Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo- and Active-Controlled, Multicenter Phase III Study of the Efficacy and Safety of Olokizumab in Subjects with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis Inadequately Controlled by Methotrexate Therapy
Summary
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EudraCT number |
2015-005307-83 |
Trial protocol |
LV CZ DE LT HU PL BG RO |
Global end of trial date |
05 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Nov 2020
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First version publication date |
15 Nov 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL04041023
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02760407 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
IND No: 104933 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
R-Pharm International
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Sponsor organisation address |
19 1, Berzarina Street, Moscow, Russian Federation, 123154
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Public contact |
Medical Department, R-Pharm International, +7 495 956 7937,
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Scientific contact |
Medical Department, R-Pharm International, +7 495 956 7937,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate superiority of Olokizumab (OKZ) 64 milligrams (mg) administered subcutaneously (SC) once every 2 weeks (q2w) or once every 4 weeks (q4w) plus methotrexate (MTX) relative to placebo plus MTX and non-inferiority of OKZ 64 mg q2w or q4w administered SC plus MTX relative to Adalimumab plus MTX with respect to the American College of Rheumatology 20% response criteria (ACR20) at Week 12 in subjects with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA) inadequately controlled by MTX therapy.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the protocol, the ethical principles derived from international guidelines including the Declaration of Helsinki and Council for International Organizations of Medical Sciences International Ethical Guidelines, applicable International Council for Harmonisation, Good Clinical Practice Guidelines, and applicable laws and regulations.
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Background therapy |
Stable MTX dose was continued during the study. Folic acid ≥5 mg per week or equivalent was required during the study. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Jun 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 257
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 153
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 112
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 189
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 74
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 215
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 308
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 77
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Worldwide total number of subjects |
1648
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EEA total number of subjects |
756
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1327
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From 65 to 84 years |
320
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
This was a randomized, double-blind, parallel-group, placebo- and active-controlled, multicenter Phase III study conducted at 209 study centers in 18 countries between 06 June 2016 and 05 November 2019. A total of 3359 subjects were screened, of which 1711 subjects were screen failures and 1648 subjects were randomized in the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects with moderately to severely active, adult onset, RA with an inadequate response to MTX therapy for at least 12 weeks prior to Screening were assessed for eligibility. Eligible subjects were randomized in a 2:2:2:1 ratio to receive 64 mg OKZ q4w, 64 mg OKZ q2w, adalimumab 40 mg q2w, or placebo in a 24-week double-blind treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Since the study treatments were distinguishable, they were prepared by the unblinded pharmacist (or their unblinded designee) and administered by a trained, unblinded study team member who was not involved in the management of study subjects.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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OKZ 64 mg q4w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q4w alternating with SC injections of placebo q4w to maintain blinding and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional open-label extension (OLE) study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the End of Treatment (EoT) Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Olokizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
OKZ, CDP6038, L04041
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 64 mg q4w OKZ by SC injection in either abdomen or thigh, prepared in blinded syringes of 0.4 milliliter (mL).
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subjects received placebo (sodium chloride 0.9%) q4w by SC injection in either abdomen or thigh, prepared in blinded syringes of 0.4 mL.
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Arm title
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OKZ 64 mg q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Olokizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
OKZ, CDP6038, L04041
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 64 mg q2w OKZ by SC injection in either abdomen or thigh, prepared in blinded syringes of 0.4 mL.
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Arm title
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Adalimumab 40 mg q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a SC injection of adalimumab 40 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Adalimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Humira®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 40 mg q2w adalimumab by SC injection in either abdomen or thigh, prepared in blinded syringes of either 0.4 or 0.8 mL.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a SC injection of Placebo q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received placebo (sodium chloride 0.9%) q2w by SC injection in either abdomen or thigh, prepared in blinded syringes of 0.4 mL.
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [6] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [7] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [8] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. [9] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The subjects in each milestone is for information only and does not impact the number of subjects that completed the study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
OKZ 64 mg q4w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q4w alternating with SC injections of placebo q4w to maintain blinding and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional open-label extension (OLE) study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the End of Treatment (EoT) Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OKZ 64 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Adalimumab 40 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of adalimumab 40 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of Placebo q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
OKZ 64 mg q4w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q4w alternating with SC injections of placebo q4w to maintain blinding and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional open-label extension (OLE) study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the End of Treatment (EoT) Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||
Reporting group title |
OKZ 64 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||
Reporting group title |
Adalimumab 40 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of adalimumab 40 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of Placebo q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. |
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End point title |
Percentage of Subjects Meeting the ACR20 at Week 12 (OKZ Comparison with Placebo) [1] | ||||||||||||||||
End point description |
To meet ACR20 response criteria at Week 12, a subject must have had at least 20% improvement from baseline in the following ACR Core Set values:
• Tender joint count (TJC) (68 joint count)
• Swollen joint count (SJC) (66 joint count)
An improvement of at least 20% from baseline in at least 3 of the following 5 components: 1) Subject Global Assessment of Disease Activity (Visual Analog Scale [VAS]); 2) Subject Assessment of Pain (VAS); 3) Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI); 4) Physician Global Assessment (VAS); 5) Level of acute phase reactant (C-reactive protein [CRP]).
A responder was a subject meeting the ACR20 criteria and remaining on randomized treatment and in the study at Week 12. Analysis was performed on the intent-to-treat (ITT) population, which included all randomized subjects.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 12
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Reporting group "Adalimumab 40 mg q2w" was not analyzed for this endpoint. |
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Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Placebo | ||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
722
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.27
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.183 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.352 | ||||||||||||||||
Notes [2] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
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Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
707
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.258
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.171 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.341 | ||||||||||||||||
Notes [3] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
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End point title |
Percentage of Subjects Meeting the ACR20 at Week 12 (OKZ Comparison with Adalimumab) | ||||||||||||||||||||
End point description |
To meet ACR20 response criteria at Week 12, a subject must have had at least 20% improvement from baseline in the following ACR Core Set values:
• TJC (68 joint count)
• SJC (66 joint count)
An improvement of at least 20% from baseline in at least 3 of the following 5 components: 1) Subject Global Assessment of Disease Activity (VAS); 2) Subject Assessment of Pain (VAS); 3) HAQ-DI; 4) Physician Global Assessment (VAS); 5) Level of acute phase reactant (CRP).
A responder was a subject meeting the ACR20 criteria and remaining on randomized treatment and in the study at Week 12. Analysis was performed on the ITT population, which included all randomized subjects.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Week 12
|
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Statistical analysis title |
Comparison of Adalimumab 40 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Adalimumab 40 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
705
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.224
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.148 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.298 | ||||||||||||||||||||
Notes [4] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
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Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Adalimumab 40 mg q2w v OKZ 64 mg q4w
|
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Number of subjects included in analysis |
941
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [5] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.045
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.022 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.112 | ||||||||||||||||||||
Notes [5] - Non-inferiority for each OKZ dosing regimen versus adalimumab is achieved if the lower limit of the 97.5% confidence interval is greater than the protocol defined non-inferiority margin of -12%. |
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Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
926
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [6] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.034
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.035 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.102 | ||||||||||||||||||||
Notes [6] - Non-inferiority for each OKZ dosing regimen versus adalimumab is achieved if the lower limit of the 97.5% confidence interval is greater than the protocol defined non-inferiority margin of -12%. |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Achieving Low Disease Activity, Defined as Disease Activity Score 28-Joint Count CRP (DAS 28 [CRP]) <3.2 at Week 12 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 (CRP) was calculated using the SJC (28 joints), TJC (28 joints), CRP level (mg/mL), and the Subject Global Assessment of Disease Activity (VAS) (in millimeters) according to the formula:
DAS28 (CRP) = 0.56 × √(TJC) + 0.28 × √(SJC) + 0.36 × ln (CRP + 1) + 0.014 × Subject Global Assessment of Disease Activity (VAS) + 0.96.
The 28 joints evaluated for the SJC and TJC were: shoulders, elbows, wrists, hands and knees. Subjects who remained on randomized treatment and who were in the study at Week 12 and had a DAS28 (CRP) <3.2 were classed as having low disease activity. Analysis was performed on the ITT population which included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 12
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
722
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [7] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.33
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.255 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.395 | ||||||||||||||||||||
Notes [7] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
707
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [8] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.325
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.25 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.391 | ||||||||||||||||||||
Notes [8] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of Adalimumab 40 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Adalimumab 40 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
705
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [9] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.256
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.191 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.313 | ||||||||||||||||||||
Notes [9] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
941
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [10] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.074
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.002 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.145 | ||||||||||||||||||||
Notes [10] - Non-inferiority for each OKZ dosing regimen versus adalimumab is achieved if the lower limit of the 97.5% confidence interval is greater than the protocol defined non-inferiority margin of -7.5%. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
926
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [11] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.069
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.003 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.141 | ||||||||||||||||||||
Notes [11] - Non-inferiority for each OKZ dosing regimen versus adalimumab is achieved if the lower limit of the 97.5% confidence interval is greater than the protocol defined non-inferiority margin of -7.5%. |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change from Baseline to Week 12 in HAQ-DI | ||||||||||||||||||||
End point description |
The HAQ-DI is a patient reported questionnaire that provided an assessment of the impact of the disease and its treatment on physical function. The HAQ-DI assessed the degree of difficulty experienced in 8 domains of daily living activities using 20 questions. For each question, the level of difficulty was scored from 0 to 3 where 0 = without any difficulty, 1 = with some difficulty, 2 = much difficulty, and 3 = unable to do. Each category was scored by taking the maximum score of each question. The HAQ-DI was calculated by dividing the sum of the category scores by the number of categories with at least 1 question answered. A decrease from baseline indicated an improvement in physical ability.
Analysis of covariance (ANCOVA) with treatment as fixed effect and baseline value as covariate was used to determine Least Square Mean (LSM) change from baseline for the ITT population, which included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Week 12
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
620
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [13] | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSM difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.19
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.29 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.09 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.046
|
||||||||||||||||||||
Notes [12] - ANCOVA model included treatment as fixed effect and baseline value as a covariate. LSMs and P-value were obtained using Rubins's rule. [13] - P-values represent a 1-sided combined test for treatment effect from the ANCOVA model. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
601
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [14] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [15] | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSM difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.22
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.33 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.12 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.046
|
||||||||||||||||||||
Notes [14] - ANCOVA model included treatment as fixed effect and baseline value as a covariate. LSMs and P-value were obtained using Rubins's rule. [15] - P-values represent a 1-sided combined test for treatment effect from the ANCOVA model. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of Adalimumab 40 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Adalimumab 40 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
591
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [16] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSM difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.19
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.28 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.1 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.046
|
||||||||||||||||||||
Notes [16] - ANCOVA model included treatment as fixed effect and baseline value as a covariate. LSMs were obtained using Rubins's rule. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
817
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [17] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSM difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.08 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.08 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.037
|
||||||||||||||||||||
Notes [17] - ANCOVA model included treatment as fixed effect and baseline value as a covariate. LSMs were obtained using Rubins's rule. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
798
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [18] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSM difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.03
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.12 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.038
|
||||||||||||||||||||
Notes [18] - ANCOVA model included treatment as fixed effect and baseline value as a covariate. LSMs were obtained using Rubins's rule. |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Achieving American College of Rheumatology 50% Response Criteria (ACR50) at Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
To meet ACR50 response criteria at Week 24, a subject must have had at least 50% improvement from baseline in the following ACR Core Set values:
• TJC (68 joint count)
• SJC (66 joint count)
An improvement of at least 50% in at least 3 of the following 5 components: 1) Subject Global Assessment of Disease Activity (VAS); 2) Subject Assessment of Pain (VAS); 3) HAQ-DI; 4) Physician Global Assessment (VAS); 5) Level of acute phase reactant (CRP).
Subjects must have been remaining on randomized treatment and in the study at Week 24. Analysis was performed on the ITT population, which included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Week 24
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
722
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [19] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.275
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.192 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.349 | ||||||||||||||||||||
Notes [19] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
707
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [20] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.278
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.195 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.353 | ||||||||||||||||||||
Notes [20] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of Adalimumab 40 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Adalimumab 40 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
705
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.237
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.165 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.303 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
941
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [21] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.038
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.035 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.11 | ||||||||||||||||||||
Notes [21] - Confidence Interval is calculated using Newcombe hybrid score method. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
926
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [22] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.041
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.032 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.114 | ||||||||||||||||||||
Notes [22] - Confidence Interval is calculated using Newcombe hybrid score method. |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Achieving Remission, Defined as Clinical Disease Activity Index (CDAI) ≤2.8 (Remission) at Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The CDAI was calculated using the SJC (28 joints), TJC (28 joints), the Subject Global Assessment of Disease Activity (VAS) (in centimeters), and the Physician Global Assessment (VAS) (in centimeters) according to the formula:
CDAI = SJC + TJC + Subject Global Assessment of Disease Activity (VAS) + Physician Global Assessment (VAS).
Subjects remaining on randomized treatment and in the study at Week 24 and with a CDAI of ≤2.8 were classed as in remission. Analysis was performed on the ITT population, which included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
At Week 24
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
722
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 [23] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.08
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.031 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.123 | ||||||||||||||||||||
Notes [23] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
707
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0008 [24] | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.071
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.022 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.113 | ||||||||||||||||||||
Notes [24] - P-values are 1-sided α=0.025 significance level from 2x2 chi-square test. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of Adalimumab 40 mg q2w Vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Adalimumab 40 mg q2w v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
705
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.089
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.046 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.127 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q4w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q4w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
941
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [25] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.009
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.058 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.04 | ||||||||||||||||||||
Notes [25] - Confidence Interval is calculated using Newcombe hybrid score method. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of OKZ 64 mg q2w Vs Adalimumab 40mg q2w | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OKZ 64 mg q2w v Adalimumab 40 mg q2w
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
926
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [26] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.018
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.066 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.031 | ||||||||||||||||||||
Notes [26] - Confidence Interval is calculated using Newcombe hybrid score method. |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment emergent adverse events (TEAEs) were recorded after the first dose of the study treatment until the last visit of the subject in the study (up to 44 weeks in total) regardless of relationship to study treatment.
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Adverse event reporting additional description |
The safety population included all subjects who received at least 1 dose of study treatment.
Data for TEAEs were reported below. A TEAE was defined as an adverse event that first occurred or worsened in severity after the first dose of the study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
OKZ 64 mg q4w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q4w alternating with SC injections of placebo q4w to maintain blinding and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OKZ 64 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of OKZ 64 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Adalimumab 40 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of adalimumab 40 mg q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a SC injection of Placebo q2w and stable dose of MTX. The last dose of study treatment was at Week 22 of the Treatment Period from Week 0 to Week 24. After completion of the double-blind Treatment Period at Week 24, subjects were offered the opportunity to enter the optional OLE study. Subjects who did not consent to participate in the OLE study attended the EoT Visit at Week 24. After the EoT Visit, these subjects were scheduled for 3 Safety Follow-Up Visits up to Week 44. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 4% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Sep 2016 |
The significant changes to the protocol included:
• The primary efficacy assessment and all secondary efficacy endpoints which previously planned to be assessed at Week 14 were moved from Week 14 to Week 12.
• A new secondary efficacy endpoint, the percentage of subjects achieving low disease activity, defined as DAS28 (CRP) <3.2 was added.
• One of the secondary efficacy endpoints was changed from the percentage of subjects with Simplified Disease Activity Index ≤3.3 evaluated at Week 24 to the percentage of subjects with CDAI ≤2.8 evaluated at Week 24.
• The percentage of subjects with CDAI ≤2.8 at all other applicable time points and change from baseline to Weeks 12 and 24 in the Short Form 36 Mental Component Summary total score were added as other efficacy endpoints.
• Folic acid was added as a required concomitant medication to counteract the potential side effects of MTX.
• The prior use of all biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (including anakinra and abatacept) was made exclusionary.
• Subjects with positive interferon-gamma release assay result at screening, or a history of untreated latent tuberculosis infection (LTBI) were allowed to enroll in the study if active tuberculosis was ruled out by a certified tuberculosis specialist or pulmonologist who was experienced in diagnosing and treating tuberculosis and in case of presence prophylactic treatment of LTBI.
• Additional guidance for monitoring and reporting events of potential hepatotoxicity was added and potential hepatotoxicity events that fulfilled certain criteria were to be recorded as serious.
• Guidance for the management of LTBI was added. |
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23 Nov 2016 |
The study protocol was amended to indicate that both the 0.4 mL and 0.8 mL prefilled syringes were to be used in the study. There were no changes to the conduct of the study as a result of this amendment. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |