Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label Study of Guadecitabine (SGI-110) versus Treatment Choice in Adults with Previously Treated Acute Myeloid Leukemia
Summary
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EudraCT number |
2015-005256-97 |
Trial protocol |
DE BE HU ES GB FR PL SE DK IT |
Global end of trial date |
01 Jun 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
06 Aug 2023
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First version publication date |
13 Jun 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
SGI-110-06
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02920008 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astex Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
4420 Rosewood Dr., Pleasanton, United States, 94588
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Public contact |
Clinical trial info. ASTRAL-2, Astex Pharmaceuticals, Inc., ASTRAL-2@astx.com
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Scientific contact |
Clinical trial info. ASTRAL-2, Astex Pharmaceuticals, Inc., ASTRAL-2@astx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Jun 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Jan 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Jun 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess and compare overall survival (OS) between guadecitabine and treatment choice (TC) in adults with previously treated acute myeloid leukemia (AML).
TC options are:
• High intensity (intermediate or high dose cytarabine [HiDAC]; mitoxantrone, etoposide, and cytarabine [MEC]; or fludarabine, cytarabine, granulocyte colony stimulating factor [G-CSF], +/- idarubicin [FLAG/FLAG-Ida])
• Low intensity (low dose cytarabine [LDAC], decitabine, or azacitidine)
• Best Supportive Care (BSC)
BSC will be provided to all subjects as per standard and institutional practice.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines, local regulatory requirements, and the principles enunciated in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Mar 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 4
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Worldwide total number of subjects |
302
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EEA total number of subjects |
149
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
164
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From 65 to 84 years |
138
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 358 participants were assessed for study inclusion. Of these 56 failed screening assessments. A total of 302 participants were randomized (148 guadecitabine, 154 treatment choice [TC]). Of the randomized participants, 10 did not receive study drug (3 guadecitabine, 7 TC). | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Guadacitabine | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Guadecitabine was administered subcutaneously (SC) at a dose of 60 milligrams per meter square (mg/m^2) for 10 days on Days 1-5 and Days 8-12 or on Days 1-10 in the first cycle. Second cycle was 60 mg/m^2 for either 10 days (Days 1-5 and 8-12 or Days 1-10) or 5 days (Days 1-5 only) based on assessment of disease response, and hematological recovery by end of Cycle 1. For Cycles ≥3, guadecitabine, 60 mg/m^2 was given for 5 days only (Days 1-5). Each cycle = 28 days. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Guadecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SGI-110
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
60 mg/m^2 subcutaneously (SC) daily on Days 1-5 and Days 8-12 or on Days 1-10 of the first 28-day cycle. Second cycle could have been 60 mg/m^2 for either 10 days (Days 1-5 and 8-12 or Days 1-10) or 5 days (Days 1-5 only) based on assessment of disease response, and hematological recovery by Day ≥28. For Cycles ≥3, guadecitabine was given for 5 days only (60 mg/m^2/day, Days 1-5).
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Arm title
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Treatment Choice | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Intermediate or high dose cytarabine (HiDAC), mitoxantrone, etoposide and cytarabine (MEC) and granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF)/fludarabine, cytarabine, G-CSF and idarubicin (FLAG/FLAG-Ida), low dose cytarabine (LDAC), decitabine, azacitidine, or best supportive care (BSC) was administered only. High intensity: Intermediate or HiDAC, recommended as 1-1.5 g/m^2 every 12 hours or up to 6 g/m^2/day for ≤6 days, max. 36 g/m^2 per cycle; MEC: eg.: mitoxantrone 6-12 mg/m^2 IV, etoposide 80-200 mg/m^2 IV, and cytarabine 1000 mg/m^2 IV; each daily for 5 days; FLAG/FLAG-Ida: eg.: fludarabine 25-30 mg/m^2 IV daily Days 1-5; cytarabine 1-2 g/m^2 IV daily for up to 5 days; G-CSF SC daily from Day 6 up to white cell count recovery with or without idarubicin 8 mg/m^2 IV daily on Days 3 to 5. Low intensity: LDAC 20 mg SC or IV twice daily on Days 1-10; Decitabine 20 mg/m^2 IV daily on Days 1-5; Azacitidine 75 mg/m^2 IV or SC daily on Days 1-7. Best supportive care only. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Various treatment choice products
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
cytarabine, mitoxantrone, etoposide, fludarabine, idarubicin, decitabine, azacitidine
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
High intensity: Intermediate or high dose cytarabine (HiDAC), recommended as 1-1.5 g/m^2 every 12 hours or up to 6 g/m^2/day for ≤6 days, maximum 36 g/m^2 per cycle; MEC: For example: mitoxantrone 6-12 mg/m^2 IV (recommended 8 mg/m^2), etoposide 80-200 mg/m^2 IV (recommended 100 mg/m^2), and cytarabine 1000 mg/m^2 IV; each daily for 5 days (Days 1-5); FLAG/FLAG-Ida: For example: fludarabine 25-30 mg/m^2 IV daily Days 1-5; cytarabine 1-2 g/m^2 IV daily for up to 5 days (recommended to be given for 4 hours after fludarabine); G-CSF SC daily from Day 6 up to white cell count recovery with or without idarubicin 8 mg/m^2 IV daily on Days 3 to 5.
Low intensity: LDAC 20 mg SC or IV twice daily on Days 1-10; Decitabine 20 mg/m^2 IV daily on Days 1-5; Azacitidine 75 mg/m^2 IV or SC daily on Days 1-7.
Best supportive care only.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Guadacitabine
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Reporting group description |
Guadecitabine was administered subcutaneously (SC) at a dose of 60 milligrams per meter square (mg/m^2) for 10 days on Days 1-5 and Days 8-12 or on Days 1-10 in the first cycle. Second cycle was 60 mg/m^2 for either 10 days (Days 1-5 and 8-12 or Days 1-10) or 5 days (Days 1-5 only) based on assessment of disease response, and hematological recovery by end of Cycle 1. For Cycles ≥3, guadecitabine, 60 mg/m^2 was given for 5 days only (Days 1-5). Each cycle = 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Choice
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Reporting group description |
Intermediate or high dose cytarabine (HiDAC), mitoxantrone, etoposide and cytarabine (MEC) and granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF)/fludarabine, cytarabine, G-CSF and idarubicin (FLAG/FLAG-Ida), low dose cytarabine (LDAC), decitabine, azacitidine, or best supportive care (BSC) was administered only. High intensity: Intermediate or HiDAC, recommended as 1-1.5 g/m^2 every 12 hours or up to 6 g/m^2/day for ≤6 days, max. 36 g/m^2 per cycle; MEC: eg.: mitoxantrone 6-12 mg/m^2 IV, etoposide 80-200 mg/m^2 IV, and cytarabine 1000 mg/m^2 IV; each daily for 5 days; FLAG/FLAG-Ida: eg.: fludarabine 25-30 mg/m^2 IV daily Days 1-5; cytarabine 1-2 g/m^2 IV daily for up to 5 days; G-CSF SC daily from Day 6 up to white cell count recovery with or without idarubicin 8 mg/m^2 IV daily on Days 3 to 5. Low intensity: LDAC 20 mg SC or IV twice daily on Days 1-10; Decitabine 20 mg/m^2 IV daily on Days 1-5; Azacitidine 75 mg/m^2 IV or SC daily on Days 1-7. Best supportive care only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Guadacitabine
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Reporting group description |
Guadecitabine was administered subcutaneously (SC) at a dose of 60 milligrams per meter square (mg/m^2) for 10 days on Days 1-5 and Days 8-12 or on Days 1-10 in the first cycle. Second cycle was 60 mg/m^2 for either 10 days (Days 1-5 and 8-12 or Days 1-10) or 5 days (Days 1-5 only) based on assessment of disease response, and hematological recovery by end of Cycle 1. For Cycles ≥3, guadecitabine, 60 mg/m^2 was given for 5 days only (Days 1-5). Each cycle = 28 days. | ||
Reporting group title |
Treatment Choice
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Reporting group description |
Intermediate or high dose cytarabine (HiDAC), mitoxantrone, etoposide and cytarabine (MEC) and granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF)/fludarabine, cytarabine, G-CSF and idarubicin (FLAG/FLAG-Ida), low dose cytarabine (LDAC), decitabine, azacitidine, or best supportive care (BSC) was administered only. High intensity: Intermediate or HiDAC, recommended as 1-1.5 g/m^2 every 12 hours or up to 6 g/m^2/day for ≤6 days, max. 36 g/m^2 per cycle; MEC: eg.: mitoxantrone 6-12 mg/m^2 IV, etoposide 80-200 mg/m^2 IV, and cytarabine 1000 mg/m^2 IV; each daily for 5 days; FLAG/FLAG-Ida: eg.: fludarabine 25-30 mg/m^2 IV daily Days 1-5; cytarabine 1-2 g/m^2 IV daily for up to 5 days; G-CSF SC daily from Day 6 up to white cell count recovery with or without idarubicin 8 mg/m^2 IV daily on Days 3 to 5. Low intensity: LDAC 20 mg SC or IV twice daily on Days 1-10; Decitabine 20 mg/m^2 IV daily on Days 1-5; Azacitidine 75 mg/m^2 IV or SC daily on Days 1-7. Best supportive care only. |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as number of days from day of randomization to date of death, regardless of cause. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of randomization until the date of death, or approximately 34 months
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Statistical analysis title |
Guadecitabine Vs Treatment Choice (TC) | ||||||||||||
Comparison groups |
Guadacitabine v Treatment Choice
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Number of subjects included in analysis |
302
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3287 | ||||||||||||
Method |
Stratified log-rank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Event Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Event-free survival is defined as number of days from randomization to earliest date of treatment discontinuation (for reasons other than initiation of hematopoietic cell transplant [HCT]), start of alternative anti-leukemia therapy (except HCT), or death. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization until the date of death, or approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Long-term Survival | ||||||||||||||||||
End point description |
Survival rate at 1 year after randomization; subjects were also followed to estimate 2-year survival rate. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Transfusion Independence Rate | |||||||||||||||||||||
End point description |
Number of subjects without red blood cells (RBC) or platelet transfusion for any 8-week period after treatment divided by total number of subjects in efficacy analysis. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Days Alive and Out of the Hospital (NDAOH) | ||||||||||||
End point description |
Number of days subjects alive and out of hospital during first 6 months of the study. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Complete Response Rate | ||||||||||||
