| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| follicular non-Hodgkin's lymphoma |
| lymphome non hodgkinien folliculaire |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific form of non-Hodgkin's lymphoma |
| Une forme spécifique de lymphome non hodgkinien folliculaire |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067070 |
| E.1.2 | Term | Follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
In Part 1: Evaluate the safety and tolerability of ascending doses of intratumoral G100 in patients with low-grade non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) receiving local radiation
In Part 2: Assess the safety and tolerability of intratumoral G100 or sequential intratumoral G100 and anti-PD-1 therapy in patients with follicular NHL receiving local radiation |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess clinical responses by Immune-related Response Criteria (irRC) using bi-dimensional measurements and time to progression (TTP) as a preliminary indication of efficacy.
For comparison, clinical responses will also be assessed by the International Working Group response criteria for lymphomas.
To assess abscopal tumor responses in non-treated, distal tumor sites
Evaluate pre- and post-regimen tumor tissue and blood for exploratory biomarkers of immunologic and tumor response |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Follicular low grade NHL: either treatment naïve or relapsed or refractory following at least one prior treatment. In Part 1 Dose
Escalation only, in addition to follicular NHL, marginal zone B cell lymphomas: either treatment
naïve or relapsed or refractory following at
least one prior treatment.
2. Tumor mass(es) accessible for intratumoral injection and are being considered for local radiation therapy and at least one additional site of disease outside the radiation field for assessment of distal (abscopal) response
3. ≥ 18 years of age
4. Life expectancy of ≥ 6 months per the investigator
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
6. ECG without evidence of clinically significant arrhythmia or ischemia
7. If female of childbearing potential (FCBP), willing to undergo pregnancy testing and agrees to use at least one highly effective or two effective contraceptive methods during the dosing period and for three months after last study treatment, or if receiving pembrolizumab, four
months after last treatment.
8. If male and sexually active with a FCBP, must agree to use highly effective contraception such as latex condom during the dosing period and for three months after last study treatment, or if receiving
pembrolizumab, four months after last treatment |
1. LNH folliculaire de bas grade : naïf de traitement, récidivant ou réfractaire à la suite d’un traitement antérieur au moins. Dans la partie 1, escalade de doses uniquement, en plus des LNH folliculaires, lymphomes B de la zone marginale : naïf de traitement, récidivant ou réfractaire à la suite d’un traitement antérieur au moins.
2. Masse(s) tumorale(s) accessibles en vue d’une injection intratumorale et envisageables pour une radiothérapie locale et au moins un site de maladie supplémentaire hors du champ de rayonnement pour évaluation de la réponse distale (abscopale)
3. Être âgé(e) de 18 ans et plus
4. Espérance de vie de 6 mois et plus selon l’investigateur
5. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1
6. ECG ne présentant pas de signes d’arythmie ou d’ischémie cliniquement importante(s)
7. Les femmes susceptibles d’être enceintes doivent être disposées à se soumettre à un test de grossesse et accepter d’utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace ou deux méthodes efficaces durant toute la période d’administration et pendant une durée de trois mois après la dernière dose du traitement de l’étude, ou en cas d’administration du pembrolizumab, quatre mois après la dernière dose du traitement
8. Les hommes sexuellement actifs et susceptibles de pouvoir engendrer des enfants doivent accepter d’utiliser une contraception hautement efficace telle que le préservatif en latex durant toute la période d’administration et pendant une durée de trois mois après la dernière dose du traitement de l’étude, ou en cas d’administration du pembrolizumab, quatre mois après la dernière dose du traitement |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Cancer therapies, including chemotherapy, radiation (non-study
regimen related), biologics or kinase inhibitors, G-CSF or GM-CSF within
4 weeks prior to the first scheduled G100 dose
2. Investigational therapy within 4 weeks prior to G100 dosing
3. Prior administration of other intratumoral immunotherapeutics
4. Inadequate organ function including:
a. Marrow: Peripheral blood leukocyte count (WBC) < 3000/mm3, absolute neutrophil count ≤ 1500/mm3,
platelets < 75000/mm3, or haemoglobin < 10 gm/dL
b. Hepatic: alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) > 2.5 x ULN, total
serum bilirubin > 1.5 x ULN (patients with Gilbert's Disease may be included if their total
bilirubin is
≤3.0 mg/dL)
c. Renal: Creatinine > 1.5x ULN
d. Other: INR (prothrombin time ratio) or partial thromboplastin time
(PTT) >1.5 x ULN
5. Significant immunosuppression from:
a. Concurrent, recent (≤ 4 weeks ago) or anticipated treatment with systemic corticosteroids at any
dose, or
b. Other immunosuppressive medications such as methotrexate, cyclosporine, azathioprine or
conditions such as common variable hypogammaglobulinemia
