| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hemophilia A is a rare congenital disease characterized by reduced or absent levels of the coagulation FVIII. It occurs in approximately 1 in 5,000 live male births. Mutations of the FVIII gene result in a congenital deficiency or defect in FVIII, a crucial factor in blood coagulation. In the absence of functional FVIII, the coagulation cascade is severely impaired resulting in a bleeding disorder, the severity of which is dependent on the residual endogenous levels of FVIII. |
L'emofilia A ¿ una malattia congenita rara caratterizzata da livelli ridotti o assenti del FVIII di coagulazione. Si verifica in circa 1 su 5.000 nascite di maschi vivi. Le mutazioni del gene FVIII comportano una carenza congenita o difetto nel FVIII, un fattore cruciale nella coagulazione del sangue. In
assenza di FVIII funzionale, la sequenza di coagulazione ¿ gravemente compromessa
con conseguente disordine di sanguinamento, la cui gravit¿ dipende dai livelli endogeni residui di FVIII. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hemophilia A is an inherited bleeding disorder caused by a lack of the blood clotting factor VIII (¿8¿) in your blood. Without enough factor VIII, the blood cannot clot properly to stop bleeding. |
| L'emofilia A ¿ un disturbo emorragico ereditato causato dalla mancanza del fattore di coagulazione del sangue VIII ("8") nel sangue. Senza un fattore VIII sufficiente, il sangue non pu¿ coagulare corr |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060613 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A (Factor VIII) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety of a single intravenous (IV) infusion of BAX 888 in 2 dose cohorts. |
| Valutare la sicurezza di un¿unica infusione endovenosa (EV) di BAX 888 in 2 coorti di dose. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate plasma FVIII levels pre- and post-BAX 888 infusion and investigate the relationship between FVIII activity and BAX 888 dose.
2. To determine the BAX 888 dose needed to achieve FVIII activity level of =20% of normal in =60% of the subjects.
3. To collect bleeding rate and consumption of exogenous FVIII after gene transfer.
4. To assess humoral and cellular immune responses to FVIII and the viral capsid.
5. To determine the duration of BAX 888 genomes present in blood, saliva, semen, urine and stool. |
1.Valutare i livelli plasmatici di FVIII prima e dopo l¿infusione di BAX 888 e verificare la relazione tra
l¿attivit¿ di FVIII e la dose di BAX 888.
2.Determinare la dose di BAX 888 necessaria per ottenere un livello di attivit¿ di FVIII =20% rispetto al normale nel =60% dei
soggetti.
3.Raccogliere dati sul tasso di sanguinamento e sul consumo di FVIII esogeno dopo trasferimento genico.
4.Valutare la risposta immunitaria umorale e cellulare a FVIII e al capside virale.
5.Determinare la durata dei genomi di BAX 888 presenti in sangue, saliva, liquido seminale, urina e feci. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male, aged 18 to 75 years at the time of screening.
2. Established severe hemophilia A (FVIII:C <1%, measured following =5 days without FVIII treatment) and/or documented intron 1 inversion or intron 22 inversion mutation in the F8 gene, consistent with severe hemophilia A AND documented evidence of =3 hemorrhages over the previous 12 months requiring treatment with exogenous FVIII or use of FVIII prophylaxis because of history of frequent bleeding episodes.
3. History of >150 exposure days to exogenously administered FVIII concentrates or cryoprecipitate.
4. Normal prothrombin time.
5. Sexually active men must agree to use barrier contraception (combination of a condom and spermicide) or limit sexual intercourse to post-menopausal, surgically sterilized, or contraception-practicing partners for a minimum of 6 months after administration of BAX 888, or until BAX 888 genomes are
no longer detected in the semen, whichever is sooner.
6. Willing and able to comply with the requirements of the protocol, including provision of semen samples, maintenance of a diary of bleeding episodes and FVIII protein use.
7. Signed informed consent. |
1.Soggetti di sesso maschile, di età compresa tra 18 e 75 anni al momento dello screening.
2.Emofilia A grave accertata (FVIII:C <1%, misurata dopo =5 giorni senza trattamento con FVIII) e/o mutazione documentata dovuta a inversione dell’introne 1 o inversione dell’introne 22 nel gene F8, coerente con l’emofilia A grave ED evidenza
documentata di =3 emorragie nei 12 mesi precedenti tali da richiedere il trattamento con FVIII esogeno oppure uso di profilassi con FVIII a causa dell’anamnesi di frequenti episodi emorragici.
3.Anamnesi di >150 giorni di esposizione a concentrati o crioprecipitati di FVIII somministrati per via esogena.
4.Tempo di protrombina normale.
5.I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di usare metodi contraccettivi a barriera (combinazione di
preservativo e spermicida) o limitare i rapporti sessuali a partner in post-menopausa, chirurgicamente sterili o che facciano uso di
metodi contraccettivi per almeno 6 mesi dopo la somministrazione di BAX 888 oppure fino a quando i genomi di BAX 888 non saranno più rilevati nel liquido seminale, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
6.Il soggetto intende ed è in grado di attenersi ai requisiti del protocollo, compresa la fornitura di campioni di liquido seminale, la compilazione di un diario relativo agli episodi emorragici e l’uso di proteine FVIII.
7.Consenso informato firmato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Bleeding disorder(s) other than hemophilia A.
2. Personal laboratory evidence of having developed inhibitors to FVIII protein at any time (=0.6 Bethesda Units on any single test).
3. Documented prior allergic reaction to any FVIII product.
4. AAV8 neutralizing antibody titer greater than or equal to 1:5.
5. Positive AAV8-specific T-cell ELISPOTs for any AAV8 peptide pools.
6. Known hypersensitivity to prednisone, prednisolone, or belatacept.
7. Having a disease in which treatment with prednisone, prednisolone, or belatacept is not tolerated (including but not limited to osteoporosis with vertebral fractures, severe labile hypertension, and brittle diabetes).
8. Evidence of markers of potential underlying risk for autoimmune mediated hepatic disease:
a. Anti-smooth muscle antibody assay results =40 (Inova QUANTA LiteTM Actin IgG enzymelinked immunosorbent assay); values of 31 to 39 will be flagged as possibly abnormal and the Investigator and Medical Monitor will evaluate the subject for eligibility.
b. Elevated anti-liver-kidney microsomal antibody type 1 (LKM1) titers.
c. Total IgG >1.5x ULN.
d. Antinuclear antibody (ANA) titer >1:320; OR ANA titer > 1:80 if demonstrated concurrently with ALT that is > ULN.
9. Active Hepatitis C: As indicated by detectable HCV ribonucleic acid by polymerase chain reaction.
10. Hepatitis B: If surface antigen is positive.
11. Epstein Barr Virus seronegative (if belatacept is instituted as per protocol for immunosuppression).
12. Seropositive for Human Immunodeficiency Virus (HIV).
13. Receiving systemic antiviral and/or interferon therapy within 4 weeks prior to enrollment.
14. Clinically significant infections (e.g., systemic fungal infections) requiring systemic treatment.
15. Known immune disorder (including myeloma and lymphoma).
16. Concurrent chemotherapy or biological therapy for treatment of neoplastic disease or other disorders.
17. An absolute neutrophil count <1000 cells/mm3.
18. Markers of hepatic inflammation or cirrhosis as evidenced by 1 or more of the following:
a. Platelet count of <150,000/µL.
b. Albumin =3.5 g/dL.
c. Total bilirubin >1.5x ULN and direct bilirubin =0.5 mg/dL.
d. ALT or AST >1.0x ULN.
e. Alkaline phosphatase (AP) >2.0x ULN.
f. History of liver biopsy indicating moderate or severe fibrosis (Metavir staging of F2 or greater).
g. History of ascites, varices, variceal hemorrhage, or hepatic encephalopathy.
h. FibroSURE Score of =0.4
19. Serum creatinine >1.5 mg/dL.
20. Urine protein >30 mg/dL OR >0.5 g/day.
21. Body mass index >38.
22. Orthopedic surgery or other major surgery planned within 6 months after enrollment.
23. Acute or chronic disease that, in the opinion of the investigator, would adversely affect subject safety or compliance or interpretation of study results.
