| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with epithelial ovarian cancer (including patients with primary peritoneal and / or fallopian tube adenocarcinoma) who have first or second late relapse (platinum-free interval > 6 months) |
| Pacientes con cáncer epitelial de ovario (incluidas pacientes con adenocarcinoma peritoneal primario y/o de trompa de Falopio) con primera o segunda recidiva tardía (intervalo sin platino > 6 meses) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Determine the efficacy of atezolizumab in patients receiving a chemotherapy and bevacizumab to treat late relapse of ovarian cancer, fallopian tube or peritoneal cancer. |
| Determinar la eficacia de atezolizumab en pacientes que reciben quimioterapia y bevacizumab para tratar la recaída tardía de cáncer de ovario, trompa de falopio o cáncer peritoneal. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016180 |
| E.1.2 | Term | Fallopian tube cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary efficacy outcome measure is investigator determined progression-free survival (PFS1) as assessed using RECIST v1.1 |
| El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de progresión (SLP1) mediante los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (versión 1.1 de RECIST). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Determine the efficacy of atezolizumab vs placebo on:
• Time from randomization to second subsequent therapy or death
• Health-related Quality of Life and patient reported outcomes as measured by EORTC QLQ-C30 and OV28
• Long term survival using the cure rate modelling
• Overall survival
• Objective Response Rate as assessed by RECIST v1.1 and irRECIST
• PFS1 as assessed per irRECIST
• Characterization of CA-125 tumor marker levels and their relation to tumor response and PFS1 as measured by RECISTv 1.1 and irRECIST
• Time from randomization to first subsequent therapy or death
• Time from randomization to second progression
• in the PD-L1-ve and PD-L1 +ve subgroups
To assess the safety and tolerability of atezolizumab compared to placebo
To evaluate the impact of treatment and disease on resource use as measured by
different criteria including EuroQoL 5 Dimension questionnaire |
Determinar la eficacia de atezolizumab vs placebo en:
• Tiempo desde la randomización hasta la segunda terapia posterior o muerte
• La calidad de vida relacionada con la salud y los resultados informados del paciente según lo determinado por EORTC QLQ-C30 y OV28
• Supervivencia a largo plazo utilizando el modelo de tasa de curación
• Supervivencia general
• Tasa de Respuesta Objetiva evaluada por RECIST v1.1 e irRECIST
• PFS1 evaluado por irRECIST
• Caracterización de los niveles de marcadores tumorales CA-125 y su relación con la respuesta tumoral y PFS1, medida por RECISTv 1.1 e irRECIST
• Tiempo desde la randomización hasta primera terapia posterior o muerte
• Tiempo desde la randomización hasta segunda progresión
• En los subgrupos de PD-L1-vo y PD-L1 +vo
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de atezolizumab vs placebo
Evaluar el impacto del tratamiento y enfermedad en el uso de recursos según diferentes criterios, incluido el cuestionario EuroQoL de 5 dimensiones |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| PD-L1 tumor testing on de novo tumor sample. |
| Determinación de PD-L1 en una muestra de un tumor de novo. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
I-1. Female Patients must be ≥18 years of age.
I-2. Signed informed consent and ability to comply with treatment and follow-up.
I-3. Patients with histologically confirmed progressive non-mucinous epithelial ovarian cancer, primary peritoneal adenocarcinoma and / or fallopian-tube adenocarcinoma.
I-4. Patients with PD-L1 status determined for stratification on mandatory de novo biopsy sent to central laboratory as a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) sample: Cell pellet from pleural effusion, or ascites or lavage are not acceptable.; For core needle biopsy specimens, at least three cores should be obtained. Biopsies must be obtained in a manner that minimizes risks for the patient and maximizes the chance to get tumor tissue. In case the core biopsies do not contain significant tumor tissue, patient eligibility should be discussed with the sponsor
I-5. Patients whose disease has relapsed more than 6 months from the last dose of platinum before randomization: a) Criterion for relapse can be according to RECIST v1.1, CA125 (GCIG) or clinical symptoms; b) The interval between last dose of platinum and entry in the study should be free of new anti-cancer treatment, with the exception of a maintenance therapy which is allowed up to 21 days before study entry.