End point description |
The Complete response (CR) rate based on modified International Working Group (IWG) 2003 AML Response Criteria was calculated as the number of subjects with a best response of CR divided by the total number of subjects included in the efficacy analysis. CR as per modified 2003 IWG AML Response Criteria is absolute neutrophil count (ANC) ≥1000/μL, platelets ≥100,000/μL, independence from red blood cells (RBC) and platelet transfusions over the past week, no leukemic blasts in peripheral blood and bone marrow should contain less than 5% blast cells. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to end of treatment, or approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of combined CR and CR With Partial Hematologic Recovery (CRh) | ||||||||||||
End point description |
Time from first CR or CRh to time of relapse; the date of the earliest of the following 3 events: (1) relapse (defined as the earliest time point whereby BM assessment or PB assessment by the investigator indicate relapse/disease progression due to confirmed reappearance of leukemic blasts in PB or ≥5% leukemic blasts in BM, or clinical progression determined by the investigator), (2) start of alternative therapy (except HCT) or (3) death. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to end of treatment, or approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Hematopoietic cell transplant (HCT) Rate | ||||||||||||
End point description |
Number of subjects who received HCT after randomization divided by total number of subjects in efficacy analysis. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to long term follow-up or approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Combined Complete Response and Complete Response With Partial Hematologic Recovery Rate | ||||||||||||
End point description |
The combined CR and CR with partial hematologic recovery rate based on modified International Working Group (IWG) 2003 AML Response Criteria was calculated as number of subjects with CR and CR with partial hematologic recovery divided by the total number of subjects included in the efficacy analysis. CR as per modified 2003 IWG AML Response Criteria is absolute neutrophil count (ANC) ≥1000/μL, platelets ≥100,000/μL, independence from red blood cells (RBC) and platelet transfusions over the past week, no leukemic blasts in peripheral blood and bone marrow should contain less than 5% blast cells. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to end of treatment, or approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in EuroQoL-5 Dimension 5 Level (EQ-5D-5L) Index Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Index score is calculated based on 5-level version of the EQ-5D descriptive system using the value set for England. The range of index score is from -0.281 (for the worst health state, score of 5 for all categories) to 1 (for the best health state, score of 1 for all categories). The efficacy analysis set included data from all participants randomly assigned to study treatment. Overall number of participants analyzed is the number of participants with data available for analysis in this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Adverse Events (AEs) | ||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, whether or not considered drug related. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including a clinically significant abnormal finding in laboratory tests or other diagnostic procedures), symptom, or disease temporally associated with the use of a drug, without any judgment about causality. The safety analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment who received any amount of study treatment or any component of a multi-dose study treatment regimen.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose until 30 days after the last dose of study drug, or approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
All-Cause Mortality | ||||||||||||||||||
End point description |
All-cause mortality in the first 30 days and first 60 days after the start of treatment divided by the total number of subjects receiving at least one dose of study treatment. The efficacy analysis set included data from all participants randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose until 60 days after the first dose of study drug
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in EQ-5D-5L Visual Analogue Scale (VAS) Score | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
VAS score is obtained using vertical 20-cm visual analogue scale with the top value of 100 labelled as 'the best health you can imagine' and the bottom value of 0 labelled as 'the worst health you can imagine'. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment. Overall number of subjects analysed is the number of subjects with data available for analysis in this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Composite Complete Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Composite complete response rate based on modified IWG 2003 AML Response Criteria defined as number of subjects with best response of CR, CR with incomplete platelet recovery (CRp), or CR with incomplete blood count recovery (CRi) divided by total number of subjects in efficacy analysis. CR as per modified 2003 IWG AML Response Criteria is ANC ≥1000/μL, platelets ≥100,000/μL, independence from RBC and platelet transfusions over the past week, no leukemic blasts in peripheral blood and bone marrow should contain less than 5% blast cells. CRp is defined as ANC ≥1000/μL, Platelets <100,000/μL, independence from RBC transfusions over the past week, no leukemic blasts and bone marrow should contain less than 5% blast cells. CRi is defined as ANC <1000/μL, no leukemic blasts and bone marrow should contain less than 5% blast cells. The efficacy analysis set included data from all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to end of treatment, or approximately 38 months
