Clinical Trial Results:
A Global, Open-Label, Multicenter, Phase 1/2 Study of the Safety and Dose Escalation of BAX 888, an Adeno-Associated Virus Serotype 8 (AAV8) Vector Expressing B-Domain Deleted Factor VIII (BDD-FVIII) in Severe Hemophilia A Subjects Administered a Single Intravenous Infusion
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Summary
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EudraCT number |
2015-005576-22 |
Trial protocol |
IT |
Global end of trial date |
09 Jul 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Jul 2025
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First version publication date |
25 Jul 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
201501
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03370172 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Takeda
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Sponsor organisation address |
500 Kendall Street, Cambridge, MA, United States, 02142
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Public contact |
Study Director, Takeda, TrialDisclosures@takeda.com
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Scientific contact |
Study Director, Takeda, TrialDisclosures@takeda.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Jul 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Jul 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to evaluate the safety of a single intravenous (IV) infusion of BAX 888 in 2 dose cohorts.
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Protection of trial subjects |
Participant signed an informed consent form (ICF) before participating in the study.
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Background therapy |
NA | ||
Evidence for comparator |
NA | ||
Actual start date of recruitment |
27 Feb 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
4 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 3
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Worldwide total number of subjects |
4
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EEA total number of subjects |
4
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
4
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 4 participants took part in the study globally from 27 February 2018 to 09 July 2024. | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants with severe Hemophilia A participated in the study to receive BAX 888. | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Cohort 1: BAX 888 2.0*10^12 cp/kg | |||||||||||||||
Arm description |
Cohort 1 participants received a single peripheral intravenous (IV) infusion of BAX 888 at a dose of 2.0*10^12 capsid particles per kilogram (cp/kg) on the day of dosing (Day 0). | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BAX 888
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cohort 1 participants received a single peripheral intravenous (IV) infusion of BAX 888 at a dose of 2.0*10^12 capsid particles per kilogram (cp/kg) on the day of dosing (Day 0).
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Arm title
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Cohort 2: BAX 888 6.0*10^12 cp/kg | |||||||||||||||
Arm description |
Cohort 2 participants received a single peripheral IV infusion of BAX 888 at a dose of 6.0*10^12 cp/kg on the day of dosing (Day 0). | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BAX 888
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cohort 2 participants received a single peripheral IV infusion of BAX 888 at a dose of 6.0*10^12 cp/kg on the day of dosing (Day 0).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: BAX 888 2.0*10^12 cp/kg
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Reporting group description |
Cohort 1 participants received a single peripheral intravenous (IV) infusion of BAX 888 at a dose of 2.0*10^12 capsid particles per kilogram (cp/kg) on the day of dosing (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: BAX 888 6.0*10^12 cp/kg
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Reporting group description |
Cohort 2 participants received a single peripheral IV infusion of BAX 888 at a dose of 6.0*10^12 cp/kg on the day of dosing (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: BAX 888 2.0*10^12 cp/kg
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Reporting group description |
Cohort 1 participants received a single peripheral intravenous (IV) infusion of BAX 888 at a dose of 2.0*10^12 capsid particles per kilogram (cp/kg) on the day of dosing (Day 0). | ||
Reporting group title |
Cohort 2: BAX 888 6.0*10^12 cp/kg
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Reporting group description |
Cohort 2 participants received a single peripheral IV infusion of BAX 888 at a dose of 6.0*10^12 cp/kg on the day of dosing (Day 0). | ||
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End point title |
Number of Participants With BAX 888-Related Adverse Events (AEs) [1] | |||||||||
End point description |
An AE is defined as any untoward medical occurrence in a participant administered an investigational product (IP) that does not necessarily have a causal relationship with the treatment. A Serious adverse event (SAE) is an AE resulting in any of the following outcomes: death; life-threatening event; required or prolonged inpatient hospitalization; persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. AEs include both serious and non-serious adverse events including development of FVIII inhibitory antibodies, clinically significant changes in standard laboratory parameters, physical exam, and vital signs. The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose up to end of the study (approximately 6 years)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analyses were planned for this outcome measure. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Circulating Plasma FVIII Activity Level | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in circulating plasma FVIII activity level, based on one-stage clotting assay was assessed. The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product. Subjects analysed is the number of participants with data available for analysis for this outcome measure. 99999 indicates standard deviation (SD) is not estimable when there is only a single participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, up to Month 60
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Circulating Plasma FVIII Antigen Level | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in circulating plasma FVIII antigen (protein) levels were to be assessed. As pre-specified in the statistical analysis plan (SAP), the descriptive analysis for this outcome measure was not performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, up to Month 60
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| Notes [2] - Descriptive analysis for this outcome measure was not performed, as pre-specified in the SAP. [3] - Descriptive analysis for this outcome measure was not performed, as pre-specified in the SAP. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With a Reduction in Consumption of Exogenous FVIII | ||||||||||||
End point description |
The reduction in consumption of exogenous FVIII was assessed by comparing the amount of exogenous FVIII taken at earliest time point available (prior to BAX 888 infusion) with the amount taken at the last post-infusion timepoint available, during the study. Percentage of participants with reduction in consumption of exogenous FVIII are reported. The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 6 years 4 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Annualized Bleed Rate (ABR) | ||||||||||||
End point description |
ABR in comparison to before gene transfer will be assessed. A bleed is defined as subjective or objective evidence of bleeding which may or may not require treatment with FVIII. ABR was calculated as (number of bleeding episodes/observed treatment period in days)*365.25. The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 6 years 4 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Participants Who Developed Total Binding Antibodies to FVIII | |||||||||
End point description |
Participants were assessed to check if they developed total binding antibodies to FVIII (Immunoglobulin G [IgG], Immunoglobulin M [IgM]). The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 6 years 4 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants Who Developed Inhibitory Antibodies to FVIII | |||||||||
End point description |
Participants were assessed to check if they developed inhibitory antibodies to FVIII. The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 6 years 4 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Surveillance of AAV8 Genome Shedding | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Surveillance of AAV8 genome shedding in blood, saliva, semen, stool and urine until two consecutive negative results were assessed. 'n' indicates the number of participants with data available for analysis at the specified time points. 99999 indicates SD was not estimable for a single participant. 9999 indicates mean and SD were not estimable due to genome concentrations being Below Limit of Detection and 999 indicates no participant was available for analysis. The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product. The data was collected for each category until 2 consecutive measurements are negative.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Blood: Day 1, weekly at Clinic Visits between Weeks 1-15, and at Months 4 and 5; Saliva, Semen, and Stool: Day 1 and Week 1; Urine: Day 1 and Weeks 1,2,3
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Humoral and Cell-Mediated Immune Response to AAV8 and FVIII Proteins | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Humoral(antibody-mediated)&cell-mediated immune response to adeno-associated virus(AAV8)(the vector)&FVIII proteins,was assessed.Humoral Immune Response:It is indicated by presence of specific antibodies.Anti-AAV8 binding antibodies,IgG or IgM were measured by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)method.Neutralizing antibodies were measured by cell-based luminescent assay.Cell-mediated Immune response:AAV8 & FVIII specific cell mediated immunity was assessed using validated interferon-γ(IFN-γ) enzyme-linked immunosorbent spot(ELISpot) assays.This assay tests human T-cell recall response to AAV8 & FVIII proteins.These proteins were called antigens for these tests(AAV8 peptide pools1,2,3&two pooled test antigens(1&2)for FVIII).Number of participants with humoral &/or cell mediated immune response to AAV8 & FVIII proteins,are reported by humoral & cell mediated immune response categories.n:participants with data available for analysis for specified categories.999= 0 subjects analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 6 years 4 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All-cause mortality: Up to approximately 6 years 4 months; SAEs and Other (Non-Serious) AEs: From first dose up to end of the study (approximately 6 years)
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Adverse event reporting additional description |
The Safety Set consisted of all participants who received any amount of investigational product.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 2: BAX 888 6.0*10^12 cp/kg
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Reporting group description |
Cohort 2 participants received a single peripheral IV infusion of BAX 888 at a dose of 6.0*10^12 cp/kg on the day of dosing (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1: BAX 888 2.0*10^12 cp/kg
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Reporting group description |
Cohort 1 participants received a single peripheral intravenous (IV) infusion of BAX 888 at a dose of 2.0*10^12 capsid particles per kilogram (cp/kg) on the day of dosing (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Mar 2017 |
The following changes were made as per Amendment 1: 1. Updated timelines and added an extension trial timeline. 2. Increased target improvement in FVIII from 5% to 20%. 3. Expanded the description of the benefits and the risks. 4. Increased target proportion of participants with improvement in FVII from 50% to 60%. 5. Simplified the original 3 cohort, parallel group design to allow 2 cohorts in sequence. |
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24 Jan 2018 |
The following changes were made as per Amendment 4: 1. Added Months 24 and 36 to Hemophilia Joint Health Score assessment. 2. Added collection of untoward events in e-diary. 3. Extended exclusion criterion relating to known hypersensitivity to prednisolone or prednisone to also include hypersensitivity to any of the excipients. |
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16 Aug 2018 |
The following changes were made as per Amendment 5: 1. Eliminated Exclusion Criterion 5: “Positive AAV8 specific T-cell ELISPOTs for any AAV8 peptide pools” and deletion of optional assessment: CMI response to AAV8 and FVIII transgene products (if Screening 2 was longer than 4 weeks from Screening 1). 2. Deleted nonclinical Dose Response Study and Toxicity Study, and added reference to investigator’s Brochure. 3. Deleted administration of 10% of the BAX 888 with “a syringe driver pump” to maintain consistency with BAX 888 Study Pharmacy Manual. 4. Added language to allow additional analyses on efficacy and safety data at trial milestones. |
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03 May 2019 |
The following changes were made as per Amendment 6: 1. Added Cohort 3. 2. Deleted dose escalation triggered by Week 4 FVIII activity levels from Cohort 2. 3. Updated recruitment period. 4. Updated targeted accrual to reflect addition of Cohort 3. 5. Deleted the Short (Accelerated) Tapering Regimen for corticosteroids. 6. Updated immunosuppression with prophylactic corticosteroids. |
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12 Mar 2020 |
The following changes were made as per Amendment 7: 1. Specified the minimum data on which the DMC recommendation will be based. 2. Updated cohort expansion rules for Cohort 2. 3. Updated cohort expansion and rules for dose escalation to Cohort 2 and Cohort 3 doses. 4. Lowered the dose for Cohort 3 from 1.8 x 10^13 cp/kg to 1.2 × 10^13 cp/kg. 5. Deleted Inclusion Criterion 4 (normal prothrombin time) and instead inserted new Exclusion Criterion 17 to provide upper limit of prothrombin time international normalized ratio. 6. Added AAV2 binding and neutralizing antibodies as exploratory assay. |
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22 Mar 2021 |
The following changes were made as per Amendment 8: 1. Revised Trial Completion Date to Q3 2026. 2. Revised trial duration from 5 years to 8 years. 3. Deleted text regarding an additional 2 years in an extension trial. 4. Added evaluations at Months 36, 48, and 60. 5. Added long-term safety and efficacy evaluations annually at years 4 and 5. 6. Increased overall duration of the trial from 6 to 8 years because trial completion was changed from 3 to 5 years post gene transfer. |
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10 Nov 2021 |
The following changes were made as per Amendment 9: 1. Updated sponsor information and protocol history on the Title Page, Protocol signature page, Section 14.6, Figure 2, and Figure 3. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