24. Received an AAV vector previously or any other gene transfer agent in the previous 12 months prior to Study Day 0.
25. Received an investigational intervention or participated in another clinical trial within 4 weeks prior to enrollment or within 5 half-lives of the investigational drug administration, whichever is longer.
26. Significant cardiovascular disease (such as New York Heart Association Class III or IV cardiac disease, congestive heart failure, myocardial infarction within the previous 6 months, unstable arrhythmias, or unstable angina) or significant pulmonary disease (including obstructive pulmonary disease).
27. Recent history of psychiatric illness or cognitive dysfunction (including drug or alcohol abuse) that, in the opinion of the investigator, is likely to impair subject’s ability to comply with protocol mandated procedures.
28. Sensitivity to penicillin.
29. Subject is a family member or employee of the investigator. |
1.Uno o più disturbi emorragici diversi dall’emofilia A.
2.Evidenza personale di laboratorio relativa allo sviluppo di inibitori contro la proteina FVIII in qualunque momento (=0,6 unità Bethesda in ogni singolo test).
3.Precedente reazione allergica documentata verso qualunque prodotto a base di FVIII.
4.Titolo di anticorpi neutralizzanti anti-AAV8 =1:5.
5.ELISPOT positivi per cellule T specifiche dell’AAV8 per qualunque pool di peptidi di AAV8.
6.Nota ipersensibilità a prednisone, prednisolone o belatacept.
7.Presenza di una malattia il cui trattamento con prednisone, prednisolone o belatacept non sia tollerato (inclusi, a titolo esemplificativo, osteoporosi con fratture vertebrali, ipertensione labile grave e diabete instabile).
8.Evidenza di marcatori di potenziale rischio sottostante per malattia epatica immuno-mediata:
a.Risultati dei saggi degli anticorpi anti-muscolatura liscia =40 (saggio di immunoassorbimento enzimatico Inova QUANTA LiteTM Actin IgG); i valori da 31 a 39 verranno contrassegnati come possibilmente anomali; lo sperimentatore e il responsabile del
monitoraggio medico valuteranno l’idoneità del soggetto.
b.Titoli elevati degli anticorpi anti-microsomi epatici e renali di tipo 1 (LKM1).
c.IgG totali >1,5 volte l’ULN.
d.Titolo di anticorpi anti-nucleo (ANA) >1:320; OPPURE titolo di ANA >1:80 se nel contempo viene dimostrato un valore di ALT
>ULN.
9.Epatite C attiva: come indicato dall’acido ribonucleico dell’HCV rilevabile tramite reazione a catena della polimerasi.
10.Epatite B: se l’antigene di superficie è positivo.
11.Sieronegatività al virus di Epstein-Barr (qualora belatacept sia stato intrapreso per l’immunosoppressione in base al protocollo).
12.Sieropositività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
13.Trattamento con terapia antivirale sistemica e/o interferone nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento.
14.Infezioni clinicamente significative (es. infezioni fungine sistemiche) che richiedono un trattamento sistemico.
15.Noto disturbo immunitario (tra cui mieloma e linfoma).
16.Chemioterapia o terapia biologica concomitante per il trattamento di malattie neoplastiche o di altro tipo.
17.Conta assoluta dei neutrofili <1000 cellule/mm3.
18.Marcatori di infiammazione epatica o cirrosi, come evidenziato da 1 o più dei seguenti fattori:
a.Conta piastrinica <150.000/µl.
b.Albumina =3,5 g/dl.
c.Bilirubina totale >1,5 volte l’ULN e bilirubina diretta =0,5 mg/dl.
d.ALT o AST >1,0 volte l’ULN.
e.Fosfatasi alcalina (AP) >2,0 volte l’ULN.
f.Anamnesi di biopsia epatica indicante fibrosi moderata o grave (stadiazione secondo Metavir =F2).
g.Anamnesi di ascite, varici, emorragia da varici o encefalopatia epatica.
h.Punteggio FibroSURE =0,4.
19.Creatinina sierica >1,5 mg/dl.
20.Proteine nelle urine >30 mg/dl OPPURE <0,5 g/die.
21.Indice di massa corporea >38.
22.Intervento chirurgico ortopedico o altro intervento di chirurgia maggiore previsto entro 6 mesi dopo l’arruolamento.
23.Malattia acuta o cronica che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influenzare negativamente la sicurezza del soggetto, la
conformità o l’interpretazione dei risultati dello studio.
24.Precedente trattamento con un vettore AAV o qualunque altro agente di trasferimento genico nei 12 mesi precedenti il Giorno 0
dello studio.
25.Precedente intervento sperimentale o partecipazione ad un’altra sperimentazione clinica nelle 4 settimane precedenti
l’arruolamento o nelle 5 emivite del farmaco sperimentale somministrato, a seconda di quale evento sia più lungo.
26.Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di Classe III o IV, secondo la classificazione della New York Heart
Association, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile) o pneumopatia significativa (tra cui broncopneumopatia ostruttiva).
27.Recente anamnesi di malattia psichiatrica o disfunzione cognitiva (incluso abuso di stupefacenti o alcolici) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di attenersi alle procedure previste dal protocollo.
28.Sensibilità alla penicillina.
29.Il soggetto è un familiare o un dipendente dello sperimentatore. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of BAX 888-related AEs (serious or non-serious) including development of FVIII inhibitory
antibodies, clinically significant changes in standard laboratory parameters, physical exam, and vital
signs that are reported as AEs. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects will be monitored for 3.5 years. Every effort will be made to enroll subjects to an extension study and follow them for approximately 2 additional years until a 5 year total post-gene transfer period is attained. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
1. Circulating plasma FVIII activity and antigen levels.
2. Annualized bleed rate (ABR) in comparison to before gene transfer.
3. Consumption of exogenous FVIII in comparison to before gene transfer.
Safety:
1. Development of inhibitory and total binding antibodies to FVIII.
2. Humoral and cell-mediated immune response to AAV8 and FVIII proteins.
3. Surveillance of AAV8 genome shedding in blood, saliva, semen, urine and stool. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects will be monitored for 3.5 years. Every effort will be made to enroll subjects to an extension study and follow them for approximately 2 additional years until a 5 year total post-gene transfer period is attained. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Aumento della dose |
| Dose escalation |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall duration of the study is 5 years from study initiation to study completion (i.e., last subject last visit). The recruitment period is expected to be about 14 months. The subject participation period is approximately 3.5 years including the screening period and the 3 year post gene transfer follow-up. Subjects will be transitioned to an extension study to monitor them for an additional 2 years until a total of 5 year post-gene transfer follow-up is achieved. LVLS is the end of trial. |
La durata complessiva dello studio ¿ di 5 anni dall'inizio dello studio al suo completamento (cio¿ ultima visita dell'ultimo soggetto). Il periodo di arruolamento previsto ¿ di circa 14 mesi. Il periodo di partecipazione al soggetto ¿ di circa 3,5 anni
compreso il periodo di screening e il 3 anno
di follow-up dopo il trasferimento genico. I soggetti verranno trasferiti in un studio di estensione per monitorarli per altri 2 anni fino a un totale
di 5 anni di follow-up dopo che il trasferimento ge |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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