| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Leucemia Mieloide Acuta |
| Leucemia Mieloide Acuta |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024291 |
| E.1.2 | Term | Leukaemias acute myeloid |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess and compare overall survival (OS) between guadecitabine and
treatment choice (TC) in adults with previously treated acute myeloid
leukemia (AML).
TC options are:
• High intensity (intermediate or high dose cytarabine [HiDAC];
mitoxantrone, etoposide, and cytarabine [MEC]; or fludarabine,
cytarabine, granulocyte colony stimulating factor [G-CSF], +/- idarubicin
[FLAG/FLAG-Ida])
• Low intensity (low dose cytarabine [LDAC], decitabine, or azacitidine)
• Best Supportive Care (BSC).
BSC will be provided to all subjects as per standard and institutional
practice. |
• Valutare e confrontare la sopravvivenza globale (OS) tra il trattamento con guadecitabina e il trattamento di prima scelta (TC) in adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) trattata in precedenza.
I trattamenti di prima scelta sono:
• alta intensità [citarabina a dosaggio intermedio o elevato (HiDAC); mitoxantrone, etoposide e citarabina (MEC); o fludarabina, citarabina, fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF), ± idarubicina (FLAG/FLAG-Ida)];
• bassa intensità (citarabina [LDAC], decitabina o azacitidina a basso dosaggio);
• migliore terapia di supporto (BSC).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess and compare effects of guadecitabine and TC in adults with
previously treated AML with respect to the following variables:
Event-free survival (EFS).
Long-term survival.
Number of days alive and out of the hospital (NDAOH).
Transfusion needs.
Complete response (CR) and CR with partial hematologic recovery (CRh) rates;
Composite CR rate (CRc). CRc = CR + CR with incomplete blood count
recovery (CRi) + CR with incomplete platelet recovery (CRp).
Bridge to hematopoietic cell transplant (HCT).
Health-related quality of life (QOL).
Safety.
Exploratory Objectives
To assess influence of demographics, disease characteristics, and
molecular biomarkers on treatment outcomes.
To evaluate pharmacokinetic (PK) exposure-response relationships with
XML File Identifier: MnO6IL57BYaEZIbUuMyCIwyUYXQ=
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efficacy and safety parameters. |
Valutare e confrontare gli effetti della guadecitabina e del TC in adulti con LMA trattati in precedenza con riferimento alle seguenti variabili:
• sopravvivenza libera da eventi (EFS);
• sopravvivenza a lungo termine;
• numero di giorni in vita e fuori dall'ospedale (NDAOH);
• esigenze di trasfusione;
• tassi di risposta completa (CR) e di CR con recupero ematologico parziale (CRh);
• tasso di CR composita (CRc) [CRc = CR + CR con recupero dell'emocromo incompleto (CRi) + CR con recupero piastrinico incompleto (CRp)];
• ponte al trapianto di cellule ematopoietiche (HCT);
• qualità della vita correlata allo stato di salute (QOL);
• sicurezza.
Obiettivi esplorativi
• Valutare l'influenza dei dati demografici, delle caratteristiche della malattia e dei biomarcatori molecolari sui outcome del trattamento.
• Valutare le relazioni di farmacocinetica (PK) per esposizione-risposta con i parametri di efficacia e sicurezza. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult subjects =18 years of age who are able to understand study
procedures, comply with them, and provide written informed consent
before any study-specific procedure.
2. History of cytologically or histologically confirmed diagnosis of AML
(except acute promyelocytic leukemia) according to the 2008 World
Health Organization (WHO) classification (bone marrow [BM] or
peripheral blood [PB] blast counts =20%).
3. Performance status (Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) of 0-
2.
4. Subjects with AML previously treated with initial induction therapy
using a standard intensive chemotherapy regimen, defined as a regiment including cytarabine
and an anthracycline, and who are refractory to initial induction (primary
refractory) or in relapse after such initial induction with or without prior HCT.
5. Subjects must have either PB or BM blasts =5% at time of
randomization.
6. Creatinine clearance or glomerular filtration rate =30 mL/min as
estimated by the Cockroft-Gault (C-G) or other medically acceptable
formulas, such as MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) or CKDEPI
(the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
7. Women of child-bearing potential (according to recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; see below* for details) must not be pregnant or breastfeeding and must have a negative pregnancy test at screening. Women of child-bearing potential and men with female partners of childbearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive
measures of birth control and must agree not to become pregnant or father a child (a) while receiving treatment with guadecitabine, decitabine, or azacitidine and for at
least 3 months after completing treatment and (b) while receiving treatment with highintensity TC or LDAC and for at least 6 months after completing treatment. Contraceptive measures which may be considered highly effective comprise combined hormonal contraception (oral, vaginal, or transdermal) or progestogen-only hormonal contraception(oral, injectable, implantable) associated with inhibition of ovulation, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, sexual abstinence, and surgically successful vasectomy. Abstinence is acceptable only if it is consistent with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of birth control.
* According to recommendations of the CTFG
(http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraceptio n.pdf), a woman is considered of childbearing potential (ie, fertile) following menarche and until becoming postmenopausal, unless permanently sterile. Permanent sterilization methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A man is considered fertile after puberty unless permanently sterile by bilateral orchidectomy. |
Criteri di inclusione
I soggetti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione riportati di seguito.
1. Soggetti adulti di età pari o superiore a 18 anni in grado di comprendere le procedure dello studio, rispettarle e fornire il consenso informato scritto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Precedente diagnosi di LMA (eccetto leucemia promielocitica acuta) confermata mediante esame citologico o istologico secondo la classificazione del 2008 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (conta dei blasti nel midollo osseo [BM] o nel sangue periferico [PB] =20%).
3. Stato di validità ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-2
4. Soggetti con LMA precedentemente trattati con terapia di induzione utilizzando un regime di chemioterapia intensiva , definito come un regime, con citarabina e un'antraciclina, e che sono refrattari all'induzione iniziale (refrattari primari) o presentano recidiva dopo tale induzione con o senza pregresso HCT.
5. Soggetti con blasti PB o BM =5% al momento della randomizzazione.
6. Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare =30 ml/min secondo la stima con Cockroft-Gault (C-G) o altre formule clinicamente accettabili, quali la MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) o la CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
7. Le donne in grado di procreare (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; consultare il protocollo per dettagli al riguardo) non devono essere in gravidanza né allattare al seno e devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in grado di procreare e gli uomini con partner di sesso femminile in grado di procreare devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi ad alta efficacia ( come descritti nel protocollo) e astenersi dall'iniziare una gravidanza o procreare (a) durante il trattamento con guadecitabina, decitabina o azacitidina e per almeno 3 mesi dopo la conclusione del trattamento e (b) durante il trattamento con TC o LDAC ad alta intensità e per almeno 6 mesi dopo aver completato il trattamento.Le misure contraccettive che possono essere considerate altamente efficaci comprendono la contraccezione ormonale combinata (orale, vaginale o transdermica) o il solo ormone progestinico
contraccezione (orale, iniettabile, impiantabile) associata ad inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino, sistema di rilascio degli ormoni intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, astinenza sessuale e vasectomia chirurgicamente efficace. L'astinenza è accettabile solo se è coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad esempio, il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici o postovulazione) e il ritiro non sono metodi accettabili per il controllo delle nascite.
* Secondo le raccomandazioni del CTFG
(http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraceptio n.pdf), una donna è considerata potenzialmente fertile (cioè fertile) dopo il menarca e fino a diventare postmenopausale, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia definitivamente sterile dall'orchettectomia bilaterale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Know clinically active central nervous (CSN) or extramedullary AML, except leukemia cutis.
2. Subjects who are in first relapse after initial induction, if they had a response duration of >12 months from date when first response was documented or if they are good candidates for HCT.
3. BCR-ABL-positive leukemia (chronic myelogenous leukemia in blast
crisis).
4. Second malignancy currently requiring active therapy, except breast
or prostate cancer stable on or responding to endocrine therapy.
5. Grade 3 or higher Graft Versus Host Disease (GVHD), or GVHD on either a calcineurin inhibitor or prednisone more than 5 mg/day.(Note: Prednisone at any dose for other indications is allowed.)
6. Prior treatment with guadecitabine for any indication, or more than 2 cycles decitabine, azacitidine, or guadecitabine.
7. Hypersensitivity to decitabine, guadecitabine, or any of their
excipients.
8. Treated with any investigational therapy within 2 weeks of the first
dose of study treatment.
9. Total serum bilirubin >2.5 × upper limit of normal (ULN; except for
subjects with Gilbert's Syndrome for whom direct bilirubin is <2.5 ×
ULN), or liver cirrhosis, or chronic liver disease Child-Pugh Class B or C.
10. Known active human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus
(HBV), or hepatitis C virus (HCV) infection. Inactive hepatitis carrier
status or low viral hepatitis titer on antivirals is allowed.
11. Known significant mental illness or other condition such as active
alcohol or other substance abuse or addiction that, in the opinion of the investigator, predisposes the subject to high risk of noncompliance with
the protocol.
12. Refractory congestive heart failure unresponsive to medical treatment; active infection resistant to all antibiotics; or non-AMLassociated
pulmonary disease requiring >2 liters per minute (LPM) oxygen or any other condition that puts the subject at an imminent risk of death.
13.Subjects with high PB blasts >50% AND poor ECOG PS of 2. |
Saranno esclusi dalla partecipazione allo studio i soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri riportati di seguito.
1. Diagnosi nota di LMA clinicamente attiva a livello del sistema nervoso centrale (SNC) o extramidollare, eccetto la leucemia cutis.
2. Soggetti non sottoposti in precedenza a HCT e in prima recidiva dopo l'induzione iniziale se hanno presentato una durata della risposta superiore a 12 mesi dalla data in cui è stata documentata la prima risposta OPPURE soggetti che sono candidati idonei per HCT.
3. Leucemia BCR-ABL-positiva (leucemia mielogena cronica in crisi blastica).
4. Seconda neoplasia che richiede attualmente una terapia attiva, ad eccezione del tumore al seno o alla prostata trattato stabilmente con terapia endocrina o che risponde a questa terapia.
5. Malattia del trapianto verso l’ospite (GVHD) di grado 3 o superiore, o GVHD trattata con un inibitore della calcineurina o prednisone a una dose superiore a 5 mg/die. (nota: è consentito il prednisone a qualsiasi dose per altre indicazioni).
6. Precedente trattamento con guadecitabina, per qualsiasi indicazione o più di 2 cicli di trattamento precedente con decitabina, azacitidina o guadecitabina.
7. Ipersensibilità alla decitabina, alla guadecitabina o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
8. Soggetti trattati con una terapia sperimentale nelle 2 settimane che precedono la prima dose del trattamento dello studio.
9. Bilirubina totale nel siero >2,5 x il limite superiore di normalità (ULN, esclusi i soggetti con sindrome di Gilbert, per i quali la bilirubina diretta è <2,5 ULN) o cirrosi epatica o malattia epatica cronica Child-Pugh Classe B o C.
10. Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). È consentito lo stato di portatore inattivo di epatite o epatite virale a basso titolo trattata con antivirali.
11. Diagnosi nota di malattia mentale significativa o altra condizione quale abuso o dipendenza attiva da alcool o altre sostanze che, a giudizio dello sperimentatore, predispone il soggetto ad alto rischio di inosservanza del protocollo.
12. Insufficienza cardiaca congestizia refrattaria che non risponde al trattamento medico; infezione attiva resistente a tutti gli antibiotici o malattia polmonare non associata a LMA con una richiesta di ossigeno >2 litri al minuto (LPM) o qualsiasi altra condizione che metta il soggetto a rischio imminente di morte.
13. Soggetti con blasti >50% e stato di validità ECOG pari a 2 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
OS, defined as the number of days from date of randomization to date of
death. |
| • Sopravvivenza globale (OS), definita come il numero di giorni dalla data della randomizzazione alla data del decesso. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Treatment cycles to be repeated every 28 days.
Visits will occur on treatment days, as necessary. Also, during the first 3
cycles, visits will occur weekly on Days 8, 15, and 22, then on Day 15 in
Cycles 4-6.
In Cycles >6, visits will only occur on treatment days (if necessary), with
study-specified assessments on Day 1.
Subjects will attend a safety follow-up visit after the last study
treatment. For subjects who discontinue study treatment before Cycle 6,
long term follow-up visits will occur monthly until 6 months after the
start of study treatment, then every 3 months . For subjects who
discontinue study treatment after Cycle 6, long-term follow-up will be
every 3 months.
Survival will be monitored and documented throughout the study. |
| I cicli di trattam devono essere ripetuti ogni 28 giorni.Le visite avranno luogo nei giorni di tratt.,secondo necessità.Inoltre, durante i primi 3 cicli, le visite avranno luogo ogni sett. nei giorni 8, 15 e 22; quindi,il giorno 15 nei cicli 4-6. Nel cicli >6 le visite avranno luogo solo nei giorni di tratt. (se necessario),con gli esami specifici dello studio il giorno1.I soggetti si sottoporranno a una visita di safety FU dopo l'ultimo tratt. dello studio. Per i soggetti che interromperanno il tratt. dello studio prima del ciclo 6, sono previste visite di FU mensili a lungo termine fino a 6 mesi dopo l'inizio del tratt. dello studio e in seguito ogni 3 mesi. Per i soggetti che interromperanno il tratt. dello studio dopo il ciclo 6, sono previste visite di FU a lungo termine ogni 3 mesi. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
EFS defined as the number of days from randomization to the earliest of
disease progression, treatment discontinuation, start of alternative antileukemia
therapy (except HCT), or death.
Survival rate at 1 year after randomization. (Subjects will also be
followed long term to estimate 2-year survival rate.)
NDAOH.
Transfusion independence rate, calculated based on the number of
subjects without red blood cell (RBC) or platelet transfusion for any
period of 8 weeks after treatment.
CR and CRh rates based on modified International Working Group (IWG) 2003 AML
Response Criteria.
CRc (CR+CRi+CRp) rate.
HCT rate. (In subjects who undergo HCT, time to stem cell engraftment
and 100-day mortality rate post HCT will also be assessed.)
Duration of combined CR and CRh, defined as the time from first CR or CRh to time of relapse.
Health-related QOL by EQ-5D (consisting of the EQ-5D-5L descriptive
system and the EQ Visual Analogue Scale [EQ VAS]).
Incidence and severity of adverse events (AEs).
XML File Identifier: MnO6IL57BYaEZIbUuMyCIwyUYXQ=
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30- and 60-day all-cause early mortality. |
• Sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il numero di giorni dalla randomizzazione all'evento che si verifica per primo tra progressione della malattia, interruzione del trattamento, inizio di una terapia antileucemica alternativa (ad eccezione di HCT) o decesso.
• Tasso di sopravvivenza a 1 anno dopo la randomizzazione (i soggetti saranno, inoltre, seguiti a lungo termine per stimare il tasso di sopravvivenza a 2 anni).
• NDAOH.
• Tasso di indipendenza trasfusionale, calcolato in base al numero di soggetti senza trasfusione di globuli rossi (RBC) o piastrine per qualsiasi periodo di 8 settimane dopo il trattamento.
• CR e CRh tassi si basano sui Criteri di risposta della AML del 2003 International Working Group (IWG) modificati.
• Tasso CRc (CR+CRi+CRp).
• Tasso HCT (nei soggetti sottoposti a HCT, sarà valutato anche il tempo fino all'attecchimento delle cellule staminali e il tasso di mortalità a 100 giorni dopo l'HCT).
• Durata di CR e CRh combinati, definite come il tempo dalla prima CR o CRh al momento della recidiva.
• QOL correlato allo stato di salute mediante EQ-5D (costituito dal sistema descrittivo EQ-5D-5L e la EQ Visual Analogue Scale [EQ VAS]).
• Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE).
• Mortalità precoce per tutte le cause a 30 e a 60 giorni. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As for primary endpoint and as specified in protocol. |
| Come per gli endpoint primari e come specificato nel protocollo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Migliore terapia di supporto (BSC); permessa in tutti i braci di studio |
| Best Supportive Care only; allowed in all study arms |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The primary efficacy endpoint is overall survival (OS), which will be
assessed after at least 315 death events have occurred.
The duration of individual subject participation will vary. Subjects may
continue to receive treatment for as long as they continue to benefit.
The final study end will be when the last randomized patient has either
died, withdrawn from the study, or stopped study treatment. |
L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza globale (OS), che sarà
valutato dopo si sono verificati almeno 315 eventi di morte.
La durata della partecipazione soggetto individuale varierà. I soggetti possono
continuare a ricevere il trattamento per tutto il tempo che continuano a beneficiare.
La fine studio finale sarà quando l'ultimo paziente randomizzato ha o
morto, ritirato dallo studio, o interrotto il trattamento in studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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