Clinical Trial Results:
A Phase III Randomized, Controlled Clinical Trial of Pembrolizumab with or without Platinum-Based Combination Chemotherapy versus Chemotherapy in Subjects with Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma
Summary
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EudraCT number |
2015-005731-41 |
Trial protocol |
DE HU IE ES GB BE NL |
Global end of trial date |
15 Sep 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Sep 2023
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First version publication date |
08 Sep 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3475-361
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02853305 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
JAPIC-CTI: 163458, Merck Protocol Number: MK-3475-361, Merck: KEYNOTE-361 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme LLC
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Sponsor organisation address |
126 East Lincoln Avenue, P.O. Box 2000, Rahway, NJ, United States Minor Outlying Islands, 07065
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Sep 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Apr 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Sep 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to determine the efficacy and safety of pembrolizumab (pembro, MK-3475) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma (bladder cancer). The primary hypotheses are that pembrolizumab plus chemotherapy is superior to chemotherapy alone with respect to Progression-free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) in all participants, and that pembrolizumab alone is superior to chemotherapy alone with respect to OS in all participants and in participants with programmed cell death ligand 1 (PD-L1) positive tumors (Combined Positive Score [CPS] ≥10%).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 115
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 104
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 107
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 105
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Worldwide total number of subjects |
1010
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EEA total number of subjects |
381
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
346
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From 65 to 84 years |
645
|
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85 years and over |
19
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma were recruited to examine the efficacy and safety of pembrolizumab plus chemotherapy (pembro combo) versus pembrolizumab alone (pembro) or chemotherapy alone (chemo). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
1,010 participants were randomized 1:1:1 to receive pembrolizumab plus chemotherapy, pembrolizumab alone, and chemotherapy alone. Per protocol, response/progression or adverse events (AEs) that occurred during the second course were not counted towards efficacy outcome measures or safety outcome measures, respectively. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses PLUS standard therapy (ST) chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle + gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle, OR carboplatin at an area under the curve 5 (AUC 5) (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle + gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. Eligible participants who stopped pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Keytruda® MK-3475
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered 200 mg IV on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Administered at an area under the curve 5 (AUC 5) (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle 3-week cycle
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle
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Arm title
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Pembrolizumab (Pembro) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses. Eligible participants who stopped pembrolizumab with SD or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Keytruda® MK-3475
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered 200 mg IV on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses
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Arm title
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ST Chemotherapy (Chemo) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ST chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle OR carboplatin at AUC 5 (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered at an area under the curve 5 (AUC 5) (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle 3-week cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses PLUS standard therapy (ST) chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle + gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle, OR carboplatin at an area under the curve 5 (AUC 5) (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle + gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. Eligible participants who stopped pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab (Pembro)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses. Eligible participants who stopped pembrolizumab with SD or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ST Chemotherapy (Chemo)
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Reporting group description |
Participants received ST chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle OR carboplatin at AUC 5 (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses PLUS standard therapy (ST) chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle + gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle, OR carboplatin at an area under the curve 5 (AUC 5) (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle + gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. Eligible participants who stopped pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab (Pembro)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of each 3-week cycle for a maximum of 35 doses. Eligible participants who stopped pembrolizumab with SD or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||
Reporting group title |
ST Chemotherapy (Chemo)
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Reporting group description |
Participants received ST chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle OR carboplatin at AUC 5 (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. |
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End point title |
Pembro Combo vs Chemo: Progression-free Survival (PFS) Using Response Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, PFS in the pembro combo arm was compared to the chemo arm as a pre-specified primary analysis of the Intent-To-Treat (ITT) population (all randomized participants). PFS is reported here for all randomized participants in the pembro combo arm and chemo arm. Per protocol, PFS was compared separately between all participants of the pembro arm and chemo arm and is presented later in the record.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Up to approximately 42 months
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Notes [1] - PFS was compared separately between all participants of the pembro arm and chemo arm |
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Statistical analysis title |
PFS: Pembro Combo vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS in all participants of the pembro combo arm was compared to PFS in all participants of the chemo arm to address the first primary hypothesis (superiority to chemo). The hazard ratio (HR) and its 95% confidence interval (CI) were estimated using a stratified Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
703
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.0033 | ||||||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.78
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.65 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.93 |
|
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End point title |
Pembro Combo vs Chemo: Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were censored at the date of the last follow-up. Per protocol, OS in the pembro combo arm was compared to the chemo arm as a pre-specified primary analysis of the ITT population (all randomized participants). OS is reported here for all randomized participants in the pembro combo arm and chemo arm. Per protocol, OS was compared separately between all participants of the pembro arm and chemo arm and is presented later in the record.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
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|
|||||||||||||||||
Notes [2] - OS was compared separately between all participants of the pembro arm and chemo arm |
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Statistical analysis title |
OS: Pembro Combo vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in all participants of the pembro combo arm was compared to OS in all participants of the chemo arm to address the second primary hypothesis (superiority to chemo). The HR and its 95% CI were estimated using a stratified Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
703
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.0407 | ||||||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.72 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.02 |
|
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End point title |
Pembro vs Chemo: OS in Participants With Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) Combined Positive Score (CPS) ≥10% | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were censored at the date of the last follow-up. Per protocol, OS in the CPS ≥10% subset of the pembro arm was compared to OS in the CPS ≥10% subset of the chemo arm for this endpoint as a pre-specified primary analysis of the ITT population. OS is reported here for all randomized participants in the pembro arm and chemo arm who were PD-L1 CPS ≥10%. Per protocol, OS in the CPS ≥10% subset of the pembro combo arm was not a pre-specified analysis of the ITT population and is not presented.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [3] - OS in the CPS ≥10% subset of the pembro combo arm was not a pre-specified analysis of ITT population |
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Statistical analysis title |
OS: Pembro vs Chemo, CPS ≥10% | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in CPS≥10 participants of the pembro arm was compared to OS in CPS≥10 participants of the chemo arm. The comparison was based on a Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab (Pembro) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
318
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.32 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro vs Chemo: OS | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were censored at the date of the last follow-up. Per protocol, OS in the pembro arm was compared to the chemo arm as a pre-specified primary analysis of the ITT population (all randomized participants). OS is reported here for all randomized participants in the pembro arm and chemo arm. Per protocol, OS was compared separately between all participants of the pembro combo arm and chemo arm and is presented earlier in the record.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
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|||||||||||||||||
Notes [4] - OS was compared separately between all participants of the pembro combo arm and chemo arm |
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Statistical analysis title |
OS: Pembro vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in all participants of the pembro arm was compared to OS in all participants of the chemo arm. The comparison was based on a Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab (Pembro) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
659
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.92
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.11 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro vs Chemo: PFS Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, PFS in the pembro arm was compared to the chemo arm as a pre-specified analysis of the ITT population (all randomized participants). PFS is reported here for all randomized participants in the pembro arm and chemo arm. Per protocol, PFS was compared separately between all participants of the pembro combo arm and chemo arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
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|
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Notes [5] - PFS was compared separately between all participants of the pembro combo arm and chemo arm |
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Statistical analysis title |
PFS: Pembro vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS in all participants of the pembro arm was compared to PFS in all participants of the chemo arm. The comparison was based on a Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab (Pembro) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
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Number of subjects included in analysis |
659
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.32
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.09 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.58 |
|
|||||||||||||
End point title |
Number of Participants Who Discontinue Study Drug Due to an AE | ||||||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE could therefore be any unfavourable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol-specified procedure. Any worsening of a pre-existing condition that was temporally associated with the use of the Sponsor’s product was also an AE. The number of participants that discontinued any study drug due to an AE was reported for each treatment arm. All randomized participants who received at least 1 dose of trial treatment were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 52 months
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants Who Experience an Adverse Event (AE) | ||||||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE could therefore be any unfavourable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol-specified procedure. Any worsening of a pre-existing condition that was temporally associated with the use of the Sponsor’s product was also an AE. The number of participants that experienced at least one AE was reported for each treatment arm. All randomized participants who received at least 1 dose of trial treatment were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to approximately 55 months
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Pembro Combo vs Chemo: Objective Response Rate (ORR) Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a Complete Response (CR: disappearance of all target lesions) or a Partial Response (PR: ≥30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. based upon BICR. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, ORR in the pembro combo arm was compared to the chemo arm as a pre-specified secondary analysis of the ITT population. The percentage of participants who experienced CR or PR is reported here as the ORR for all randomized participants in the pembro combo arm and chemo arm. Per protocol, ORR was compared separately between participants of the pembro arm and chemo arm and is presented later in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
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|
|||||||||||||||||
Notes [6] - ORR was compared separately between participants of the pembro arm and chemo arm |
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Statistical analysis title |
ORR: Pembro Combo vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR in participants of the pembro combo arm was compared to ORR in participants of the chemo arm. The comparison was based on the Miettinen & Nurminen method stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
703
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentage | ||||||||||||||||
Point estimate |
9.8
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
2.4 | ||||||||||||||||
upper limit |
17.1 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Combo vs Chemo: Duration of Response (DOR) Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||||||
End point description |
For participants who demonstrated a confirmed CR (disappearance of all target lesions) or PR (at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1 based upon BICR, DOR was defined as the time from first documented evidence of confirmed CR or PR until PD or death, whichever occurred first. DOR for participants who had not progressed or died at the time of analysis was censored at the date of their last tumor assessment. Per RECIST 1.1, PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. DOR is reported here for all randomized participants in the pembro combo arm and chemo arm who demonstrated a confirmed CR or PR. Per protocol, DOR was assessed separately in responders of the pembro arm and chemo arm and is presented later in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
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Notes [7] - DOR was assessed separately in responders of the pembro arm and chemo arm |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pembro Combo vs Chemo: Disease Control Rate (DCR) Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||||||
End point description |
DCR was defined as the percentage of participants who had a confirmed CR (disappearance of all target lesions), PR (at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions), or Stable Disease (SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD [at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions and an absolute increase of at least 5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD]). Per protocol, DCR in the pembro combo arm was compared to the chemo arm as a pre-specified secondary analysis of the ITT population. The percentage of participants who experienced a confirmed CR, PR, or SD according to RECIST 1.1 as assessed by BICR was reported as the DCR for all randomized participants in the pembro combo arm and chemo arm. Per protocol, DCR was compared separately between participants of the pembro arm and chemo arm and is presented later in the record.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
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|
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Notes [8] - DCR was compared separately between participants of the pembro arm and chemo arm |
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Statistical analysis title |
DCR: Pembro Combo vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
DCR in participants of the pembro combo arm was compared to DCR in participants of the chemo arm based on the Miettinen & Nurminen method stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
703
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentage | ||||||||||||||||
Point estimate |
4.5
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
10.6 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro vs Chemo: ORR Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a CR (disappearance of all target lesions) or a PR (≥30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. based upon BICR. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, ORR in the pembro arm was compared to the chemo arm as a pre-specified secondary analysis of the ITT population. The percentage of participants who experienced CR or PR is reported here as the ORR for all randomized participants in the pembro arm and chemo arm. Per protocol, ORR was compared separately between participants of the pembro combo arm and chemo arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [9] - ORR was compared separately between participants of the pembro combo arm and chemo arm |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR: Pembro vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR in participants of the pembro arm was compared to ORR in participants of the chemo arm. The comparison was based on the Miettinen & Nurminen method stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab (Pembro) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
659
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentage | ||||||||||||||||
Point estimate |
-14.8
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-22 | ||||||||||||||||
upper limit |
-7.4 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro vs Chemo: DOR Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||||||
End point description |
For participants with confirmed CR (disappearance of all target lesions) or PR (≥30% decrease in sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1 based upon BICR, DOR was defined as time from first documented evidence of confirmed CR or PR until PD or death, whichever occurred first. DOR for participants who had not progressed or died at the time of analysis was censored at date of last tumor assessment. Per RECIST 1.1, PD defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. Appearance of 1 or more new lesions also considered PD. DOR reported for all randomized participants in pembro arm and chemo arm who had CR or PR. Values of 9999 indicate undefined DOR upper 95% confidence limit (DOR rate not low enough at time of cut-off date). Per protocol, DOR was assessed separately in responders of the pembro combo arm and chemo arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [10] - DOR was assessed separately in responders of the pembro combo arm and chemo arm |
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pembro vs Chemo: DCR Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, PFS was compared between arms as a pre-specified secondary analysis of the ITT population (all randomized participants). PFS is reported here for all randomized participants at 6 months based on the product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [11] - DCR was compared separately between participants of the pembro combo arm and chemo arm |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
DCR: Pembro vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
DCR in participants of the pembro arm was compared to DCR in participants of the chemo arm based on the Miettinen & Nurminen method stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab (Pembro) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
659
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentage | ||||||||||||||||
Point estimate |
-28.9
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-35.9 | ||||||||||||||||
upper limit |
-21.6 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
PFS Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR at 6 Months | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, PFS was compared between arms as a pre-specified secondary analysis of the ITT population (all randomized participants). PFS is reported here for all randomized participants at 6 months based on the product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
6 months
|
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|
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
PFS Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR at 12 Months | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, PFS was compared between arms as a pre-specified secondary analysis of the ITT population (all randomized participants). PFS is reported here for all randomized participants at 12 months based on the product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
12 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||
End point title |
PFS Using RECIST 1.1 as Assessed by BICR at 18 Months | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The sponsor allowed a maximum of 10 target lesions in total and 5 per organ on this study. Per protocol, PFS was compared between arms as a pre-specified secondary analysis of the ITT population (all randomized participants). PFS is reported here for all randomized participants at 18 months based on the product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
18 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Combo vs Chemo: Change From Baseline to Week 18 in the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life (Items 29 and 30) Combined Score | ||||||||||||||||
End point description |
The EORTC-QLQ-C30 is a 30-item questionnaire developed to assess the quality of life of cancer patients. Participant responses to the Global Health Status (GHS) question "How would you rate your overall health during the past week?" (Item 29) and the Quality of Life (QoL) question "How would you rate your overall quality of life during the past week?" (Item 30) were scored on a 7-point scale (1=Very Poor to 7=Excellent). Using linear transformation, raw scores were standardized so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating a better overall outcome. Per protocol, change from baseline to Week 18 in the GHS/QoL combined score was compared between all treated participants of the pembro combo arm and the chemo arm with ≥1 EORTC-QLQ-C30 assessment completed. Per protocol, change from baseline (CFB) to Week 18 in the GHS/QoL combined score was compared separately between all participants of the pembro arm and chemo arm and is presented later in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 18
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [12] - CFB to Week 18 in GHS/QoL combined score compared separately between the pembro arm and chemo arm |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EORTC QLQ-C30 GHS/QoL: Pembro Combo vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline to Week 18 in EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL combined score was compared between all participants of the pembro combo arm and the chemo arm. Comparison based on constrained longitudinal data analysis (cLDA) model with GHS/QoL score as response variable, and with treatment by study visit interactions and stratification factors (investigator’s choice of chemotherapy [cisplatin or carboplatin] and PD-L1 status [CPS<10 vs. CPS≥10]) at baseline as covariates.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
673
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.68
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.76 | ||||||||||||||||
upper limit |
6.12 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Combo vs Chemo: Time to Deterioration (TTD) in the EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL (Items 29 and 30) Combined Score | ||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-C30 is a 30-item questionnaire developed to assess the QoL of cancer patients. Participant responses to the GHS question "How would you rate your overall health during the past week?" (Item 29) and the QoL question "How would you rate your overall quality of life during the past week?" (Item 30) were scored on a 7-point scale (1=Very Poor to 7=Excellent). Raw scores were standardized by linear transformation so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating a better overall outcome. TTD in GHS/QoL was defined as the time from first dose date to the first onset of a ≥10 point decrease from baseline in GHS/QoL combined score without confirmation. Per protocol, TTD in GHS/QoL combined score was compared between all treated participants of the pembro combo arm and chemo arm with ≥1 EORTC-QLQ-C30 assessment at baseline. TTD in GHS/QoL combined score was compared separately between the pembro arm and chemo arm and is presented later in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to approximately 25 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [13] - TTD in GHS/QoL combined score was compared separately between the pembro arm and chemo arm |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EORTC QLQ-C30 GHS/QoL TTD: Pembro Combo vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
TTD in GHS/QoL combined score was compared between all participants of the pembro combo arm and the chemo arm. Comparison based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
625
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.78
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.62 | ||||||||||||||||
upper limit |
1 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro vs Chemo: Change from Baseline To Week 18 in the EORTC QLQ-C30 GHS/QoL Combined Score | ||||||||||||||||
End point description |
The EORTC-QLQ-C30 is a 30-item questionnaire developed to assess the quality of life of cancer patients. Participant responses to the Global Health Status (GHS) question "How would you rate your overall health during the past week?" (Item 29) and the Quality of Life (QoL) question "How would you rate your overall quality of life during the past week?" (Item 30) were scored on a 7-point scale (1=Very Poor to 7=Excellent). Using linear transformation, raw scores were standardized so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating a better overall outcome. Per protocol, change from baseline to Week 18 in the GHS/QoL combined score was compared between all treated participants of the pembro arm and the chemo arm with ≥1 EORTC-QLQ-C30 assessment completed. Per protocol, change from baseline (CFB) to Week 18 in the GHS/QoL combined score was compared separately between all participants of the pembro combo arm and chemo arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 18
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [14] - CFB to Week 18 in GHS/QoL combined score compared separately between pembro combo arm and chemo arm |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EORTC QLQ-C30 GHS/QoL: Pembro vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline to Week 18 in EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL combined score was compared between all participants of the pembro arm and the chemo arm. Comparison based on cLDA model with GHS/QoL score as response variable, and with treatment by study visit interactions and stratification factors (investigator’s choice of chemotherapy [cisplatin or carboplatin] and PD-L1 status [CPS<10 vs. CPS≥10]) at baseline as covariates.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab (Pembro) v ST Chemotherapy (Chemo)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
638
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.94
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-5.06 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.18 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro vs Chemo: TTD in the EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL (Items 29 and 30) Combined Score | ||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-C30 is a 30-item questionnaire developed to assess the QoL of cancer patients. Participant responses to the GHS question "How would you rate your overall health during the past week?" (Item 29) and the QoL question "How would you rate your overall quality of life during the past week?" (Item 30) were scored on a 7-point scale (1=Very Poor to 7=Excellent). Raw scores were standardized by linear transformation so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating a better overall outcome. TTD in GHS/QoL was defined as the time from first dose date to the first onset of a ≥10 point decrease from baseline in GHS/QoL combined score without confirmation. Per protocol, TTD in GHS/QoL combined score was compared between all treated participants of the pembro arm and chemo arm with ≥1 EORTC-QLQ-C30 assessment at baseline. TTD in GHS/QoL combined score was compared separately between the pembro combo arm and chemo arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to approximately 25 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [15] - TTD in GHS/QoL combined score was compared separately between the pembro combo arm and chemo arm |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EORTC QLQ-C30 GHS/QoL TTD: Pembro vs Chemo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
TTD in GHS/QoL combined score was compared between all participants of the pembro arm and the chemo arm. Comparison based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by investigator’s choice of chemotherapy (cisplatin or carboplatin) and PD-L1 status (CPS<10 vs. CPS≥10) at baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab (Pembro) v ST Chemotherapy (Chemo)
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Number of subjects included in analysis |
586
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.18
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.93 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.49 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to approximately 70 months
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Adverse event reporting additional description |
All-Cause Mortality reported for all randomized participants. Serious and Other AEs include all treated participants according to treatment received. Per protocol, MedDRA preferred terms "Neoplasm progression", "Malignant neoplasm progression" and "Disease progression" unrelated to drug excluded as AEs.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W) for a maximum of 35 doses PLUS ST chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle, OR carboplatin at an area under the curve 5 (AUC 5) (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab (Pembro) First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W) for a maximum of 35 doses. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab (Pembro) Second Course
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Reporting group description |
Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab (200 mg IV Q3W for up to 35 treatments [approximately 2 years]) with SD or better but progressed after discontinuation initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + ST Chemotherapy (Pembro Combo) Second Course
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Reporting group description |
Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab (200 mg IV Q3W for up to 35 treatments [approximately 2 years]) administered in combination with ST chemotherapy, and experienced Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ST Chemotherapy (Chemo) First Course
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Reporting group description |
Participants received ST chemotherapy with EITHER cisplatin 70 mg/m^2 IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine IV infusion 1,000 mg/m^2 on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle OR carboplatin at AUC 5 (or AUC 4.5 if required per local guidelines) IV on Day 1 (or Day 2 if required per local guidelines) of each 3-week cycle plus gemcitabine 1,000 mg/m^2 IV on Day 1 and Day 8 of each 3-week cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Nov 2017 |
Major changes of Amendment (AM) 2 included revision and simplification of the Statistical Analysis Plan. |
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16 Mar 2018 |
Major changes of AM 4 included a recommendation from the external Data Monitoring Committee to stop accrual to the pembrolizumab monotherapy arm for participants whose tumors are PD-L1 CPS<10%. |
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23 Oct 2019 |
Major changes of AM 6 included a revision the Statistical Analysis Plan in order to account for a potential delayed treatment effect, which was observed with immunotherapy study data external to this study. |
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15 May 2020 |
Major changes of AM 8 included the removal of the requirement for the final analysis of approximately 532 PFS events in the combo and chemo arms in all participants, due to a significant drop off in the accrual of PFS events. |
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30 Jun 2021 |
Major changes of AM 10 included updating the dose modification and toxicity management guidelines for immune-related adverse events (irAEs). |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |