Subjects With Nonresectable or Metastatic Cholangiocarcinoma With an IDH1 Mutation
Summary
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EudraCT number |
2015-005117-72 |
Trial protocol |
DE GB ES FR IT |
Global end of trial date |
17 May 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Jun 2022
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First version publication date |
02 Jun 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AG120-C-005
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02989857 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherches Internationales Servier (I.R.I.S.)
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Sponsor organisation address |
50, rue Carnot, Suresnes cedex, France, 92284
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Public contact |
Institut de Recherches Internationales Servier Clinical Studies Department , Institut de Recherches Internationales Servier , +33 155724366, scientificinformation@servier.com
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Scientific contact |
Medical Affairs Servier Pharmaceuticals LLC, Institut de Recherches Internationales Servier , +1 888-788-1735, scientificinformation@servier.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 May 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 May 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to demonstrate the efficacy of AG-120 based on Progression Free Survival (PFS) per Independent Radiology Center (IRC) assessment compared to placebo in subjects with nonresectable or metastatic cholangiocarcinoma with an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) mutation.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with Good Clinical Practice standards, ethical principles stated in the Declaration of Helsinki, and applicable regulatory requirements. All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Feb 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 125
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Worldwide total number of subjects |
187
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EEA total number of subjects |
39
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
115
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From 65 to 84 years |
72
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects took part in the study at 49 study sites in France, Italy, Spain, South Korea, the United States, and the United Kingdom from 20 February 2017 to 17 May 2021. | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The final analysis of progression-free survival (PFS) occurred once 131 PFS events had been determined by Investigator assessment. Two subjects were randomised in the study after the data cutoff date (31 January 2019) for the final analysis of PFS. | |||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Randomisation Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | |||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AG-120 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects received AG-120 500 mg, tablet, orally, once daily (QD) in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up, or the sponsor ended the study for up to approximately 45 months. | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AG-120
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ivosidenib
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet administered orally.
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects received AG-120 matched placebo, orally, QD in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up or the sponsor ended the study for up to approximately 7 months. Subjects who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over and receive AG-120. | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Tablet administered orally.
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Period 2
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Period 2 title |
Cross Over Phase
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Arms
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Arm title
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After Crossover to AG-120 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over to receive AG-120 500 mg, tablet, orally, QD in each 28-day treatment cycle for up to approximately 32 months. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AG-120
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ivosidenib
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet administered orally.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Subjects who had experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over to receive AG-120. Completed = Subjects who completed the protocol defined treatment. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AG-120
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Reporting group description |
Subjects received AG-120 500 mg, tablet, orally, once daily (QD) in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up, or the sponsor ended the study for up to approximately 45 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received AG-120 matched placebo, orally, QD in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up or the sponsor ended the study for up to approximately 7 months. Subjects who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over and receive AG-120. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
AG-120
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Reporting group description |
Subjects received AG-120 500 mg, tablet, orally, once daily (QD) in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up, or the sponsor ended the study for up to approximately 45 months. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received AG-120 matched placebo, orally, QD in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up or the sponsor ended the study for up to approximately 7 months. Subjects who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over and receive AG-120. | ||
Reporting group title |
After Crossover to AG-120
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Reporting group description |
Subjects who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over to receive AG-120 500 mg, tablet, orally, QD in each 28-day treatment cycle for up to approximately 32 months. | ||
Subject analysis set title |
Randomisation phase AG-120 plus Cross over phase AG-120
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received AG-120 500 mg, tablet, orally, QD in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up, or the sponsor ended the study. Participants who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over to receive AG-120 500 mg, tablet, orally, QD in each 28-day treatment cycle.
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) as Determined by the Independent Radiology Committee (IRC) | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from date of randomisation to the date of first documented disease progression as assessed by the IRC using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1, or date of death due to any cause, whichever occurred first. Disease progression was defined as greater than or equal to (≥)20 percent (%) increase in sum of the diameter of target lesions, taking as reference the smallest sum diameter recorded since the treatment started. In addition to relative increase of 20%, sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 millimetres (mm) or the appearance of 1 or more new lesions. ITT set=all subjects who were randomised, with the treatment group designated according to the randomisation. Number analysed=number of subjects with data available for analyses at the specified time point. Two subjects were excluded from analysis as they were randomised in the study after the data cutoff date (31 January 2019) for the analysis of PFS.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of randomisation to the date of first documentation of disease progression or death due to any cause (Up to approximately 2 years)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for PFS by the IRC | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio was calculated from stratified Cox regression model with placebo as the denominator, with two-sided 95% confidence interval.
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
185
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.37
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.25 | ||||||||||||
upper limit |
0.54 | ||||||||||||
Notes [1] - P-value was calculated from the one-sided stratified log-rank test. |
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End point title |
Percentage of Subjects With Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in subjects, whether or not considered drug related. An AE or suspected adverse reaction is considered serious (an SAE) if it is fatal, life-threatening, causes in-patient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, persistent or significant incapacity or substantial disruption of the ability to conduct normal life functions, congenital anomaly/birth defect in a neonate/infant born to a mother or father exposed to study treatment or is an important medical event. Safety Analysis Set (SAS) included all subjects who had received at least one dose of study drug (AG-120 or Placebo). Treatment-emergent adverse events are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 28 days after last dose for each intervention (Up to approximately 4 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score classified subjects according to their functional impairment, with scores ranging from 0 to 4. ECOG PS: 0 = fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction; 1 = restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light housework, office work; 2 = ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work activities, up and about more than 50% of waking hours; 3 = capable of only limited self-care, confined to bed or chair more than 50% of waking hours; 4 = completely disabled, cannot carry on any self-care, totally confined to bed or chair. A higher score means a worse functional status. ITT population included all subjects who were randomised, with the treatment group designated according to the randomisation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Required At Least One Concomitant Medications During the Treatment | ||||||||||||||||
End point description |
Concomitant medications were medications that were ongoing or initiated after the first dose of the study drug but before the last dose plus 28 days. Percentage of subjects who required at least one concomitant medications during the study along with their prescribed study drug (AG-120 or placebo) were reported. SAS included all subjects who had received at least one dose of study drug (AG-120 or Placebo).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 28 days after last dose (Up to approximately 4 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Abnormal Electrocardiogram (ECG) Changes Reported as Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
SAS included all subjects who had received at least one dose of study drug (AG-120 or Placebo).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose C1D1, C2D1; Post-dose C1D1, C1D15, C2D1 and Day 1 of C3D1 and all cycles thereafter up to last dose plus 28 days (Up to approximately 4 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time in months from date of randomisation to the date of death due to any cause. Subjects without documentation of death at the time of the final collection were censored at the date the subject was last known to be alive, or the final collection date, whichever is earlier. ITT population included all subjects who were randomised, with the treatment group designated according to the randomisation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomisation until the date of death due to any cause (Up to approximately 2 years)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for OS | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio was calculated from the stratified Cox regression model with placebo as the comparator, with two-sided 95% CI. Stratification factor was the number of prior line of therapies at randomisation.
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
187
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.093 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.56 | ||||||||||||
upper limit |
1.12 | ||||||||||||
Notes [2] - P-value was calculated from the one-sided stratified log-rank test. Stratification factor is the number of prior line of therapies at randomisation. |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) as Assessed by the Investigator RECIST Version 1.1 | ||||||||||||
End point description |
ORR as assessed by the investigator was defined as the percentage of subjects with a best overall response (BOR) defined as complete response (CR) or partial response (PR) per RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions (TLs) and all pathological lymph nodes (LNs) (target and non target), with short axis <10mm. PR: ≥30% decrease in sum of diameters (SOD) from Baseline. ITT population included all subjects who were randomised, with the treatment group designated according to the randomisation. Two participants were excluded from the analysis as they were randomized in the study after the data cutoff date (31 January 2019) for the analysis of tumor response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomisation up to confirmed CR or PR (Up to approximately 2 years)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for ORR by the Investigator | ||||||||||||
Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
185
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.466 [3] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [3] - P-value was calculated from 1-sided Fisher exact test. |
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End point title |
ORR as Assessed by the IRC Per RECIST v1.1 | ||||||||||||
End point description |
ORR as assessed by the IRC was defined as the percentage of subjects with a BOR defined as CR or PR per RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions (TLs) and all pathological lymph nodes (LNs) (target and non target), with short axis <10mm. PR: ≥30% decrease in sum of diameters (SOD) from Baseline. ITT population included all subjects who were randomised, with the treatment group designated according to the randomisation. Two participants were excluded from the analysis as they were randomized in the study after the data cutoff date (31 January 2019) for the analysis of tumor response.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomisation up to confirmed CR or PR (Up to approximately 2 years)
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for ORR by the IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
185
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.299 [4] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [4] - P-value was calculated from 1-sided Fisher exact test. |
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|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR) as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time in months from date of first documented CR or PR to date of first documented disease progression or death due to any cause, whichever is earlier, as assessed by the Investigator per RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions (TLs) and all pathological lymph nodes (LNs) (target and non target), with short axis <10mm. PR: ≥30% decrease in sum of diameters (SOD) from Baseline. Subjects with response and without progression were censored at the last observation. Subjects with CR or PR per investigator assessment by the data cutoff date (31 January 2019) for the analysis of tumor response. 9999=Median, upper and lower limit was not available due to the insufficient number of subjects with events.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of first confirmed CR or PR to disease progression or death regardless of cause (Up to approximately 2 years)
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DOR as Assessed by the IRC Per RECIST v1.1 | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time in months from date of first documented CR or PR to date of first documented disease progression or death due to any cause, whichever is earlier, as assessed by the IRC per RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions (TLs) and all pathological lymph nodes (LNs) (target and non target), with short axis <10mm. PR: ≥30% decrease in sum of diameters (SOD) from Baseline. Subjects with response and without progression were censored at the last observation. Subjects with CR or PR per investigator assessment by the data cutoff date (31 January 2019) for the analysis of tumor response. 9999=Median, upper and lower limit were not available due to the insufficient number of participants.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From the date of first confirmed CR or PR to disease progression or death regardless of cause (Up to approximately 2 years)
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Notes [5] - There were no responders in placebo. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Response (TTR) as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
TTR was defined as the time from date of randomisation to date of first documented CR or PR for responders, as assessed by the Investigator per RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions (TLs) and all pathological lymph nodes (LNs) (target and non target), with short axis <10mm. PR: ≥30% decrease in sum of diameters (SOD) from Baseline. Only responders were analysed for this outcome measure. Subjects with CR or PR per investigator assessment by the data cutoff date (31 January 2019) were analysed for tumor response. 9999=Median, upper and lower limit were not available due to the insufficient number of subjects with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomisation up to the date of first documented CR or PR (Up to approximately 2 years)
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
TTR as Assessed by the IRC Per RECIST v1.1 | ||||||||||||
End point description |
TTR was defined as the time from date of randomisation to date of first documented CR or PR for responders, as assessed by the IRC per RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions (TLs) and all pathological lymph nodes (LNs) (target and non target), with short axis <10mm. PR: ≥30% decrease in sum of diameters (SOD) from Baseline. Only responders were analysed for this outcome measure. Subjects with CR or PR per investigator assessment by the data cutoff date (31 January 2019) were analysed for tumor response. 9999= Median, lower limit, and upper limit were not available due to the insufficient number of subjects with events.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From the date of randomisation up to the date of first documented CR or PR (Up to approximately 2 years)
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|
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Notes [6] - There were no responders in placebo. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS as Determined by Investigator | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from date of randomisation to the date of first documented disease progression as assessed by the investigator using RECIST v1.1, or date of death due to any cause, whichever occurred first. Disease progression was defined as ≥20% increase in sum of the diameter of target lesions, taking as reference the smallest sum diameter recorded since the treatment started. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of 1 or more new lesions. No progression or death by data cutoff date was censored at the last adequate assessment date. ITT set included all subjects who were randomised, with the treatment group designated according to the randomisation. Two participants were excluded from the analysis as they were randomized in the study after the data cutoff date (31 January 2019) for the analysis of PFS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomisation to the date of first documentation of disease progression or death due to any cause (Up to approximately 2 years)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for PFS by Investigator | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio was calculated from the stratified Cox regression model with placebo as the denominator, with two-sided 95% CI. Stratification factor was the number of prior line of therapies at randomisation.
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||||||||||||
Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
185
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [7] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.47
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.33 | ||||||||||||
upper limit |
0.68 | ||||||||||||
Notes [7] - P-value was calculated from one-sided stratified log-rank test. Stratification factor was the number of prior line of therapies at randomisation. |
|
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End point title |
Change From Baseline in Health-Related Quality of Life (HRQOL) Based on European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire- Core 30 Subscales Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-C30 is the European Organization for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life Questionnaire – Core Questionnaire. For EORTC QLQ-C30, subscales of physical functioning, pain, and appetite loss were assessed. These had 4 response levels (not at all, a little, quite a bit, and very much). For functional scales, higher scores=better QOL (positive change from Baseline=improvement). For symptom scales, lower scores=better QOL (negative change from Baseline=improvement). ITT population included all randomised subjects, with treatment group designated according to the randomization. Number analysed is the number of subjects for a specific category with data available for analysis at the given timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 2 Day 1 and Cycle 3 Day 1
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 2 Day 1: Physical Functioning
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
187
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
11
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
4.23 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
17.73 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 2 Day 1: Pain
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
187
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-10.4
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-20.18 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.52 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 2 Day 1: Appetite Loss
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
187
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.6
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-6.65 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
13.91 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 3 Day 1: Physical Functioning
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
187
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
12.3
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
3.85 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
20.78 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 3 Day 1: Pain
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
187
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.1
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-8.74 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
17.04 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 3 Day 1: Appetite Loss
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
187
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-3.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-17.46 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
10.11 |
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End point title |
Change From Baseline in HRQOL Based on: Quality of Life Questionnaire - Cholangiocarcinoma and Gallbladder Cancer Module (QLQ-BIL21) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
For HRQOL based on QLQ-BIL21, subscales of eating symptoms and pain symptoms were assessed. Each item is a 4-point Likert scale. There are 4 response levels (not at all, a little, quite a bit, and very much). For symptom scales, lower scores=better QOL (negative change from Baseline=improvement). ITT population included all randomised subjects, with treatment group designated according to the randomisation. Number analysed is the number of subjects for a specific category with data available for analysis at the given timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 2 Day 1 and Cycle 3 Day 1
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 2 Day 1: Pain
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
187
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-5.1
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-12.93 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.8 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 2 Day 1: Appetite Loss
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
187
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.56 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
7.88 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 3 Day 1: Pain
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
187
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.4
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-5.82 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
14.55 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cycle 3 Day 1: Appetite Loss
|
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Comparison groups |
AG-120 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
187
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least-squares mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-6.1
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-15.34 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.12 |
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End point title |
Percentage of Subjects With Change Based on HRQOL: Patient Global Impression of Change (PGI-C) | ||||||||||||
End point description |
The anchor-based questionnaire PGI-C contains the following 3 items (the overall change in the physical functioning since the start of taking the study medication, the overall change in the appetite since the start of taking the study medication, and the overall change in the pain since the start of taking the study medication). The PGI-C is measured using a 7-point Likert scale, with 1 = very much better, 2 = much better, 3 = a little better, 4 = no change, 5 = a little worse, 6 = much worse, and 7 = very much worse. 9999: The data is not reported as the analyses were limited by small sample sizes available at post-baseline timepoints for PGI-C.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Survival follow-up (up to approximately 4 years)
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Notes [8] - Number analysed was 0 at safety follow up. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Severity Based on HRQOL: Patient Global Impression of Severity (PGI-S) | ||||||||||||
End point description |
The anchor-based questionnaire PGI-S contains the following 3 items (the severity of the physical functioning decline over the past week, the severity of the appetite decrease over the past week, and the severity of the pain over the past week). The PGI-S is measured using a 7-point Likert scale, with 1 = very much better, 2 = much better, 3 = a little better, 4 = no change, 5 = a little worse, 6 = much worse, and 7 = very much worse. 9999: The data is not reported as the analyses were limited by small sample sizes available at post-baseline timepoints for PGI-S.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Survival follow up (up to approximately 4 years)
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Notes [9] - Number analysed was 0 at safety follow up. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects with Each EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) Dimension Response | ||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L assesses general health-related quality of life. Health is defined in 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. Each dimension has 5 levels: no problems, slight problems, moderate problems, severe problems, and extreme problems. 9999=The data is not reported as the analyses were limited by small sample sizes available at post-baseline timepoints for EQ-5D-5L.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to EOT (Up to approximately 4 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in EQ-5D-5L Visual Analogue Scale (EQ-5D-5L VAS) Score | ||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L VAS records the participant's self-rated health on a vertical visual analogue scale numbered from 100 (best health imagined) to 0 (worst health imagined). 9999= The data is not reported as the analyses were limited by small sample sizes available at post-baseline timepoints for EQ-5D-5L VAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to EOT (Up to approximately 4 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax) of AG-120 | ||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic (PK) Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received at least one dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess PK parameters. Crossover C1D1 and crossover C2D1 visits were combined with C1D1 and C2D1 visits, respectively for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Reach Maximal Plasma Concentration (Tmax) of AG-120 | ||||||||||||
End point description |
PK Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received at least one dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess PK parameters. Crossover C1D1 and crossover C2D1 visits were combined with C1D1 and C2D1 visits, respectively for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Plasma Concentration-time Curve From Time Zero to 24 Hours (AUC0-24) | ||||||||
End point description |
PK Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received at least one dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess PK parameters. Crossover C2D1 visit was combined with C2D1 visit for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Plasma Concentration-time Curve From Time Zero to 4 Hours (AUC0-4) | ||||||||||||
End point description |
PK Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received at least one dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess PK parameters. Crossover C1D1 and crossover C2D1 visits were combined with C1D1 and C2D1 visits, respectively for the analysis of this endpoint. Number analyzed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose of Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Accumulation Ratio Based on AUC0-4 (Racc AUC0-4) | ||||||||
End point description |
PK Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received at least one dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess PK parameters. Crossover C2D1 visit was combined with C2D1 visit for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Accumulation Ratio Based on Cmax (Racc Cmax) | ||||||||
End point description |
PK Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received at least one dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess PK parameters. Crossover C2D1 visit was combined with C2D1 visit for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose of Cycle 2 on Days 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma 2-hydroxyglutarate (2-HG) Levels of AG-120: B (Baseline Effect Value) | ||||||||||||
End point description |
B is the Baseline Effect Value. Pharmacodynamic (PD) Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received any dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess pharmacodynamic parameters. Crossover C1D1 and crossover C2D1 visits were combined with C1D1 and C2D1 visits, respectively for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Experienced Laboratory Abnormalities Reported as Grade 3 or Higher Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The laboratory parameters evaluated by the investigator included hematology and chemistry. Laboratory abnormalities reported in this endpoint are Grade 3 or higher adverse events. Grading categories were determined by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 4.03. SAS included all subjects who received at least one dose of study drug (AG-120 or Placebo).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of the study drug up to end of treatment visit for each intervention (Up to approximately 4 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Clinically Significant Grade 3 or higher Vital Signs AEs | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Clinically significant vital signs were recorded as adverse events; there were some vital signs reported as Grade 3 or higher adverse events. Grading categories were determined by NCI CTCAE, version 4.03.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of the study drug up to end of treatment visit for each intervention (Up to approximately 4 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma 2-hydroxyglutarate (2-HG) Levels of AG-120: AUEC0-4 | ||||||||||||
End point description |
AUEC0-4 is the area of the response curve from time point zero (predose) up to 4 hr postdose. PD Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received any dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess pharmacodynamic parameters. Crossover C1D1 and crossover C2D1 visits were combined with C1D1 and C2D1 visits, respectively for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma 2-hydroxyglutarate (2-HG) Levels of AG-120: %BAUEC0-4 | ||||||||||||
End point description |
%BAUEC0-4 is the percent inhibition for AUEC0-4. PD Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received any dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess pharmacodynamic parameters. Crossover C1D1 and crossover C2D1 visits were combined with C1D1 and C2D1 visits, respectively for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma 2-hydroxyglutarate (2-HG) Levels of AG-120: Rtrough | ||||||||
End point description |
Rtrough is the observed response value at the end of a dosing interval. PD Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received any dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess pharmacodynamic parameters. Crossover C2D1 visit was combined with C2D1 visit for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-dose Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma 2-hydroxyglutarate (2-HG) Levels of AG-120: %BRtrough | ||||||||
End point description |
%BRtrough is the percent inhibition for Rtrough. PD Analysis Population consisted of all subjects who were enrolled and received any dose of study medication (AG-120) with sufficient plasma sample data to assess pharmacodynamic parameters. Crossover C2D1 visit was combined with C2D1 visit for the analysis of this endpoint. Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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||||||||
End point timeframe |
Post-dose Cycle 2 Day 1 (each cycle = 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 28 days after last dose for each intervention (Up to approximately 4 years)
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Adverse event reporting additional description |
Safety Analysis Set included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
AG-120
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Reporting group description |
Subjects received AG-120 500 mg, tablet, orally, once daily (QD) in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up, or the sponsor ended the study for up to approximately 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
After Cross Over to AG-120
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Reporting group description |
Subjects who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over to receive AG-120 500 mg, tablet, orally, QD in each 28-day treatment cycle for up to approximately 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received AG-120 matched placebo, orally, QD in each 28-day treatment cycle, until occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, subject withdrawal, lost to follow-up or the sponsor ended the study for up to approximately 24 months. Subjects who experienced disease progression and received placebo were allowed to cross over and receive AG-120. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Aug 2016 |
The major changes included in Amendment 1 version 2.0:
• The primary endpoint of PFS will be based on Independent Radiology center assessment instead of Investigator assessment.
• The secondary endpoint of PFS was adjusted to be assessed by the Investigator versus the IRC, and the secondary response endpoints will be assessed by the Investigator and IRC.
• The adjustment of statistical assumptions results in an increase in the number of subjects to be enrolled, and an increase in the statistical power to detect a significant difference. The number of study centers is slightly increased to account for the increase in the sample size.
• The exact IDH mutation variants to be tested for eligibility were listed to account for assay specifications.
• The screening window for baseline scans was shortened from within 28 days to within 21 days prior to C1D1.
• After 54 weeks (approximately 1 year), scans will be performed every 8 weeks instead of every 9 weeks, which will be the schedule for PFS and QOL assessments in follow-up as well.
In addition to the above, minor formatting changes and clarifications were made that are not reflected in this document. |
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05 Oct 2016 |
The major changes included in Amendment 2 version 3.0:
• Per FDA feedback, dose re-escalation will not be permitted in the event of life threatening Grade 4 AG-120 related toxicities.
• Added clarification around qualifications for subjects who continue study treatment beyond disease progression, also per FDA feedback.
• Other clarifications and corrections as outlined below were implemented for consistency.
In addition to the above, minor formatting changes and clarifications were made that are not reflected in this document. |
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01 Sep 2017 |
The substantial changes in Amendment 3 version 4.0 included :
• Added the Patient Global Impression of Change (PGI C) and the Patient Global Impression of Severity (PGI-S) as additional health related quality of life (HRQOL) measures throughout the protocol, per FDA’s request to ask some anchor based questions in addition to the European Organisation for Research and Treatment of Cancer - Quality Of Life Questionnaire – Core Questionnaire (EORTC QLQ C30) and the European Organisation for Research and Treatment of Cancer - Quality Of Life Questionnaire - Cholangiocarcinoma and Gallbladder Cancer Module (EORTC QLQ BIL21).
• Added the following caveat to exclusion criterion 17 per the Agios Clinical Science Department: “Subjects with chronic HBV that is adequately suppressed per institutional practice will be permitted.”
• Added exclusion criterion 20 per Germany’s request: “The exclusion of persons who have been committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities is missing, cf. § 40 par. 1 cl. 3 no. 4 of the AMG.”
• Added exclusion criterion 21 per Germany’s request: “The exclusion of persons dependent on the sponsor, investigator, or study site is missing, cf. § 40 par. 1 cl. 3 no. 3 b) and c) of the AMG in conjunction with section 1.61 of the ICH/GCP guideline topic E6.”
• Updated text about taking the tablets with food per Agios’s updated, approved food language. |
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04 Apr 2018 |
The substantial changes included in Amendment 4 version 5.0:
• Palliative radiotherapy to treat symptomatic non target lesions that cannot otherwise be medically managed will be permitted after disease progression has been verified and unblinding has occurred, and in the setting of continuation of AG-120 beyond disease progression, with Medical Monitor approval.
• Information on drug-drug interactions has been revised, consistent with the AG-120 Investigator’s Brochure, Version 7.0.
• As updated in the AG-120 Investigator’s Brochure, Version 7.0, AG-120 does not inhibit P-gp at clinically relevant concentrations. Therefore, exclusion criterion 10, excluding subjects who are taking P-gp transporter-sensitive substrate medications with a narrow therapeutic window, unless they can be transferred to other medications within ≥5 half-lives prior to administration of study treatment, has been removed.
• Hematology, serum chemistry, circulating tumor DNA, and exploratory biomarker assessments are required at both the end of treatment (EOT) visit and at the cross over Cycle 1 Day 1 (C1D1) visit. If the cross over C1D1 visit occurs within 3 days of the EOT visit, these laboratory assessments need not be repeated.
• The list of medications known to prolong the QT interval was expanded and updated. |
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01 Mar 2019 |
The substantial changes included in Amendment 5 version 6.0:
• Added language to outline the management of subjects following study unblinding.
• Added an exclusion criterion to exclude subjects with a known medical history of PML.
• Added new Section 11.3 (Other Potential Risks) describing leukoencephalopathy and sensorimotor neuropathy/polyneuropathy as other potential risks associated with AG 120. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |