| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| follicular non-Hodgkin's lymphoma |
| Linfoma folicular No-Hodgking |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific form of non-Hodgkin's lymphoma |
| Una forma específica de Linfoma No-Hodgking |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067070 |
| E.1.2 | Term | Follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
In Part 1: Evaluate the safety and tolerability of ascending doses of intratumoral G100 in patients with low-grade non-Hodgkin?s lymphoma (NHL) receiving local radiation
In Part 2: Assess the safety and tolerability of intratumoral G100 or sequential intratumoral G100 and anti-PD-1 therapy in patients with follicular NHL receiving local radiation |
-En la parte 1: evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis crecientes de G100 intratumoral en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado que han recibido radioterapia local.
-En la parte 2: evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con G100 intratumoral o G100 intratumoral y anti-PD-1 secuencial en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) folicular que han recibido radioterapia local. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess clinical responses by Immune-related Response Criteria (irRC) using bi-dimensional measurements and time to progression (TTP) as a preliminary indication of efficacy.
For comparison, clinical responses will also be assessed by the International Working Group response criteria for lymphomas.
To assess abscopal tumor responses in non-treated, distal tumor sites
Evaluate pre- and post-regimen tumor tissue and blood for exploratory biomarkers of immunologic and tumor response |
-Evaluar la respuesta clínica según los criterios de respuesta relacionados con la inmunidad (CRri) utilizando mediciones bidimensionales y el tiempo hasta la progresión (TTP) como una indicación preliminar de la eficacia.
-También se evaluarán las respuestas clínicas según los criterios de respuesta para linfomas del International Working Group para realizar comparaciones.
-Evaluar la respuesta tumoral abscopal en localizaciones tumorales distales no tratadas.
-Evaluar la sangre y el tejido tumoral antes y después del tratamiento para el estudio de biomarcadores exploratorios de respuesta tumoral e inmunológica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Follicular low grade NHL: either treatment naïve or relapsed or refractory following at least one prior treatment. In Part 1 Dose
Escalation only, in addition to follicular NHL, marginal zone B cell lymphomas: either treatment
naïve or relapsed or refractory following at
least one prior treatment.
2. Tumor mass(es) accessible for intratumoral injection and are being considered for local radiation therapy and at least one additional site of disease outside the radiation field for assessment of distal (abscopal) response
3. ? 18 years of age
4. Life expectancy of ? 6 months per the investigator
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
6. ECG without evidence of clinically significant arrhythmia or ischemia
7. If female of childbearing potential (FCBP), willing to undergo pregnancy testing and agrees to use at least one highly effective or two effective contraceptive methods during the dosing period and for three months after last study treatment, or if receiving pembrolizumab, four
months after last treatment.
8. If male and sexually active with a FCBP, must agree to use highly effective contraception such as latex condom during the dosing period and for three months after last study treatment, or if receiving
pembrolizumab, four months after last treatment |
1.LNH folicular de bajo grado: pacientes que no han recibido ningún tratamiento o que han recaído o son resistentes, como mínimo, a un tratamiento anterior. Solo en la parte 1, Aumento de la dosis, además de LNH folicular, linfomas de linfocitos B de la zona marginal: que no han recibido ningún tratamiento o que han recaído o son resistentes, como mínimo, a un tratamiento anterior.
2.Masa o masas tumorales accesibles para inyección intratumoral, que están siendo consideradas para recibir radioterapia local y con al menos una localización adicional de la enfermedad fuera del campo de radiación para la evaluación de la respuesta distal (efecto abscopal).
3.?18 años de edad.
4.Esperanza de vida ? 6 meses a criterio del investigador.
5.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6.ECG sin evidencias de arritmia o isquemia clínicamente significativas.
7.Si se trata de una mujer fértil, disposición a someterse a pruebas de embarazo y a emplear al menos un método anticonceptivo muy eficaz o dos métodos eficaces durante el periodo de administración del tratamiento y durante tres meses después del último tratamiento del estudio o, si recibe pembrolizumab, cuatro meses después del último tratamiento del estudio.
8.Si se trata de un varón sexualmente activo con una pareja fértil, aceptar usar un método anticonceptivo muy eficaz como un preservativo de látex durante el periodo de administración del tratamiento y durante tres meses después del último tratamiento del estudio o, si recibe pembrolizumab, cuatro meses después del último tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Cancer therapies, including chemotherapy, radiation (non-study
regimen related), biologics or kinase inhibitors, G-CSF or GM-CSF within
4 weeks prior to the first scheduled G100 dose
2. Investigational therapy within 4 weeks prior to G100 dosing
3. Prior administration of other intratumoral immunotherapeutics
4. Inadequate organ function including:
a. Marrow: Peripheral blood leukocyte count (WBC) < 3000/mm3, absolute neutrophil count ? 1500/mm3,
platelets < 75000/mm3, or haemoglobin < 10 gm/dL
b. Hepatic: alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) > 2.5 x ULN, total
serum bilirubin > 1.5 x ULN (patients with Gilbert's Disease may be included if their total
bilirubin is
?3.0 mg/dL)
c. Renal: Creatinine > 1.5x ULN
d. Other: INR (prothrombin time ratio) or partial thromboplastin time
(PTT) >1.5 x ULN
5. Significant immunosuppression from:
a. Concurrent, recent (? 4 weeks ago) or anticipated treatment with systemic corticosteroids at any
dose, or
b. Other immunosuppressive medications such as methotrexate, cyclosporine, azathioprine or
conditions such as common variable hypogammaglobulinemia
6. Pregnant or nursing
7. Myocardial infarction within 6 months of study initiation, active cardiac ischemia or New York
Heart Association (NYHA) Grade III or IV heart failure
8. History of other cancer within 2 years (except non-melanoma cutaneous malignancies and cervical
carcinoma in situ)
9. Recent (< 1 week ago) clinically significant infection, active tuberculosis or evidence of
active hepatitis B, hepatitis C or HIV infection
10. Central nervous system involvement with lymphoma, including parenchymal and leptomeningeal
disease
11. Significant autoimmune disease, including active non-infectious pneumonitis, with the exception
of alopecia, vitiligo, hypothyroidism or other conditions that have never been clinically active or
were transient and have completely resolved and require no ongoing therapy
12. Psychiatric, other medical illness or other condition that in the opinion of the PI prevents
compliance with study procedures or ability to provide valid informed consent
13. History of significant adverse or allergic reaction to any component of G100 including egg
lecithin, and if enrolled in Part 2, anti-PD-1 antibodies
14. Use of anti-coagulant agents or history a significant bleeding
diathesis. (If a superficial lymph node or subcutaneous mass is to be
injected, patients on agents such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), aspirin, or
clopidogrel are eligible and these agents do not have to be withheld. For procedures with moderate
or significant risk of bleeding, long-acting agents such as aspirin or clopidogrel should be
discussed with the Medical Monitor and may need to be discontinued before G100 therapy.
For patients enrolled in Part 2 with the potential to receive pembrolizumab:
15. History of interstitial lung disease
16. Received a live virus vaccine within 30 days of planned study start
17. Has undergone prior allogeneic hematopoietic stem cell transplantation within the last 5 years.
(Subjects who have had a transplant greater than 5 years ago are eligible as long as there are no
symptoms of GVHD.)
18. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD- L2 agent or if the
patient has previously participated in Merck MK-3475
clinical trials. |
1.Tratamientos antineoplásicos, incluidos quimioterapia, radioterapia (no relacionada con la pauta del estudio), inhibidores de la cinasa o productos biológicos, G-CSF o GM-CSF en las 4 semanas anteriores a la primera dosis programada de G100.
2.Tratamientos en fase de investigación en las 4 semanas anteriores a la administración de G100.
3.Administración previa de otros tratamientos inmunoterápicos intratumorales.
4.Función orgánica inadecuada, lo que incluye:
a.Médula ósea: recuento de leucocitos en sangre periférica<3000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos ? 1500/mm3, plaquetas<75000/mm3 o hemoglobina<10 g/dl
b.Función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)>2,5 x LSN, bilirrubina sérica total>1,5 x LSN (es posible incluir a pacientes con la enfermedad de Gilbert si su bilirrubina total es?3,0 mg/dl)
c.Función renal: creatinina>1,5 x LSN
d.Otros: INR (relación del tiempo de protrombina) o tiempo de tromboplastina parcial (TTP)>1,5 x LSN
5.Inmunodepresión significativa debido a:
a.Tratamiento concurrente, reciente (?4 semanas) o previsto con cualquier dosis de corticosteroides sistémicos, u
b.Otros medicamentos inmunodepresores como metotrexato, ciclosporina, azatioprina o afecciones como hipogammaglobulinemia común variable.
6.Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
7.Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del estudio, isquemia cardíaca activa o insuficiencia cardíaca de grado III o IV según la New York Heart Association (NYHA).
8.Antecedentes de otros tumores en los 2 años anteriores (excepto neoplasias malignas cutáneas no melanoma y carcinoma cervical in situ).?
9.Infección reciente (<1 semana) clínicamente significativa, tuberculosis activa o signos de infección activa por hepatitis B, hepatitis C o VIH.
10.Implicación del sistema nervioso central con el linfoma, incluida afectación parenquimatosa y subaracnoidea.
11. Enfermedad autoinmunitaria significativa, incluida neumonitis activa no infecciosa, a excepción de alopecia, vitiligo, hipotiroidismo u otras afecciones que nunca han estado clínicamente activas o fueron temporales y se han resuelto por completo y ya no necesitan tratamiento.
12.Enfermedad psiquiátrica u otras enfermedades o afecciones que en opinión del IP impidan la adhesión a los procedimientos del estudio o la capacidad para dar un consentimiento informado válido.
13.Antecedentes de reacciones alérgicas o adversas a cualquier componente de G100 incluida la lecitina del huevo y, si están inscritos en la parte 2, los anticuerpos anti-PD-1.
14.Uso de anticoagulantes o antecedentes de diátesis hemorrágica significativa. (Si se va a inyectar un ganglio linfático superficial o masa subcutánea, los pacientes que toman medicamentos antiinflamatorios no esteroides [AINE], aspirina o clopidogrel son aptos y no es necesario suspender esos medicamentos. En el caso de procedimientos con un riesgo de hemorragia de moderado a significativo, debe examinarse con el monitor médico el uso de medicamentos de acción prolongada como la aspirina o el clopidogrel y puede que sea necesario suspenderlos antes del tratamiento con G100.
En el caso de pacientes inscritos en la parte 2 que podrían recibir pembrolizumab:
15.Antecedentes de neumopatía intersticial.
16.Haber recibido una vacuna elaborada con microbios vivos menos de 30 días antes del inicio previsto del ensayo.
17.Haberse sometido a un alotrasplante de hemocitoblastos en los últimos 5 años. (Los pacientes que hayan recibido un trasplante hace más de 5 años son aptos siempre que no presenten síntomas de enfermedad injerto contra huésped [EICH].)
18.Haber recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o si el paciente ha participado previamente en ensayos clínicos MK-3475 de Merck. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: The nature, frequency and severity of adverse events (AEs) and laboratory abnormalities up through Study Day 28 in patients with low-grade NHL receiving intratumoral G100 and local radiation
Part 2: Assess the nature, frequency and severity of adverse events (AEs) and laboratory abnormalities occurring in patients with follicular NHL receiving local radiation and either intratumoral G100 alone or sequential intratumoral G100 and anti-PD-1 therapy |
?Parte 1: la naturaleza, frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) y las anomalías analíticas hasta el día 28 del estudio de los pacientes con LNH de bajo grado tratados con G100 intratumoral y radioterapia local.
?Parte 2: evaluar la naturaleza, frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) y las anomalías analíticas que se producen en pacientes con LNH folicular tratados con radiación local y bien G100 intratumoral solo o bien con G100 intratumoral y anti-PD-1 secuencial. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: All AEs and SAEs will be evaluated and reported during visits 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10A, 10B, 11, 12; and possibly-related SAEs will be evaluated and reported at follow-up (Day 112) then every 8 weeks
Part 2: All AEs and SAEs will be evaluated and reported during visits 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10A, 10B, 11, 12; and possibly-related SAEs will be evaluated and reported during long term follow-up after PD |
Parte 1: Todos los AEs y SAEs se evaluarán y serán reportados en las visitas 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10B, 11, 12: los SAEs posiblemente relacionados se evaluarán y reportarán durante el seguimiento (Día 112) y después cada 8 semanas.
Parte 2: todos los AEs y SAEs se evaluarán y serán reportados durante las visitas 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10B, 11, 12. los SAEs posiblemente relacionados se evaluarán y reportarán durante el seguimiento a largo plazo tras progresión de la enfermedad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The nature, frequency and severity of AEs and laboratory abnormalities until 21 days after G100 regimen is completed or discontinued
Assess clinical responses by irRC using bi-dimensional measurements and expressed as partial response (PR), complete response (CR), stable disease (SD), or progressive disease (PD), and time to progression (TTP) as a preliminary indication of efficacy
As an exploratory comparison, assess clinical responses by the International Working Group response criteria for lymphomas. (For determining PD, the irRC criteria will be used.)
Assess abscopal tumor responses in non-treated, distal tumor sites
Assess blood and tumor samples for exploratory biomarkers of immunologic and tumor response |
-La naturaleza, frecuencia y gravedad de los AA y las anomalías analíticas hasta 21 días después de la finalización o interrupción del tratamiento con G100.
-Evaluar la respuesta clínica según los CRri utilizando mediciones bidimensionales y expresada como respuesta parcial (RP), respuesta completa (RC), enfermedad estable (EE) o progresión de la enfermedad (PE), y el tiempo hasta la progresión (TTP) como una indicación preliminar de la eficacia.
A modo de comparación exploratoria, evaluar las respuestas clínicas según los criterios de respuesta para linfomas del International Working Group. (Para determinar la PE, se usarán los criterios CRri.)
-Evaluar la respuesta tumoral abscopal en localizaciones tumorales distales no tratadas.
-Evaluar muestras de sangre y tumores para el estudio de biomarcadores exploratorios de respuesta tumoral e inmunológica. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See Section 3.2 and 3.3 in Protocol IMDZ-G142 for the schedule of events for the secondary endpoints. |
| Revisar sección 3.2 y 3.3 del protocolo IMDZ-G142 para calendario de evaluaciones para criterios de valoración secundarios. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1/2 Study |
| Estsudio de fase 1/2 |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| G100 con Pembrolizumab |
| G100 with Pembrolizumab |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 16 |
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