I-6. Patients with one or 2 prior lines of chemotherapy. The last line of chemotherapy should have included platinum.
I-7.Availability at the study site of representative FFPE archival tumor sample from surgery during front-line therapy, at best before chemotherapy.
I-8. Patients must have normal organ and bone marrow function: a) Haemoglobin ≥ 10.0 g/dL. ; b) Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; c) Platelet count ≥ 100 x 109/L; d) Total bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN); e) Aspartate aminotransferase /Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (ASAT/SGOT) and Alanine aminotransferase /Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2.5 x ULN, unless liver metastases are present in which case they must be ≤ 5 x ULN; f) Serum creatinine ≤ 1.5 x institutional ULN; g) Patients not receiving anticoagulant medication who have an International Normalized Ratio (INR) ≤1.5 and an Activated ProThrombin Time (aPTT) ≤1.5 x ULN. The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or APTT is within therapeutic limits (according to site medical standard) and if the patient is on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks at the time of randomization; h) Urine dipstick for proteinuria < 2+. If urine dipstick is ≥2+, 24-hours urine must demonstrate ≤1 g of protein in 24 hours; i) Normal blood pressure or adequately treated and controlled hypertension (systolic BP ≤ 150mmHg and diastolic BP ≤100mmHg).
I-9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1. |
I - 1. Pacientes de sexo femenino ≥18 años.
I - 2. Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
I-3. Pacientes con cáncer de ovario epitelial no mucinoso progresivo histológicamente confirmado, adenocarcinoma peritoneal primario y/o adenocarcinoma de la trompa de Falopio.
I-4. Pacientes con PD-L1 determinado por estratificacion y con biopsia nueva enviada al laboratorio central en forma de muestra fijada en formol e incluida en parafina (FFIP). A) El sedimento celular de derrame pleural, ascitis o lavado no es aceptable; B) En las muestras de biopsia con aguja gruesa deberán obtenerse al menos tres núcleos. Las biopsias se deben obtener de una manera que minimice los riesgos para el paciente y maximice la posibilidad de obtener tejido tumoral. En el caso que el núcleo de las biopsias no contengan una cantidad de tejido tumoral significativo, la elegibilidad del paciente debe ser discutida con el Promotor.
I-5. Pacientes cuya enfermedad ha experimentado recidiva más de 6 meses después de la última dosis de platino antes de la aleatorización: A) Los criterios de la recidiva pueden corresponderse con los criterios RECIST v1.1, CA-125 (GCIG) o síntomas clínicos; B) En el intervalo entre la última dosis de platino y la inclusión en el estudio no deben administrarse nuevos tratamientos antineoplásicos, salvo el tratamiento de mantenimiento que se permite hasta 21 días antes de la entrada en el estudio.
I-6. Pacientes con una o dos líneas de quimioterapia anteriores. La última línea de quimioterapia deberá haber incluido el platino.
I-7. Disponibilidad en el centro del estudio de una muestra tumoral FFIP representativa de la cirugía durante la terapia de primera línea, en el mejor de los casos antes de la quimioterapia.
I-8. Las pacientes deben tener una función orgánica y medular normal:
A) Hemoglobina ≥ 10,0 g / dL.; B) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109 / L.
C) Número de plaquetas ≥ 100 x 10 9 /L; D) Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN); E) Aspartato aminotransferasa / transaminasa oxaloacética glutámica (ASAT / SGOT)) y Alanina aminotransferasa / transaminasa glutamica sérica (ALAT / SGPT) ≤ 2,5 x LSN, a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x LSN; F) Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional; G) Pacientes que no reciben medicación anticoagulante y que tienen un índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de protrombina activado (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa, siempre y cuando el INR o APTT se encuentre dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del centro) y si la paciente está en una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas al momento de Aleatorización; H) Tira reactiva de orina para proteinuria <2+. Si el resultado con tira reactiva es ≥2 +, se debe comprobar un valor ≤1 g en orina de 24 horas; I) Presión arterial normal o hipertensión controlada y controlada adecuadamente (PA sistólica ≤ 150mmHg y presión diastólica ≤100mmHg).
I-9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
E-1.Non-epithelial ovarian tumor, the fallopian tube or the peritoneum (i.e. germ cell tumors).