6. Pregnant or nursing
7. Myocardial infarction within 6 months of study initiation, active cardiac ischemia or New York
Heart Association (NYHA) Grade III or IV heart failure
8. History of other cancer within 2 years (except non-melanoma cutaneous malignancies and cervical
carcinoma in situ)
9. Recent (< 1 week ago) clinically significant infection, active tuberculosis or evidence of
active hepatitis B, hepatitis C or HIV infection
10. Central nervous system involvement with lymphoma, including parenchymal and leptomeningeal
disease
11. Significant autoimmune disease, including active non-infectious pneumonitis, with the exception
of alopecia, vitiligo, hypothyroidism or other conditions that have never been clinically active or
were transient and have completely resolved and require no ongoing therapy
12. Psychiatric, other medical illness or other condition that in the opinion of the PI prevents
compliance with study procedures or ability to provide valid informed consent
13. History of significant adverse or allergic reaction to any component of G100 including egg
lecithin, and if enrolled in Part 2, anti-PD-1 antibodies
14. Use of anti-coagulant agents or history a significant bleeding
diathesis. (If a superficial lymph node or subcutaneous mass is to be
injected, patients on agents such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), aspirin, or
clopidogrel are eligible and these agents do not have to be withheld. For procedures with moderate
or significant risk of bleeding, long-acting agents such as aspirin or clopidogrel should be
discussed with the Medical Monitor and may need to be discontinued before G100 therapy.
For patients enrolled in Part 2 with the potential to receive pembrolizumab:
15. History of interstitial lung disease
16. Received a live virus vaccine within 30 days of planned study start
17. Has undergone prior allogeneic hematopoietic stem cell transplantation within the last 5 years.
(Subjects who have had a transplant greater than 5 years ago are eligible as long as there are no
symptoms of GVHD.)
18. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD- L2 agent or if the
patient has previously participated in Merck MK-3475
clinical trials.
|
1. Traitements anticancéreux, y compris chimiothérapie, radiothérapie (non liée à un traitement de l’étude), inhibiteurs biologiques ou de kinase, G-CSF ou GM-CSF 4 semaines avant l’administration de la première dose prévue du G100
2. Traitement expérimental 4 semaines avant l’administration du G100
3. Administration antérieure d’autres immunothérapies intratumorales
4. Fonction organique inadéquate, notamment :
a. Fonction médullaire : numération leucocytaire du sang périphérique (GB) < 3000/mm3, numération de neutrophiles absolus ≤ 1500/mm3, plaquettes < 75000/mm3, ou hémoglobine < 10 g/dl
b. Fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 X LSN, bilirubine sérique totale > 1,5 x LSN (les patients atteints de la maladie de Gilbert pourront être inclus si leur bilirubine totale est de ≤ 3,0 mg/dl)
c. Fonction rénale : créatinine > 1,5x LSN
d. Autre : TP (taux de prothrombine) ou temps de céphaline activée (TCA) > 1,5x LSN
5. Immunosuppression importante découlant de :
a. Traitement concomitant, récent (commencé il y a 4 semaines au plus) ou anticipé par des corticostéroïdes systémiques à n’importe quelle dose, ou
b. Autres médicaments immunosuppresseurs tels que le méthotrexate, la ciclosporine, l’azathioprine ou des affections telles qu’une hypogammaglobulinémie commune d’expression variable
6. Grossesse ou allaitement
7. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début de l’étude, une ischémie cardiaque active ou une insuffisance cardiaque de grade III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA)
8. Antécédent de cancer autre survenu dans les 2 dernières années (sauf tumeurs malignes cutanées autres que le mélanome et carcinome cervical in situ)
9. Infection récente (moins d’une semaine), significative sur le plan clinique, tuberculose active ou signes d’hépatite B, d’hépatite C ou d’infection par le VIH active
10. Atteinte du système nerveux central avec lymphome, y compris atteinte parenchymateuse et leptoméningée
11. Maladie auto-immune importante, y compris pneumopathie non infectieuse active, à l’exception de l’alopécie, du vitiligo, de l’hypothyroïdie ou d’autres affections qui n’ont jamais été actives cliniquement ou étaient transitoires, se sont complètement résolues et ne nécessitent aucun traitement continu
12. Maladie psychiatrique, autre maladie médicale ou autre état pathologique qui de l’avis de l’IP limite l’observance des procédures de l’étude ou l’aptitude à fournir un consentement éclairé valable
13. Antécédent de réaction indésirable ou allergique importante à un composant du G100, dont la lécithine d’oeuf, et si recruté dans la partie 2, aux anticorps anti-PD-1
14. Utilisation d’agents anticoagulants ou antécédent de diathèse hémorragique importante. (Si un ganglion superficiel ou une masse sous-cutanée doit être injectée, les patients sous agents tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’aspirine ou le clopidogrel sont éligibles et ces agents ne nécessitent pas d’être suspendus. Pour les procédures comportant un risque modéré ou important d’hémorragie, les agents à action prolongée tels que l’aspirine ou le clopidogrel devront être abordés avec le moniteur médical et leur arrêt pourra s’avérer nécessaire avant le traitement par le G100.)