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose until 30 days after the last dose of study drug, or approximately 38 months
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Adverse event reporting additional description |
All-cause mortality is reported for enrolled participants in the study. The serious and other adverse events is reported for safety analysis set which included data from all participants randomly assigned to study treatment who received any amount of study treatment or any component of a multi-dose study treatment regimen.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Guadacitabine
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Reporting group description |
Guadecitabine was administered SC at a dose of 60 mg/m^2 for 10 days on Days 1-5 and Days 8-12 or on Days 1-10 in the first cycle. Second cycle was 60 mg/m^2 for either 10 days (Days 1-5 and 8-12 or Days 1-10) or 5 days (Days 1-5 only) based on assessment of disease response, and hematological recovery by end of Cycle 1. For Cycles ≥3, guadecitabine, 60 mg/m^2 was given for 5 days only (Days 1-5). Each cycle = 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Choice
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Reporting group description |
Intermediate or high dose cytarabine (HiDAC), mitoxantrone, etoposide and cytarabine (MEC) and granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF)/fludarabine, cytarabine, G-CSF and idarubicin (FLAG/FLAG-Ida), low dose cytarabine (LDAC), decitabine, azacitidine, or best supportive care (BSC) was administered only. High intensity: Intermediate or HiDAC, recommended as 1-1.5 g/m^2 every 12 hours or up to 6 g/m^2/day for ≤6 days, max. 36 g/m^2 per cycle; MEC: eg.: mitoxantrone 6-12 mg/m^2 IV, etoposide 80-200 mg/m^2 IV, and cytarabine 1000 mg/m^2 IV; each daily for 5 days; FLAG/FLAG-Ida: eg.: fludarabine 25-30 mg/m^2 IV daily Days 1-5; cytarabine 1-2 g/m^2 IV daily for up to 5 days; G-CSF SC daily from Day 6 up to white cell count recovery with or without idarubicin 8 mg/m^2 IV daily on Days 3 to 5. Low intensity: LDAC 20 mg SC or IV twice daily on Days 1-10; Decitabine 20 mg/m^2 IV daily on Days 1-5; Azacitidine 75 mg/m^2 IV or SC daily on Days 1-7. Best supportive care only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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29 Nov 2017 |
•Incorporated the changes from previous region-specific amendments
• Clarified clinical response assessment using bone marrow and peripheral blood samples.
• Clarified inclusion and exclusion criteria.
• Clarified what was meant by “alternative anti-leukemia therapy” in this protocol and when the safety follow-up visit was to be performed.
• Provided information and references on cytogenetics-based risk classification.
• Amended the timing of the planned primary analysis of overall survival if the number of death events had not occurred within a reasonable duration.
• Clarified when electrocardiogram (ECG) and vital sign safety assessments were performed for subjects in the BSC group.
• Clarified long-term follow-up procedures.
• Implemented administrative updates. |
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14 Feb 2018 |
• Added the efficacy variable “complete response with partial hematological recovery (CRh)” based on recent Food and Drug Administration (FDA) marketing approvals for relapsed/refractory (r/r) AML treatments based on this variable.
• Combined CRh with CR for calculation of duration of response to include important response criteria in the duration calculation.
• Allowed subjects randomly assigned to guadecitabine to receive hydroxyurea in the first 30 days of treatment to enable subjects to receive at least 2 cycles of study treatment, as guadecitabine may not adequately control proliferative disease from one cycle only.
• Excluded subjects with high PB blasts >50% AND poor ECOG PS of 2, which indicates highly aggressive proliferative disease, as subjects may be at imminent risk of death.
• Clarified that, after discontinuing study treatment, subjects should not withdraw consent just because they wished to participate in another experimental study.
• Allowed the 10-day regimen of guadecitabine to be given on Days 1-10 (rather than Days 1-5 and 8-12) to facilitate quicker control of apparent progression in the first 2 cycles.
• Allowed concomitant intrathecal treatment to control central nervous system (CNS) disease, as study treatment is not active in CNS disease.
• Allowed donor lymphocytes infusion (DLI) if it was part of standard practice in certain subjects with r/r AML. |
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29 Oct 2018 |
• Study closed to further enrollment based on recommendation from DMC.
• Revised plan for interim analysis to describe futility analysis.
• Specified study follow-up stop date to be Q3 2019 or when the last subject was off study and removed provision for subjects to continue receiving guadecitabine after study completion.
• Administrative changes. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |