| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma |
| Carcicoma avanzado o metastásico urotelial |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder Cancer |
| Cáncer de vejiga |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare Progression Free Survival (PFS) using RECIST 1.1 as assessed by (Blinded Independent Central Review) BICR and Overall Survival (OS) in PD-L1 positive subjects and all subjects with advanced or metastatic urothelial carcinoma treated with:
(a) Pembrolizumab + chemotherapy versus chemotherapy
(b) Pembrolizumab versus chemotherapy |
Comparar la SLP mediante los criterios RECIST 1.1 valorados por un CRCIE y la SG en sujetos positivos para PD-L1 y en todos los sujetos entre las siguientes comparaciones de tratamientos:
(a) Pembrolizumab + quimioterapia frente a quimioterapia
(b) Pembrolizumab frente a quimioterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability profile in all subjects (PD-L1 positive and negative) in the following treatment groups:
(a) Pembrolizumab
(b) Pembrolizumab + chemotherapy
(c) Chemotherapy
2. To compare the ORR using RECIST 1.1 as assessed by BICR between the following treatment comparisons:
(a) Pembrolizumab versus chemotherapy
(b) Pembrolizumab + chemotherapy versus chemotherapy
3. To evaluate the disease control rate (DCR--combined complete response, partial response, and stable disease rates) in all subjects (PD-L1 positive and negative) using RECIST 1.1 as assessed by BICR in the following treatment groups:
(a) Pembrolizumab
(b) Pembrolizumab + chemotherapy
(c) Chemotherapy
read the rest in the protocol |
1. Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad en todos los sujetos (sujetos positivos y negativos para PD-L1) en los siguientes grupos de tratamiento:
(a) Pembrolizumab
(b) Pembrolizumab + quimioterapia
(c) Quimioterapia
2. Comparar la TRO mediante los criterios RECIST 1.1 valorados por un CRCIE entre las siguientes comparaciones de tratamientos:
(a) Pembrolizumab frente a quimioterapia
(b) Pembrolizumab + quimioterapia frente a quimioterapia
3.Evaluar la tasa de control de la enfermedad (tasa combinada de respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable) en todos los sujetos (sujetos positivos y negativos para PD-L1) mediante los criterios RECIST 1.1 valorados por un CRCIE en los siguientes grupos de tratamiento:
(a) Pembrolizumab
(b) Pembrolizumab + quimioterapia
(c) Quimioterapia
Leer el resto en el protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA andRNA (blood and
tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for
biomarker testing to address emergent questions not described
elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be
conducted on specimens from appropriately consented subjects. The
objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to
explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding
of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is
to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to
ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras con las
muestras obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Dichas
investigaciones podrán incluir análisis genéticos (ADN), determinación
de perfiles de expresión génica (ARN), proteómica, metabolómica
(suero, plasma) y/o determinación de otros analitos.
Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores
con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras
partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán
a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento
correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para
investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar
biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las
enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último consiste en
utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros
y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del
fármaco o vacuna adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of advanced/unresectable or metastatic urothelial carcinoma of the renal pelvis, ureter [upper urinary track], bladder, or urethra. Both transitional cell and mixed transitional/nontransitional cell histologies are allowed, but transitional cell carcinoma must be the predominant histology.
2. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the local site investigator/radiology assessment. Target lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
3. Voluntarily agree to participate by providing written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
4. Be ≥18 years of age on the day of signing informed consent.
5. Have received no prior systemic chemotherapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma, with the following exceptions:
a. Neoadjuvant platinum-based chemotherapy with recurrence >12 months from completion of therapy is permitted.
b. Adjuvant platinum-based chemotherapy following radical cystectomy with recurrence >12 months from completion of therapy is permitted.
6. Have provided tissue for biomarker analysis from an archival tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. A newly obtained biopsy is strongly preferred but not required if archival tissue is adequate for analysis. Submit an evaluable sample for analysis. If submitting unstained cut slides, freshly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from when the slides are cut. Refer to protocol for an explanation. Adequacy of the archived or freshly-obtained biopsy specimen must be confirmed by the central laboratory during the screening period prior to enrollment.
7. Have an ECOG PS of 0, 1, or 2.
8. Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol
9. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of trial medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
10. Female and male subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception for the course of the trial through 120 days after the last dose of pembrolizumab or 180 days after chemotherapy treatment. |
1. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma urotelial de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico. Se permite una histología de células de transición o mixta transicional/atransicional, pero el carcinoma de células de transición debe ser la histología predominante.
2. Tener enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación radiológica/del investigador del centro local. Las lesiones diana ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
3. El sujeto accede voluntariamente a participar dando su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo. También podrán otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
4. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
5. No haber recibido quimioterapia sistémica previa para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico, con las siguientes excepciones:
a. Se permite el uso de quimioterapia basada en el platino neoadyuvante cuando haya habido recidiva > 12 meses después del final del tratamiento.
b. Se permite el uso de quimioterapia basada en el platino adyuvante, tras una cistectomía radical, cuando haya habido recidiva >12 meses después del final del tratamiento.
6. Haber facilitado tejido para efectuar un análisis de biomarcadores a partir de una muestra de tejido de archivo o una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Es preferible una biopsia reciente, pero no es obligatoria si se dispone de tejido de archivo adecuado para el análisis. Enviar una muestra evaluable para su análisis. Si se van a proporcionar cortes sin teñir, se deberán enviar preparaciones recién cortadas al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días desde la fecha del corte. En la sección 7.1.2.10 del protocolo se facilita más información. La idoneidad de la muestra de biopsia reciente o de archivo se confirmará en el laboratorio central durante el período de selección previo a la inclusión.
7. Tener un estado funcional conforme a los criterios del ECOG de 0, 1 o 2.
8. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en el protocolo.
9. Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del ensayo. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10. Las mujeres y los hombres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, durante el ensayo y hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab o 180 días después de la quimioterapia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent.
2. Is currently participating and receiving study therapy.
3. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization.
4. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years.
5. Has had a prior anti-cancer mAb for direct anti-neoplastic treatment within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment (6 weeks for nitrosoureas or mitomycin C) or who has not recovered (ie, ≤Grade 1 or at baseline) from AEs due to mAbs administered more than 4 weeks earlier.
6. Has not recovered from AEs due to a previously administered agent.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment.
8. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
9. Has a known history of active tuberculosis (TB) (Bacillus tuberculosis).
10. Has an active infection requiring systemic therapy.
11. Has a history of severe hypersensitivity reaction to gemcitabine, carboplatin, or cisplatin or their analogs.
12. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation.
13. Has known psychiatric or substance abuse disorders.
14. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children.
15. Has received prior therapy with an anti-PD-1, or anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent.
16. Has a known history of human immunodeficiency virus.
17. Has known active hepatitis B /C.
18. Has received a live virus vaccine within 30 days of planned start of trial therapy.
19. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
20. Has symptomatic ascites or pleural effusion.
21. Has had a prior allogeneic stem cell or bone marrow transplant. |
1. Padece una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2. Participa actualmente y recibe tratamiento en un estudio.
3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos u otra forma de tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos a la aleatorización.
4. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años previos.
5. Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAc) antineoplásico para tratamiento antineoplásico directo en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo (6 semanas para las nitrosoureas o para la mitomicina C) o no se hayan recuperado (es decir, a un grado ≤ 1 o al nivel basal) de los acontecimientos adversos provocados por los AcM administrados más de 4 semanas antes.
6. No se ha recuperado de acontecimientos adversos provocados por un fármaco previamente administrado.
7. Tiene otro tumor maligno conocido que está progresando o exige tratamiento activo.
Gleason ≤ 6; antígeno prostático específico (PSA) no detectable.
8. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides o una neumonitis activa.
9. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa (Bacillus tuberculosis).
10. Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11. Tiene antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la gemcitabina, el carboplatino o el cisplatino o sus análogos.
12. Antecedentes o signos presentes de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que pueda alterar los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto.
13. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias.
14. Está embarazada o en período de lactancia o espera concebir o engendrar un hijo .
15. Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
16. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
17. Presencia de hepatitis B / C activa.
18. Ha recibido una vacuna con virus vivos en los 30 días anteriores al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
19. Presenta metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.
20. Presenta ascitis sintomática o derrame pleural.
21. Ha recibido un trasplante alogénico de células madre o un trasplante de médula ósea previamente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival – RECIST 1.1 by blinded central radiology review
Progression-free-survival is defined as the time from randomization to the first documented disease progression per RECIST 1.1 based on blinded central radiology review or death due to any cause, whichever occurs first. See protocol Section 8.6 – Statistical Methods for the censoring rules.
Overall Survival
Overall survival is defined as the time from randomization to death due to any cause. Subjects without documented death at the time of the final analysis will be censored at the date of the last follow-up. |
Supervivencia libre de progresión (SLP) valoradas por un comité de revisión centralizada independiente con enmascaramiento (CRCIE) mediante los criterios RECIST 1.1
Supervivencia libre de progresión (SLP) se define como como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad valoradas por un comité de revisión centralizada independiente con enmascaramiento (CRCIE) mediante los criterios RECIST 1.1 o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Ver Sección del protocolo 8.6 – Métodos Estadísticos para las reglas de censura.
Supervivencia global (SG)
La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes sin fecha de muerte documentada en el momento del análisis final se censurarán con la fecha del ultimo seguimiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This evaluation will occur when:
1. all subjects are enrolled
2. the information fraction (IF) of OS events observed in PD-L1 positive subjects is at least 0.5 (148 events)
3. the IF of OS events observed in all subjects is at least 0.5 (229 events)
4. the IF of PFS events observed in PD-L1 positive subjects is at least 0.5 (207 events) |
Esta evaluación ocurrirá cuándo:
1. todos los sujetos estén incluidos
2. la fracción de información de eventos de Supervivencia global (SG) observada en pacientes PD-L1 positivos es de al menos 0.5 (148 eventos)
3. la fracción de información de eventos de Supervivencia global (SG) observada en todos los pacientes es de al menos 0.5 (229 eventos)
4. la fracción de información de eventos de Supervivencia libre de progresión (SLP) observada en pacientes PD-L1 positivos es de al menos 0.5 (207 eventos) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective Response Rate – RECIST 1.1 by blinded central radiology review
Objective response rate is defined as the proportion of the subjects in the analysis population who have a CR or PR. Responses are based upon blinded central radiology review per RECIST 1.1. |
La tasa de respuesta objetiva (TRO) valorados por un CRCIE mediante los criterios RECIST 1.1
La tasa de respuesta objetiva (TRO) se define como la proporción de sujetos en la población de análisis que tienen una respuesta parcial o completa. Las respuestas se basan en la revisión de comité de revisión centralizada independiente con enmascaramiento (CRCIE) mediante los criterios RECIST 1.1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Final analysis – after Last Patient Last Visit (LPLV)
2. In addition, if the decision is filing at the interim analysis after the DMC review, we need to provide results for secondary endpoints as well. |
1. Análisis Final- después de la última visita del último paciente
2. Además, si la decisión es ir a registro en el análisis interino después de la revisión del DMC, necesitamos proporcionar también los resultados de los criterios de valoración secundarios de eficacia. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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