Pour les patients inclus dans la partie 2 pouvant potentiellement recevoir le pembrolizumab :
15. Antécédent de maladie interstitielle pulmonaire
16. A reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant le début prévu de l’étude
17. A subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques dans les 5 dernières années. (Les patients qui ont subi une greffe dans un délai supérieur aux 5 dernières années sont éligibles pourvu qu’ils n’aient aucun symptôme de RGCH.)
18. A reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou si le patient a participé antérieurement à des essais cliniques MK-3475 de Merck. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: The nature, frequency and severity of adverse events (AEs) and laboratory abnormalities up through Study Day 28 in patients with low-grade NHL receiving intratumoral G100 and local radiation
Part 2: Assess the nature, frequency and severity of adverse events (AEs) and laboratory abnormalities occurring in patients with follicular NHL receiving local radiation and either intratumoral G100 alone or sequential intratumoral G100 and anti-PD-1 therapy |
Partie 1 : évaluer la nature, la fréquence et la gravité des événements indésirables (EI) et des anomalies aux analyses biologiques jusqu’au jour 28 de l’étude chez des patients porteurs de LNH de bas grade recevant le G100 en injection intratumorale et une radiothérapie locale
Partie 2 : évaluer la nature, la fréquence et la gravité des événements indésirables (EI) et des anomalies aux analyses biologiques chez les patients porteurs de LNH folliculaire recevant une radiothérapie locale et, soit le G100 en injection intratumorale seul, soit le traitement séquentiel par le G100 en injection intratumorale et un anti-PD-1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: All AEs and SAEs will be evaluated and reported during visits 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10A, 10B, 11, 12; and possibly-related SAEs will be evaluated and reported at follow-up (Day 112) then every 8 weeks
Part 2: All AEs and SAEs will be evaluated and reported during visits 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10A, 10B, 11, 12; and possibly-related SAEs will be evaluated and reported during long term follow-up after PD
|
Partie 1: Tous les EI et les EIG seront évalués et reportés durant les visites 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10A, 10B, 11, 12; les EIGs potentiellement liés seront évalués et reportés lors de la visite de follow-up (Jour 112) puis toutes les 8 semaines.
Partie 2: Tous les EI et EIGs seront évalués et reportés lors des visites 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10A, 10B, 11, 12; et les EIGs potentiellement liés seront évalués et reportés lors de la visite de suivi à long terme après la progression de la maladie |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The nature, frequency and severity of AEs and laboratory abnormalities until 21 days after G100 regimen is completed or discontinued
Assess clinical responses by irRC using bi-dimensional measurements and expressed as partial response (PR), complete response (CR), stable disease (SD), or progressive disease (PD), and time to progression (TTP) as a preliminary indication of efficacy
As an exploratory comparison, assess clinical responses by the International Working Group response criteria for lymphomas. (For determining PD, the irRC criteria will be used.)
Assess abscopal tumor responses in non-treated, distal tumor sites
Assess blood and tumor samples for exploratory biomarkers of immunologic and tumor response |
Evaluer la nature, la fréquence et la gravité des EI et des anomalies aux analyses biologiques jusqu’à 21 jours après que le traitement par le G100 arrive à son terme ou soit arrêté
Évaluer les réponses cliniques selon les critères irRC sur la base de mesures bidimensionnelles exprimées sous la forme de réponse partielle (RP), réponse complète (RC), stabilisation de la maladie (SM) ou progression de la maladie (PM), et du délai avant progression (TTP) comme indication préliminaire d’efficacité
À des fins de comparaison exploratoire, évaluer les réponses cliniques selon les critères de réponse du « International Working Group » pour les lymphomes. (Pour déterminer la PM, les critères irRC seront utilisés.)
Évaluer les réponses tumorales abscopales dans des sites de tumeurs non traités, distaux
Évaluer les échantillons sanguins et tumoraux à la recherche des biomarqueurs exploratoires de réponse immunitaire et tumorale |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See Section 3.2 and 3.3 in Protocol IMDZ-G142 for the schedule of events for the secondary endpoints. |
| Veuillez vous réferer aux sections 3.2 et 3.3 du protocole IMDZ-G142 pour le calendrier des procédures et des critère d'évaluations secondaires. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Derniere visite du dernier patient. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 16 |
Print
