E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
"Pulmonary Hypertension in patients with Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) |
"Hipertensión pulmonar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI)" |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Idiopathic pulmonary fibrosis leads to formation of scars in lungs due to unknown reason causing breathing problems. Pulmonary Hypertension is a disease adversely affecting blood flow in lungs. |
La fibrosis pulmonar idiopática conduce a la formación de cicatrices en los pulmones debido a la razón que causa problemas respiratorios desconocidos. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10021240 |
E.1.2 | Term | Idiopathic pulmonary fibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of adding sildenafil compared with placebo to pirfenidone treatment in patients with advanced IPF and intermediate or high probability of Group 3 pulmonary hypertension (PH) on the basis of relevant decline in 6-minute walk distance (6MWD) of at least 15% from baseline, respiratory-related non-elective hospitalizations, or all-cause mortality |
El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar la eficacia de sildenafilo,
comparado con placebo, cuando se administra en combinación con pirfenidona en pacientes
con FPI avanzada y probabilidad intermedia o alta de desarrollar HP grupo 3 en base a la Reducción relevante de la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD) de al menos un 15% respecto al valor basal, hospitalización no programada
por causas respiratorias o mortalidad |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of adding sildenafil compared with placebo to pirfenidone treatment on the basis of
Progression-free survival (PFS)
Proportion of patients with decline in 6MWD of >=15% from baseline
Time to all-cause and respiratory-related non-elective hospitalization
Time to death from any cause and respiratory-related death
Lung transplantation
Change from baseline in transthoracic echocardiography (ECHO) parameters, pulmonary function tests (PFTs), and oxyhemoglobin saturation (SpO2) at rest and during the 6MWT
World Health Organization (WHO) Functional Class
Dyspnoea (assessed by the University of California San Diego Shortness of Breath questionnaire [UCSD SOBQ])
Health-related quality of life (HRQoL) (assessed by the Saint George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ])
N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) level (assessed by a blood test) |
Evaluar eficacia de sildenafilo, comp. con placebo, cuando se administra en combinación con pirfenidona basándose en Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el t transcurrido hasta que se observa una reducción ≥15% en la 6MWD, en comp. con valor basal
T transcurrido hasta la hospitalización no programada por causas respiratorias
T transcurrido hasta la muerte por cualquier causa
Trasplante pulmonar
Cambio en parámetros de ecocardiograma transtorácico (ECO), pruebas de función pulmonar (PFP), saturación de oxihemoglobina (SpO2) en
reposo y durante prueba de marcha de 6 minutos (6MWT)
Clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
Disnea (evaluada segun cuestionario de la Universidad de San Diego,
California – UCSD SOBQ)
Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (evaluada basándose en el cuestionario de Saint George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ])
Nivel de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 40-80 years (inclusive) at Screening
- Diagnosis of IPF for at least 3 months prior to screening
- Confirmation of IPF diagnosis by the Investigator, in accordance with the 2011 international consensus guidelines, at Screening
- Advanced IPF as defined by a measurable carbon monoxide diffusing capacity/pulmonary diffusing capacity [DLCO] <= 40% of predicted value at Screening and intermediate or high probability of Grade 3 PH (as defined in the protocol)
- Prior to the start of Screening, receiving pirfenidone for at least 12 weeks, and on a dose in the range of 1602 to 2403 mg/day for at least 4 weeks prior to the first Screening Visit.
- WHO Functional Class II or III at Screening
- 6MWD of 100 to 450 meters at Screening
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use a non-hormonal contraceptive method with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 58 days after the last dose of study treatment
- For men who are not surgically sterile: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm for at least 118 days after the last dose of study treatment |
Tener entre 40 y 80 años de edad (ambos inclusive) en el período de selección
FPI diagnosticada, como mínimo, 3 meses antes del período de selección
En el período de selección diagnóstico de FPI confirmado por el investigador, de acuerdo con las directrices de consenso internacional de 2011
FPI avanzada, definida por una DLCO medible ≤40% del valor previsto en el
período de selección y probabilidad intermedia o alta de desarrollar HP grado 3 (según se ha definido más arriba en el apartado correspondiente a diseño del estudio)
Antes de iniciar el período de selección, los pacientes deberán estar recibiendo
pirfenidona desde hace al menos 12 semanas y la dosis se debe haber mantenido en el rango de 1602 a 2403 mg/día, como mínimo, 4 semanas antes de la primera visita de selección. Durante este período de 4 semanas
pertenecer a la clase funcional II o III de la OMS en el período de selección
6MWD de 100 a 450 metros en el período de selección
Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia
sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar un
método anticonceptivo no hormonal que tenga una tasa de fallos <1% al año, durante el
período de tratamiento y como mínimo hasta 58 días después de la administración de la última dosis del tratamiento del estudio
Los varones que no estén esterilizados quirúrgicamente deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos anticonceptivos, así como abstenerse de donar semen como mínimo hasta 118 días después de la administración de la última dosis del fármaco |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of any of the following types of PH: Group 1 pulmonary arterial hypertension (PAH); Group 2 (left-heart disease); Group 3 (due to conditions other than interstitial lung disease; Group 4 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension); Group 5 (other disorders)
- History of clinically significant cardiac disease in the opinion of the Investigator
- History of coexistent and clinically significant (in the opinion of the Investigator) COPD, bronchiectasis, asthma, inadequately treated sleep-disordered breathing, or any clinically significant pulmonary diseases or disorders other than IPF or PH secondary to IPF
- Hypotension, autonomic dysfunction, or conditions in which vasodilation may cause an unsafe drop in blood pressure (BP)
- History of use of drugs and toxins known to cause PAH |
Antecedentes de cualquiera de los tipos siguientes de HP: Grupo 1 (hipertensión arterial pulmonar [HAP]); grupo 1 (enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar); grupo 2 (cardiopatía izquierda); grupo 3 (debida a trastornos distintos de enfermedad pulmonar intersticial); grupo 4 (hipertensión pulmonar tromboembólica crónica); grupo 5 (otros trastornos)
Antecedentes de cardiopatías clínicamente significativas, de acuerdo con la opinión del investigador
Antecedentes de afecciones pulmonares concurrentes y clínicamente significativas (de acuerdo con la opinión del investigador), tales como EPOC (incluyendo bronquitis crónica, enfisema), bronquiectasis, asma, trastorno respiratorio del sueño no tratado
adecuadamente o cualquier enfermedad o trastorno pulmonar clínicamente significativo distinto de FPI o HP secundaria a FPI
Hipotensión, disfunción autonómica o trastornos en los que la vasodilatación pueda causar un descenso peligroso de la PA
Uso previo de fármacos y toxinas conocidos por causar HAP |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint will be evaluated based on a comparison of the proportion of patients showing disease progression over 52 weeks of treatment period, as evidenced by reaching the following combined endpoint:
•Relative decline in 6MWD of at least 15% from baseline (as defined in the protocol), respiratory related non elective hospitalization, or all cause mortality |
La variable principal se evaluará basándose en la comparación
de la proporción de pacientes que muestran progresión de la enfermedad durante el período de tratamiento de 52 semanas, lo que se evidenciará si se alcanza el objetivo combinado siguiente:
- Reducción relevante de la 6MWD de al menos un 15% respecto al valor basal (según se
define en el protocolo), hospitalizaciónno programada por causas respiratorias o
mortalidad por todas las causas |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•The primary analysis of the study will be conducted when all patients completed the 52 weeks treatment phase and the mandatory 4 weeks follow-up visit. |
• Se llevará a cabo el análisis principal del estudio, cuando todos los pacientes completaron la fase de 52 semanas de tratamiento y las 4 semanas obligatorias de visita de seguimiento. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
1.Progression-free survival (PFS)
2.Proportion of patients with decline in 6MWD of >=15% from baseline
3.Time to respiratory-related non-elective hospitalization
4.Time to death from any cause
5.Lung transplantation will be analysed descriptively
6.Time to all-cause non-elective hospitalization
7.Time to respiratory-related death
8.Change from baseline in transthoracic ECHO parameters
9.Change from baseline in PFTs (FVC, FEV1, FEV1/FVC, and DLCO)
10.Oxyhemoglobin saturation (SpO2) at rest and during the 6MWT will be summarized descriptively over time
11.Borg scale measurement of perceived exertion will be summarized descriptively over time
12.WHO Functional Class II or III over time
13.Dyspnea as assessed by UCSD SOBQ will be summarized descriptively over time
14.HRQoL (assessed by SGRQ) will be summarized descriptively over time
15.Changes from baseline in NT-proBNP levels
Safety:
16.Nature, frequency, severity, relationship and timing of treatment-emergent adverse events
17.Changes in vital signs, physical examination, clinical laboratory test results, 12-lead electrocardiograms (ECGs)
18.Proportion of patients with study discontinuation or study drug discontinuation |
Eficacia:
1. Supervivencia libre de progresión (SLP)
2. Proporción de pacientes que muestran una reducción ≥15% en la 6MWD respecto al valor basal
3. Tiempo transcurrido hasta la hospitalización no programada por causas respiratorias
4. Tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa
5. Trasplante pulmonar
6. Tiempo transcurrido hasta la hospitalización no programada por todas las causas
7. Tiempo transcurrido hasta la muerte por causas respiratorias
8. Cambio en los parámetros del ecocardiograma transtorácico (ECO) respecto al valor basal
9. Cambio respecto al valor basal en pruebas de función pulmonar en PFP, (FVC, FEV1, FEV1/FVC, y DLCO)
10. saturación de oxihemoglobina (SpO2) en reposo y durante la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT)
11. Empeoramiento de la intensidad máxima en la escala de Borg sumarizada descriptivamente a lo largo del tiempo
12. Clase funcional II o III de la OMS a lo largo del tiempo
13. Disnea evaluada según UCSD SOBQ sumarizada descriptivamente a lo largo del tiempo
14. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) evaluada según SGRQ sumarizada descriptivamente a lo largo del tiempo
15. Cambios respecto del nivel basal en niveles de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP)
16. Características, incidencia, severidad, relación y momento de aparición de los acontecimientos adversos originados por el tratamiento
17. Cambios en las constantes vitales, hallazgos en la exploración física, resultados de las pruebas de laboratorio clínico, electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG)
18. Terminación prematura del estudio o del tratamiento con los fármacos del estudio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-18. The primary analysis of the study will be conducted when all patients completed the 52 weeks treatment phase and the mandatory 4 weeks follow-up visit. |
1-18. Se llevará a cabo el análisis primario del estudio, cuando todos los pacientes completaron la fase de 52 semanas de tratamiento y el 4 semanas obligatorias visita de seguimiento. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
TOLERABILITY |
TOLERABILIDAD |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Egypt |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Netherlands |
South Africa |
Spain |
Turkey |
United Arab Emirates |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the clinical trial is defined as the date when the last patient completes the last visit (LPLV) or the date at which the last data point which is required for the statistical analysis is received, whichever is the later date. |
La terminación del estudio clínico se define como la fecha en la que el último paciente completa la última visita (UVUP) o la fecha en la que se reciben los últimos datos requeridos para el análisis estadístico, dependiendo de la que sea posterior. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 40 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |