| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| Leucemia mieloide aguda (LMA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| Leucemia mieloide aguda (LMA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024291 |
| E.1.2 | Term | Leukaemias acute myeloid |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess and compare overall survival (OS) between guadecitabine and treatment choice (TC) in adults with previously treated acute myeloid leukemia (AML).
TC options are:
• High intensity (intermediate or high dose cytarabine [HiDAC]; mitoxantrone, etoposide, and cytarabine [MEC]; or fludarabine, cytarabine, granulocyte colony stimulating factor [G-CSF], +/- idarubicin [FLAG/FLAG-Ida])
• Low intensity (low dose cytarabine [LDAC], decitabine, or azacitidine)
• Best Supportive Care (BSC).
BSC will be provided to all subjects as per standard and institutional practice. |
Evaluar y comparar la supervivencia global (SG) de la guadecitabina y el tratamiento preferido (TP) en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada previamente.
-Las opciones de TP son:
- Alta intensidad (dosis intermedia o alta de citarabina [HiDAC]; mitoxantrona, etopósido y citarabina [MEC]; o fludarabina, citarabina, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], +/- idarrubicina [FLAG/FLAG-Ida]).
- Baja intensidad (dosis baja de citarabina [LDAC], decitabina o azacitidina).
- Mejores cuidados paliativos (BSC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess and compare effects of guadecitabine and TC in adults with previously treated AML with respect to the following variables:
Event-free survival (EFS).
Long-term survival.
Number of days alive and out of the hospital (NDAOH).
Transfusion needs.
Complete response (CR) rate.
Composite CR rate (CRc). CRc = CR + CR with incomplete blood count recovery (CRi) + CR with incomplete platelet recovery (CRp).
Bridge to hematopoietic cell transplant (HCT).
Health-related quality of life (QOL).
Safety.
Exploratory Objectives
To assess influence of demographics, disease characteristics, and molecular biomarkers on treatment outcomes.
To evaluate pharmacokinetic (PK) exposure-response relationships with efficacy and safety parameters. |
Evaluar y comparar los efectos de la guadecitabina y el TP en adultos con LMA tratada previamente para las siguientes variables:
- Supervivencia sin acontecimientos (SSA).
- Supervivencia a largo plazo.
- Número de días vivo y fuera del hospital (NDVFH).
- Necesidad de transfusiones.
- Tasa de remisión completa (RC).
- Tasa de RC compuesta (RCc). RCc = RC + RC con recuperación incompleta del hemograma (RCi) + RC con recuperación incompleta de plaquetas (RCp).
- Puente al trasplante de células hematopoyéticas (TCH).
- Calidad de vida (CdV) relacionada con la salud.
- Seguridad.
Objetivos exploratorios
- Evaluar la influencia de los datos demográficos, las características de la enfermedad y los biomarcadores moleculares en los resultados del tratamiento.
- Evaluar la relación entre exposición y respuesta farmacocinética (FC) con los parámetros de eficacia y seguridad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult subjects ≥18 years of age who are able to understand study procedures, comply with them, and provide written informed consent before any study-specific procedure.
2. History of cytologically or histologically confirmed diagnosis of AML (except acute promyelocytic leukemia) according to the 2008 World Health Organization (WHO) classification (bone marrow [BM] or peripheral blood [PB] blast counts ≥20%).
3. Performance status (Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) of 0-2.
4. Subjects with AML previously treated with initial induction therapy using a standard intensive chemotherapy regimen, including cytarabine and an anthracycline, and who are refractory to initial induction (primary refractory) or in relapse after such initial induction.
5. Subjects must have either PB or BM blasts ≥5% at time of randomization.
6. Creatinine clearance or glomerular filtration rate ≥30 mL/min as estimated by the Cockroft-Gault (C-G) or other medically acceptable formulas, such as MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) or CKD-EPI (the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
7. Women of child-bearing potential must not be pregnant or breastfeeding and must have a negative pregnancy test at screening. Women of child-bearing potential and men with female partners of child-bearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive measures of birth control and must agree not to become pregnant or father a child while receiving any study therapy and for at least 3 months after completing treatment. |
1. Sujetos adultos de al menos 18 años de edad capaces de comprender los procedimientos del estudio, cumplirlos y proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Antecedentes de diagnóstico citológica o histológicamente confirmado de LMA (excepto en casos de leucemia promielocítica aguda) según la clasificación de 2008 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (recuento de blastos en médula ósea [MO] o sangre periférica [SP] ≥ 20 %).
3. Estado funcional (Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este, ECOG) de 0-2.
4. Sujetos con LMA tratada previamente con terapia de inducción inicial utilizando un régimen de quimioterapia intensivo estándar con citarabina y una antraciclina y resistentes a la inducción inicial (resistentes primarios) o recidivantes tras dicha inducción inicial.
5. Los sujetos deben tener un recuento de blastos en SP o MO ≥ 5 % en el momento de la aleatorización.
6. Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular ≥ 30 ml/min según las estimaciones de Cockroft-Gault (C-G) u otras fórmulas médicamente aceptables, como la MDRD (modificación de la dieta en la nefropatía) o la CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
7. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni dando el pecho, y han de presentar una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces y a no quedarse embarazadas o engendrar un hijo mientras reciban cualquier tratamiento del estudio y durante los tres meses posteriores a la finalización del tratamiento, al menos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known clinically active central nervous system (CNS) or extramedullary AML, except leukemia cutis.
2. Subjects in first relapse after initial induction who had a response duration >12 months OR favorable cytogenetics since those subjects may benefit from re-induction with the same or similar prior regimen.
3. BCR-ABL-positive leukemia (chronic myelogenous leukemia in blast crisis).
4. Second malignancy currently requiring active therapy, except breast or prostate cancer stable on or responding to endocrine therapy.
5. Grade 3 or higher Graft Versus Host Disease (GVHD), or GVHD on either a calcineurin inhibitor or prednisone more than 5 mg/day.
6. Prior treatment with decitabine, azacitidine, or guadecitabine.
7. Hypersensitivity to decitabine, guadecitabine, or any of their excipients.
8. Treated with any investigational therapy within 2 weeks of the first dose of study treatment.
9. Total serum bilirubin >2.5 × upper limit of normal (ULN; except for subjects with Gilbert's Syndrome for whom direct bilirubin is <2.5 × ULN), or liver cirrhosis, or chronic liver disease Child-Pugh Class B or C.
10. Known active human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV) infection. Inactive hepatitis carrier status or low viral hepatitis titer on antivirals is allowed.
11. Known significant mental illness or other condition such as active alcohol or other substance abuse or addiction that, in the opinion of the investigator, predisposes the subject to high risk of noncompliance with the protocol.
12. Refractory congestive heart failure unresponsive to medical treatment; active infection resistant to all antibiotics; or non-AML-associated pulmonary disease requiring >2 liters per minute (LPM) oxygen. |
1. LMA en el sistema nervioso central (SNC) o extramedular clínicamente activa, excepto leucemia cutánea.
2. Sujetos en la primera recidiva tras la inducción inicial que tuvieron una duración de la respuesta > 12 meses O presentaron una citogenética favorable, ya que pueden beneficiarse de una nueva inducción con el régimen anterior o uno similar.
3. Leucemia positiva para BCR-ACL (leucemia mieloide crónica en crisis blástica).
4. Segunda neoplasia maligna que requiere actualmente un tratamiento activo, excepto los cánceres de mama o próstata estables o que respondan al tratamiento endocrino.
5. Enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD) de grado 3 o superior o GVHD con un inhibidor de la calcineurina o prednisona en dosis superiores a 5 mg/día.
6. Tratamiento anterior con decitabina, azacitidina o guadecitabina.
7. Hipersensibilidad a decitabina, guadecitabina o alguno de sus excipientes.
8. Administración de un tratamiento experimental en las dos semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Bilirrubina sérica total > 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN; excepto en sujetos con el síndrome de Gilbert, para los que la bilirrubina directa es < 2,5 × LSN), cirrosis hepática o enfermedad hepática crónica en estadio Child-Pugh B o C.
10. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Se permiten el estado de portador inactivo de la hepatitis o títulos bajos de hepatitis vírica tratada con antivirales.
11. Enfermedad mental u otro trastorno significativo conocido, como alcoholismo activo o adicción a otras sustancias que, en opinión del investigador, predispongan al sujeto a presentar un alto riesgo de incumplimiento del protocolo.
12. Insuficiencia cardiaca congestiva refractaria sin respuesta al tratamiento médico; infección activa resistente a todos los antibióticos; o enfermedad pulmonar no asociada a la LMA que requiera > 2 litros por minuto (LPM) de oxígeno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| OS, defined as the number of days from date of randomization to date of death. |
| SG, definida como el número de días desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Treatment cycles to be repeated every 28 days.
Visits will occur on treatment days, as necessary. Also, during the first 3 cycles, visits will occur weekly on Days 8, 15, and 22, then on Day 15 in Cycles 4-6.
In Cycles >6, visits will only occur on treatment days (if necessary), with study-specified assessments on Day 1.
Subjects will attend a safety follow-up visit after the last study treatment. For subjects who discontinue study treatment before Cycle 6, long term follow-up visits will occur monthly until 6 months after the start of study treatment, then every 3 months . For subjects who discontinue study treatment after Cycle 6, long-term follow-up will be every 3 months.
Survival will be monitored and documented throughout the study. |
Los ciclos de tratamiento se repiten cada 28 días.
Las visitas ocurrirán en los días del tratamiento, según sea necesario. Además, durante los primeros 3 ciclos, las visitas se realizarán semanalmente en los días 8, 15 y 22 y luego en el día 15 en los ciclos 4-6.
En Ciclos> 6, las visitas sólo tendrán lugar en los días de tratamiento (si es necesario), con evaluaciones especificadas en el estudio el día 1.
Los sujetos asistirán a una visita de seguimiento de seguridad después del último tratamiento del estudio. Para los sujetos que interrumpen el tratamiento del estudio antes del ciclo 6, las visitas de seguimiento a largo plazo se realizarán mensualmente hasta 6 meses después del inicio del tratamiento del estudio, luego cada 3 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
EFS defined as the number of days from randomization to the earliest of disease progression, treatment discontinuation, start of alternative anti-leukemia therapy (except HCT), or death.
Survival rate at 1 year after randomization. (Subjects will also be followed long term to estimate 2-year survival rate.)
NDAOH.
Transfusion independence rate, calculated based on the number of subjects without red blood cell (RBC) or platelet transfusion for any period of 8 weeks after treatment.
CR rate based on modified International Working Group (IWG) 2003 AML Response Criteria.
CRc (CR+CRi+CRp) rate.
HCT rate. (In subjects who undergo HCT, time to stem cell engraftment and 100-day mortality rate post HCT will also be assessed.)
Duration of CR, defined as the time from first CR to time of relapse.
Health-related QOL by EQ-5D (consisting of the EQ-5D-5L descriptive system and the EQ Visual Analogue Scale [EQ VAS]).
Incidence and severity of adverse events (AEs).
30- and 60-day all-cause early mortality. |
- SSA, definida como el número de días desde la aleatorización hasta el primer acontecimiento de entre la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento, el inicio de un tratamiento alternativo para la leucemia (excepto TCH) o la muerte.
- Tasa de supervivencia a 1 año después de la aleatorización (también se realizará un seguimiento a largo plazo de los sujetos para estimar su tasa de supervivencia a 2 años).
- NDVFH.
- Tasa de independencia de las transfusiones, calculada en función del número de sujetos no sometidos a transfusión de glóbulos rojos (GR) o plaquetas en las 8 semanas posteriores al tratamiento.
- Tasa de RC en función de los Criterios de respuesta de la LMA del Grupo de Trabajo Internacional (International Working Group, IWG) de 2003.
- Tasa de RCc (RC + RCi + RCp).
- Tasa de TCH (en sujetos que se sometan a TCH también se evaluarán el tiempo transcurrido hasta el trasplante de células madre y la tasa de mortalidad a los100 días tras el TCH).
- Duración de la RC, definida como el tiempo transcurrido entre la primera RC y la recidiva.
- CdV relacionada con la salud según el EQ-5D (formado por el sistema descriptivo EQ-5D-5L y la escala analógica visual EQ [EAV EQ]).
- Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA).
- Mortalidad temprana por cualquier causa a los 30 y los 60 días. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As for primary endpoint and as specified in protocol. |
| Como para el criterio de valoración principal y como se especifica en el protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| El mejor cuidado de apoyo solamente; Permitido en todos los brazos de estudio |
| Best Supportive Care only; allowed in all study arms |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The primary efficacy endpoint is overall survival (OS), which will be assessed after at least 315 death events have occurred.
The duration of individual subject participation will vary. Subjects may continue to receive treatment for as long as they continue to benefit.
The final study end will be when the last randomized patient has either died, withdrawn from the study, or stopped study treatment. |
El criterio de valoración principal de la eficacia es la supervivencia global (SG), que se evaluará después de que hayan ocurrido al menos 315 eventos de muerte.
La duración de la participación individual del sujeto variará. Los sujetos pueden continuar recibiendo tratamiento mientras continúen beneficiándose.
El final del estudio final será cuando el último paciente asignado al azar haya muerto, haya sido retirado del estudio o haya dejado el tratamiento del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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