E-2.Ovarian tumors of low malignant potential (borderline tumors).
e-3.Synchronous primary endometrial cancer (Ca) unless a) Stage <II; b) <60 years old (y) at time of diagnosis of endometrial Ca with IA or IB grade (G) 1 or G2, or stage IA grade 3 endometrioid adenocarcinoma OR ≥ 60 years old (y) at time of endometrial Ca diagnosis with stage IA G1 or G2 endometrioid adenocarcinoma. c) Serous or clear cell adenocarcinoma or carcinosarcoma of the endometrium are not eligible.
E-4.Other malignancy within last 5 years (y) except cervix or breast in situ carcinoma, breast cancer ≥ 3y free of disease and treatment, type I stage I endometrial Ca.
E-5.Radiotherapy within 6 weeks (w) prior to study treatment.
E-6.Major surgery within 4w of starting study treatment or patients who have not completely recovered from effects of any major surgery.
E-7.Previous allogeneic bone marrow transplant or previous solid organ transplantation.
E-8.Other simultaneous chemotherapy, any other anticancer therapy or anti-neoplastic hormonal therapy, or simultaneous RT during treatment period (hormonal replacement therapy is permitted).
E-9.Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockers, anti−PD1, or anti−PDL1 therapeutic antibodies or anti-CTLA 4.
E-10.Systemic immunostimulants within 4w or 5 half-lives of the drug (whichever is shorter) prior to Cycle 1, Day 1 (D1C1).
E-11.Systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications within 2w prior to D1C1 or anticipated requirement for systemic immunosuppressors during the trial. Detailed exceptions described in study protocol.
E-12.Autoimmune disease. Detailed exceptions described in study protocol.
E-13.Idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis), drug-induced
pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis. Detailed exceptions described in study protocol.
E-14.Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV). Patients with active hepatitis B or hepatitis C. Detailed exceptions described in study protocol.
E-15.Signs or symptoms of infection within 2 weeks prior to D1C1.
E-16.Administration of a live, attenuated vaccine within 4w prior to C1D1, or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study.
E-17.Current or recent (within 10d prior to randomization) chronic use of aspirin > 325 mg/day.
E-18.Prior history of hypertensive crisis (CTC-AE grade 4) or hypertensive encephalopathy.
E-19.Inadequately controlled HTN.
E-20.Clinically significant (e.g. active) cardiovascular disease.
E-21.Resting ECG with QTc > 470 msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome.
E-22.Left ventricular ejection fraction by MUGA/ECHO below the institutional lower limit of normal (applicable for patients intended to be treated with PLD).
E-23.Previous Cerebro-Vascular Accident, Transient Ischemic Attack or Sub-Arachnoids Hemorrhage within 6m prior to randomization.
E-24.Evidence of hemorrhagic disorders within 6m prior to randomization.
E-25.Bleeding diathesis or significant coagulopathy (in absence of coagulation).
E-26.Clinical suspicion of brain metastases or spinal cord compression.
E-27.History or evidence upon neurological examination of central nervous system disease, unless adequately treated with standard therapy.
E-28.Significant traumatic injury during 4w prior to randomization.
E-29.Non-healing wound, active ulcer or bone fracture. Detailed exceptions described in study protocol.
E-30.VEGF therapy related abdominal fistula or gastrointestinal perforation.
E-31.Current, clinically relevant bowel obstruction, including sub-occlusive disease, related to underlying disease.
E-32.Evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure.
E-33.Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding or laboratory finding with reasonable suspicion of a disease/condition that contraindicates the use of an investigational drug or puts the patient at high risk for tx related complications.
E-34.Women of childbearing potential (<2y after last menstruation and not surgically sterile) not willing to use highly-effective means of contraception during study and for 6m after the last dose of study medication.
E-35.Pregnant or lactating women.
E-36.Severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins.
E-37.Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or to any component of the atezolizumab formulation.
E-38.Known hypersensitivity reaction or allergy to drugs chemically related to bevacizumab, carboplatin, gemcitabine, paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin, or their excipients. |
E-1.Tumor de ovario de origen (es decir, tumores celulares germinales).
E-2.Tumores ováricos de bajo potencial maligno (tumores borderline).
E-3.Cáncer (Ca) endometrial primario concomitante, excepto a)Estadio <II; b) <60 años (a) a al diagnóstico del Ca endometrial con adenocarcinoma endometrioide IA o IB y grado (G) 1 o 2 o IA y G3 O ≥ 60a al diagnóstico del Ca endometrial con adenocarcinoma endometrioide IA y G1 o G2. c) Adenocarcinoma seroso o de células claras o carcinosarcoma endometrial no son elegibles.
E-4.Otra neoplasia maligna en los 5a previos, salvo cérvix o mama in situ, mama ≥ 3a libre de enfermedad y tratamiento (tx), endometrio tipo I estadio I.
E-5.Radioterapia (RT) en las 6 semanas (s) previas al tx del estudio.
E-6.Cirugía mayor en las 4s previas al inicio del tx del estudio o pacientes no recuperadas post cirugía mayor.
E-7.Alotrasplante de médula ósea o de organos sólidos.
E-8.Otra quimioterapia simultánea, cualquier tx antineoplásico o tx hormonal antineoplásico o RT simultánea durante el tx (se permite reemplazo hormonal).
E-9.Tx previo con agonistas de CD137 o checkpoints, anti−PD1 o anticuerpos terapéuticos anti−PDL1 o anti-CTLA 4.
E-10.Tx con inmunoestimuladores sistémicos en las 4s previo a D1C1 o en un período de 5 semividas del fármaco (lo que sea menor).
E-11.Corticosteroides sistémicos u otro inmunodepresor sistémica 2s previo a D1C1. Excepciones detalladas en el protocolo.
E-12.Enfermedad autoinmune. Excepciones detalladas en el protocolo.
E-13.Fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o neumonitis activa. Excepciones detalladas en el protocolo.
E-14.Inmunodeprimidos: serología positiva para VIH, hepatitis B o C activa. Excepciones detalladas en el protocolo.
E-15.Signos/síntomas de infección activa 2s previo a C1D1.
E-16.Administración vacuna con microorganismos vivos atenuados, en las 4s anteriores al D1C1 o previsión de administración durante el estudio. Excepciones detalladas en el protocolo.
E-17.Uso crónico actual o reciente (en los 10d previos a la aleatorización) de aspirina >325mg/día.
E-18.Antecedentes de crisis hipertensiva (CTCAE grado 4) o encefalopatía hipertensiva.
E-19.Hipertensión arterial no controlada.
E-20.Enfermedad cardiovascular (ej. activa) clínicamente significativa.
E-21.QTc >470 ms en 2 o más mediciones en 24h o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado (ECG en reposo).
E-22.Fracción de eyección ventricular izquierda por MUGA/ECHO por debajo del límite inferior a la normalidad institucional (aplicable a pacientes en las que esté previsto administrar DLP).
E-23.Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea previos en los 6 m anteriores a la aleatorización.
E-24.Antecedentes o signos de trastornos hemorrágicos en los 6m previos a la aleatorización.
E-25.Pruebas de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de coagulación).
E-26.Antecedente o sospecha de metástasis cerebrales o compresión medular.
E-27.Antecedentes o signos tras exploración neurológica de la enfermedad del sistema nervioso central, salvo que se traten de forma suficiente con tratamiento médico de referencia.
E-28.Lesión traumática significativa durante las 4s previas a la aleatorización.
E-29.Herida, úlcera activa o fractura ósea sin cicatrizar. Excepciones detalladas en el protocolo.
E-30.Antecedente de tratamiento contra el VEGF relacionado con fístula abdominal o perforación gastrointestinal.
E-31.Obstrucción intestinal actual clínicamente relevante, incluida enfermedad suboclusiva, relacionada con enfermedad subyacente.
E-32.Signos de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o intervención quirúrgica reciente.
E-33.Pruebas de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo
de exploración física o de laboratorio que provoque una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o suponga un gran riesgo para la paciente de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento.
E-34. Mujeres en edad fértil (<2a después de la última menstruación y sin esterilización quirúrgica) que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y los 3m posteriores a la última dosis de la medicación del estudio.
E-35.Embarazadas o en período de lactancia.
E-36.Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
E-37. Hipersensibilidad o alergia conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
E-38. Reacción de hipersensibilidad conocida o alergia a fármacos químicamente relacionados con bevacizumab, carboplatino, gemcitabina, paclitaxel, DLP o sus excipientes que contraindiquen la participación de la paciente. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free-survival (PFS1).
PFS1 is defined as the time from randomization until the date of the first objective radiological disease progression according to investigator assessment of RECIST version 1.1 or death (by any cause in the absence of progression) regardless of whether the patient withdraws from randomized study treatment or receives another anti-cancer therapy prior to progression |
Progresión de supervivencia libre (PFS1).
PFS1 se define como el tiempo desde la randomización hasta la fecha de la primera progresión objetiva de la enfermedad radiológica de acuerdo con la evaluación del investigador de RECIST versión 1.1 o la muerte (por cualquier causa en ausencia de progresión) independientemente de si la paciente se retira del estudio o recibe tratamiento de otra terapia contra el cáncer antes de la progresión. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
278 events observed for the primary analysis.
Patients who have not progressed or died at the time of analysis will be censored at the time of the latest date of assessment from their last evaluable RECIST assessment. |
278 casos observados para el análisis primario.
Las pacientes que no hayan progresado o hayan fallecido en el momento del análisis serán registrados en el momento de la última fecha de evaluación desde su última valoraación evaluable de RECIST. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary supportive objectives
To determine the efficacy of atezolizumab compared to placebo on:
• Time from randomization to second subsequent therapy or death (TSST)
• Health-related Quality of Life (HRQoL) and patient reported outcomes (PROs) as measured by EORTC QLQ-C30 and OV28
•Long term survival using the cure rate modelling
•Overall survival (OS)
Others secondary objectives
To determine the efficacy of atezolizumab compared to placebo on:
• Objective Response Rate (ORR) as assessed by RECIST v1.1 and irRECIST
• PFS1 as assessed per irRECIST
• Characterization of CA-125 tumor marker levels and their relation to tumor response and PFS1 as measured by RECISTv 1.1 and irRECIST
• Time from randomization to first subsequent therapy or death (TFST)
• Time from randomization to second progression (PFS2)
Others secondary objectives
To determine the efficacy of atezolizumab compared to placebo in the PD-L1-ve and PD-L1 +ve subgroups
To assess the safety and tolerability of atezolizumab compared to placebo
To evaluate the impact of treatment and disease on resource use as measured by different criteria including EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D) questionnaire
Exploratory objectives
1. To explore pre-planned subgroups analyses of efficacy (PFS) based on relevant potential prognostic factors, including stratification factors, as well as on the performance or not of secondary cytoreductive surgery.
2. To evaluate the relationship between the expression of PD-L1, tumor mutational load and intraepithelial TILs with ORR and PFS.
3. To evaluate the relationship between the expression of PD-L1, tumor mutational load and intraepithelial TILs with ORR and PFS during experimental treatment and at the subsequent line of therapy.
4. To assess immune-related and other potential predictive and prognostic exploratory biomarkers in de novo/archival tissue and blood and their association with disease status and/or efficacy as defined by ORR and PFS during experimental treatment and at the subsequent line of therapy .
5. To evaluate the utility of biopsy at the time of apparent disease progression to distinguish apparent increases in tumor volume related to immunomodulatory activity of atezolizumab (i.e., pseudoprogression/tumor immune infiltration) from true disease progression as determined by confirmatory CT scan for disease progression and PFS.
6. To explore whether resistance mechanisms to atezolizumab plus bevacizumab versus placebo plus bevacizumab alone can be identified through analysis of tumor and blood samples – archival tumor, fresh tumor biopsy and blood sample at baseline (mandatory), tumor biopsy and blood sample on progression (optional).
7. To collect and store ctDNA (according to each country’s local and ethical procedures) for future exploratory research into genes/genetic variation that may influence response (i.e., distribution, safety, tolerability and efficacy) to study treatments |
Objetivos secundarios de apoyo
Para determinar la eficacia de atezolizumab en comparación con placebo en:
• Tiempo desde la randomización hasta la segunda terapia o muerte (TSST)
• Calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) y los resultados informados por el paciente (PROs) según lo determinado por EORTC QLQ-C30 y OV28
• Supervivencia a largo plazo utilizando el modelo de tasa de curación
• Supervivencia general (SO)
Otros objetivos secundarios
Para determinar la eficacia de atezolizumab en comparación con placebo en:
• Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) evaluada por RECIST v1.1 e irRECIST
• PFS1 evaluado por irRECIST
• Caracterización de los niveles de marcadores tumorales CA-125 y su relación con la respuesta tumoral y PFS1, medida por RECISTv 1.1 e irRECIST
• Tiempo desde la randomización hasta la primera terapia o muerte (TFST)
• Tiempo desde la randomización hasta la segunda progresión (PFS2)
Otros objetivos secundarios
Para determinar la eficacia de atezolizumab en comparación con placebo en los subgrupos PD-L1-ve y PD-L1 + ve
Evaluar la seguridad y tolerancia del atezolizumab en comparación con el placebo
Evaluar el impacto del tratamiento y la enfermedad sobre el uso de los recursos, medido por diferentes criterios, incluido el cuestionario EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D)
Objetivos exploratorios
1. Explorar los análisis de la eficacia de los subgrupos pre-planificados (PFS) basados en los pronósticos de factores potenciales relevantes, incluyendo factores de estratificación, así como en la realización o no de la cirugía citorreductora secundaria.
2. Evaluar la relación entre la expresión de PD-L1, carga mutacional tumoral y TIL intraepitelial con ORR y PFS.
3. Evaluar la relación entre la expresión de PD-L1, carga mutacional tumoral y TILs intraepiteliales con ORR y PFS durante el tratamiento experimental y en la línea de tratamiento posterior.
4. Evaluar los biomarcadores exploratorios predictivos y pronósticos potencialmente inmunológicos y otros potenciales en tejidos y sangre de novo / archival y su asociación con el estado y / o la eficacia de la enfermedad según lo definido por ORR y PFS durante el tratamiento experimental y en la línea subsiguiente de terapia.
5. Evaluar la utilidad de la biopsia en el momento de la aparente progresión de la enfermedad para distinguir los aumentos aparentes en el volumen tumoral relacionados con la actividad inmunomoduladora de atezolizumab (es decir, pseudoproducción / infiltración inmune tumoral) de la verdadera progresión de la enfermedad según se determina mediante TC confirmatorio para la progresión de la enfermedad Y PFS.
6. Explorar si los mecanismos de resistencia a atezolizumab más bevacizumab versus placebo más bevacizumab sólo pueden ser identificados a través del análisis del tumor y muestras de sangre - tumor de archivo, biopsia de tumor fresco y muestra de sangre en la línea de base (obligatorio), biopsia de tumor y muestra de sangre en progresión (Opcional).
7. Recopilar y almacenar ADNct (de acuerdo a los procedimientos locales y éticos de cada país) para futuras investigaciones exploratorias sobre genes / variación genética que puedan influir en la respuesta (es decir, distribución, seguridad, tolerancia y eficacia) para estudiar los tratamientos. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- This first interim safety analysis will be performed after the first 36 patients had received 1 cycle of treatment and second safety interim analysis will be done after 45 patients had received 2 cycles of treatment
- 278 events observed for the primary analysis.
- The IDMC will meet on a regular basis and will be responsible for independently evaluation of the safety for the patients. IDMC will make recommendations concerning the conduct of the trial
- No interim efficacy analysis will be planned during the trial |
- Este primer análisis provisional de seguridad se realizará después de que las primeras 36 pacientes hayan recibido 1 ciclo de tratamiento y se realizará un segundo análisis de seguridad después de que 45 pacientes hayan recibido 2 ciclos de tratamiento.
- 278 eventos analizados para el análisis primario.
- El IDMC se reunirá de forma regular y será responsable de la evaluación independiente de la seguridad de las pacientes. IDMC hará recomendaciones sobre la realización del ensayo.
- No se planificará ningún análisis de eficacia provisional durante el ensayo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
-Quality of life
- Biomarkers |
-Calidad de vida
- Biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 98 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Última visita de la última paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
Print
